THÔNG TIN TÓM TẮT NHỮNG KẾT LUẬN MỚI CỦA LUẬN ÁN TIẾN SĨ Tên đề tài: “Đánh giá kết quả hoá xạ trị đồng thời ung thư phổi tế bào nhỏ giai đoạn khu trú phác đồ cisplatin-etoposide tại Bệnh viện K” Mã số: 9720108; Chuyên ngành: Ung thư Nghiên cứu sinh: Hoàng Trọng Tùng Người hướng dẫn: PGS.TS Bùi Công Toàn Cơ sở đào tạo: Bộ môn Ung thư, trường Đại học Y Hà Nội Những kết luận mới của luận án: 1. Ung thư phổi tế bào nhỏ là bệnh lý có mức độ ác tính cao, tiên lượng xấu, với sự tiến triển nhanh, di căn xa sớm nếu không được chẩn đoán và điều trị kịp thời. Khi bệnh ở giai đoạn khu trú, phác đồ điều trị hóa xạ trị đồng thời có kết quả cao hơn, tuy nhiên tác dụng không mong muốn gặp phải cũng cao hơn, chính vì vậy trước kia rất khó áp dụng. Với sự phát triển của các kĩ thuật xạ trị tiên tiến cùng với các phác đồ hóa chất mới, việc kiểm soát tác dụng không mong muốn cũng được cải thiện hơn. Phác đồ mới được áp dụng trong thực hành lâm sàng tại nước ta trong những năm gần đây. Đây là nghiên cứu đầu tiên tại Việt Nam nghiên cứu về hiệu quả phác đồ hóa xạ trị đồng thời đối với ung thư phổi tế bào nhỏ giai đoạn khu trú. 2. Kết quả từ nghiên cứu cho thấy: Đáp ứng điều trị cao với tỷ lệ đáp ứng toàn bộ là 95,3%, trong đó đáp ứng hoàn toàn đạt 54,6%. 40,7% đạt đáp ứng một phần trong đó trong đó đa phần có mức giảm trên 60% thể tích khối u so với ban đầu. Đáp ứng cao hơn ở nhóm BN có chỉ số toàn trạng tốt PS=0 Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển đạt được rất khả quan, trung bình: 14,4 ± 1,3 tháng. Thời gian sống thêm toàn bộ trung bình đạt được rất đáng khích lệ: 23,2 ± 1,6 tháng. Phân tích đa biến các yếu tố ảnh hưởng đến sống thêm không tiến triển bệnh là giai đoạn bệnh sớm, đáp ứng điều trị và điều trị đủ 4 chu kì hóa chất. Các yếu tố ảnh hưởng đến sống thêm toàn bộ là giai đoạn bệnh, mức độ di căn hạch, đáp ứng điều trị và điều trị đủ 4 chu kì hóa trị Tác dụng không mong muốn của phác đồ hóa-xạ trị đồng thời có thể kiểm soát tốt. Hay gặp nhất là tác dụng không mong muốn trên hệ tạo huyết: Giảm bạch cầu độ III và IV là 31,1%. Hạ tiểu cầu độ III-IV gặp 7,8%. Tác dụng không mong muốn trên gan, thận ít gặp, chỉ gặp độ I và II. Các tác dụng phụ liên quan đến xạ trị vùng ngực như viêm phổi, viêm thực quản chỉ gặp ở mức độ nhẹ, không gặp độ III,
bộ giáo dục đào tạo y tế Tr-ờng đại học y hà nội HONG TRNG TNG ĐáNH GIá KếT QUả HOá Xạ TRị ĐồNG THờI UNG THƯ PHổI Tế BàO NHỏ GIAI ĐOạN KHU TRú PHáC Đồ CISPLATIN-ETOPOSIDE T¹I BƯNH VIƯN K Chun ngành: Ung thƣ Mã số: 9720108 TĨM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Hµ Nội - 2022 Công trình đ-ợc hoàn thành Tr-ờng đại học y hà nội Hng dn khoa hc: PGS.TS Bùi Cơng Tồn Phản biện 1: PGS.TS Phạm Cẩm Phƣơng Phản biện 2: PGS.TS Nghiêm Thị Minh Châu Phản biện 3: PGS.TS Phan Thu Phƣơng Luận án trình bày Hội đồng bảo vệ cấp trường trường Đại học Y Hà Nội Hồi phút ngày tháng năm 2022 Có thể tìm thấy luận án tại: Thư viện quốc gia Thư viện trường Đại học Y Hà Nội ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư phổi (UTP) bệnh lý ác tính nguyên nhân gây tử vong ung thư thường gặp toàn cầu Theo thống kê Tổ chức nghiên cứu ung thư quốc tế IARC (GLOBOCAN 2020), ước tính có khoảng 2,2 triệu ca UTP mắc, chiếm 11,4% tổng số bệnh nhân ung thư 1,79 triệu người tử vong, chiếm 18% tổng số ca tử vong ung thư nói chung Tại Việt Nam, kết ghi nhận ung thư quần thể cho thấy UTP có tỷ lệ mắc tử vong cao hai giới Theo phân loại Tổ chức Y tế giới WHO, UTP chia làm hai nhóm dựa đặc điểm mô bệnh học ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN) chiếm 85 – 90% ung thư phổi tế bào nhỏ Hai thể mô bệnh học khác phương thức điều trị tiên lượng bệnh UTPTBN mang đặc điểm khác biệt so với nhóm cịn lại có mức độ ác tính cao, tiên lượng xấu, với phát triển nhanh, di xa sớm không chẩn đoán điều trị kịp thời Trong thực hành lâm sàng UTPTBN chia giai đoạn giai đoạn khu trú giai đoạn lan tràn giai đoạn khu trú chiếm 1/3 số bệnh nhân UTPTBN thời điểm bệnh chẩn đoán Về mặt điều trị bệnh, trước phương tiện kĩ thuật hiểu biết chất sinh học bệnh hạn chế, điều trị ung thư phổi tế bào nhỏ giai đoạn khu trú thường áp dụng phương pháp đơn thuần, Ngày với nguyên tắc điều trị đa mô thức, kết hợp nhiều phương pháp điều trị, bao gồm điều trị phẫu thuật, xạ trị, điều trị toàn thân kết hợp với giai đoạn, thời điểm kết điều trị cao Hóa xạ trị đồng thời phương pháp điều trị triệt bệnh nhân ung thư phổi tế bào nhỏ giai đoạn khu trú Phác đồ áp dụng điều trị nhiều nước Nhật Bản, Canada, Mỹ, Châu Âu…và chứng minh hiệu giúp tăng tỷ lệ đáp ứng, hạn chế tái phát sớm, kéo dài thời gian sống thêm bệnh khơng tiến triển thời gian sống thêm tồn Tại Việt Nam, phác đồ hóa xạ trị đồng thời UTPTBN giai đoạn khu trú áp dụng điều trị vài năm trở lại đây, nhiên chưa có nghiên cứu báo cáo hiệu điều trị phác đồ Chính chúng tơi tiến hành nghiên cứu với mục tiêu: Mục tiêu nghiên cứu: Nhận xét số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân ung thư phổi tế bào nhỏ giai đoạn khu trú điều trị hóa xạ trị đồng thời phác đồ Cisplatin-Etoposide bệnh viện K Đánh giá kết hoá xạ trị đồng thời phác đồ Cisplatin-Etoposide nhóm bệnh nhân nghiên cứu Đóng góp luận án: Ung thư phổi tế bào nhỏ bệnh lý có mức độ ác tính cao, tiên lượng xấu, với tiến triển nhanh, di xa sớm khơng chẩn đốn điều trị kịp thời Khi bệnh giai đoạn khu trú, phác đồ điều trị hóa xạ trị đồng thời giúp cải thiện hiệu điều trị, kéo dài thời gian sống thêm Tuy nhiên tác dụng không mong muốn gặp phải cao Chính trước khó áp dụng Với phát triển kĩ thuật xạ trị tiên tiến với phác đồ hóa chất mới, việc kiểm sốt tác dụng không mong muốn cải thiện Phác đồ áp dụng thực hành lâm sàng nước ta năm gần Đây nghiên cứu Việt Nam nghiên cứu hiệu phác đồ hóa xạ trị đồng thời ung thư phổi tế bào nhỏ giai đoạn khu trú Kết từ nghiên cứu cho thấy: Đáp ứng điều trị cao với tỷ lệ đáp ứng toàn 95,3%, đáp ứng hồn tồn đạt 54,6% 40,7% đạt đáp ứng phần trong đa phần có mức giảm 60% thể tích khối u so với ban đầu Đáp ứng cao nhóm BN có số tồn trạng tốt PS=0; tuổi, sút cân, nồng độ NSE/Pro GRP, liều xạ trị hay số chu kì hố trị khơng có khác biệt tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển đạt khả quan, trung bình: 14,4 ± 1,3 tháng Thời gian sống thêm tồn trung bình đạt đáng khích lệ: 23,2 ± 1,6 tháng Phân tích đa biến yếu tố ảnh hưởng đến sống thêm không tiến triển bệnh giai đoạn bệnh sớm, đáp ứng điều trị điều trị đủ chu kì hóa chất Các yếu tố ảnh hưởng đến sống thêm toàn giai đoạn bệnh, mức độ di hạch, đáp ứng điều trị điều trị đủ chu kì hóa trị Tác dụng khơng mong muốn phác đồ hóa-xạ trị đồng thời kiểm sốt tốt Hay gặp tác dụng không mong muốn hệ tạo huyết: Giảm bạch cầu độ III IV 31,1% Hạ tiểu cầu độ III-IV gặp 7,8% Tác dụng không mong muốn gan, thận gặp, gặp độ I II Các tác dụng phụ liên quan đến xạ trị vùng ngực viêm phổi, viêm thực quản gặp mức độ nhẹ, không gặp độ III, IV Cấu trúc luận án: Luận án dài 128 trang, gồm phần: Đặt vấn đề (2 trang), Chương 1: Tổng quan (40 trang), Chương 2: Đối tượng phương pháp nghiên cứu (13 trang); Chương 3: Kết nghiên cứu (35 trang); Chương 4: Bàn luận (35 trang); Kết luận (2 trang); Kiến nghị (1 trang) Trong luận án có 39 bảng, 21 biểu đồ hình Tài liệu tham khảo có 91 tài liệu (11 tài liệu tiếng Việt 80 tài liệu tiếng Anh) Phần phụ lục bao gồm danh sách bệnh nhân, hình ảnh minh họa, số tiêu, tiêu chuẩn nghiên cứu, mẫu bệnh án nghiên cứu, câu hỏi đánh giá, thư phiếu tự nguyện tham gia nghiên cứu CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Dịch tễ học Ung thư phổi (UTP) bệnh lý ác tính nguyên nhân gây tử vong ung thư thường gặp toàn cầu Theo thống kê Tổ chức nghiên cứu ung thư quốc tế IARC (GLOBOCAN 2020), ước tính có khoảng 2,2 triệu ca UTP mắc, chiếm 11,4% tổng số bệnh nhân ung thư 1,79 triệu người tử vong, chiếm 18% tổng số ca tử vong ung thư nói chung Tại Việt Nam, kết ghi nhận ung thư quần thể cho thấy UTP có tỷ lệ mắc tăng dần theo theo thời gian tỷ lệ tử vong cao dần theo thời kì đặc biệt hai giới Theo GLOBOCAN năm 2018 Việt Nam có 21.865 bệnh nhân UTP mắc có 19.559 trường hợp tử vong Chỉ sau năm, theo báo cáo GLOBOCAN năm 2020, số ca mắc tăng lên 26.262 ca 23.797 ca tử vong bệnh ung thư phổi Theo phân loại Tổ chức Y tế giới WHO, UTP chia làm nhóm dựa đặc điểm mô bệnh học ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN) chiếm 85 – 90% ung thư phổi tế bào nhỏ 1.2 Phát chẩn đoán sớm: người có nguy cao nghiện thuốc 40 tuổi 1.3 Chẩn đoán xác định 1.3.1 Lâm sàng - Giai đoạn sớm thường phát tình cờ (khoảng 5-10%) Giai đoạn tiến triển UTPTBN thường phát triển phế quản lớn, phát triển nhanh, độ ác tính cao biểu lâm sàng phong phú: ho (có thể ho khan có đờm đơi lúc lẫn máu), đau ngực, khó thở, viêm phổi Tiến triển nặng hơn: chèn ép tĩnh mạch chủ trên, chèn ép thực quản, chèn ép thần kinh, tràn dịch màng phổi, tràn dịch màng tim, hội chứng cận u… 1.3.2 Cận lâm sàng: Chụp X quang phổi thường quy, Chụp cắt lớp vi tính, Chụp cộng hưởng từ, Chụp xạ hình, PET-CT, Siêu âm chẩn đoán, Nội soi Nội soi phế quản, Nội soi lồng ngực nội soi trung thất, Các phương pháp chẩn đốn lấy mẫu mơ bệnh học Sinh thiết chọc hút qua da xuyên thành ngực hướng dẫn CLVT Sinh thiết chọc hút xuyên thành phế quản, Chẩn đốn tế bào học, Chẩn đốn mơ bệnh học, Chất điểm u 1.4 Chẩn đoán giai đoạn 1.4.1 Phân loại giai đoạn VALSG Ung thư phổi tế bào nhỏ có nguy di xa sớm, thời điểm chẩn đoán bệnh Đến người ta sử dụng phân loại giai đoạn VALSG (Veterans’ Administration Lung Study Group) chia giai đoạn giai đoạn khu trú lan tràn • Giai đoạn khu trú định nghĩa bệnh giới hạn bao phủ trường chiếu xạ trị, thường đánh giá giới hạn 1/2 lồng ngực hạch vùng, bao gồm hạch trung thất hạch thượng đòn bên • Giai đoạn lan tràn định nghĩa bệnh vượt giới hạn vùng trên, bao gồm tràn dịch màng phổi, màng tim ác tính di theo đường máu 1.4.2 Phân loại TNM Đối chiếu với phân loại VALSG, UTPTBN giai đoạn khu trú đánh giá giai đoạn I-III điều trị hoá xạ đồng thời, loại trừ trường hợp T3-T4 khối u xâm lấn rộng trường chiếu xạ có tổn thương u vệ tinh Giai đoạn lan tràn đánh giá giai đoạn IV T3-T4 tổn thương bao phủ trường chiếu xạ 1.5 Chẩn đoán phân biệt: UTPKTBN, u thần kinh nội tiết, u hamartoma 1.6 Yếu tố tiên lƣợng: UTPTBN giai đoạn khu trú giới nữ, tuổi 40 mL/phút tính theo cơng thức Cockcroft-Gault - Tình nguyện tham gia nghiên cứu có hồ sơ lưu trữ đầy đủ * Tiêu chuẩn loại trừ - Mô bệnh học thể hỗn hợp ung thư phổi tế bào nhỏ ung thư phổi không tế bào nhỏ - BN có tràn dịch màng phổi ác tính tràn dịch màng tim ác tính - BN giai đoạn I – T1N0M0 - BN điều trị phẫu thuật, diện cắt R2 N2 điều trị HXĐT - BN truyền hóa chất chu kì trước xạ trị - Tiền sử xạ trị ngực, trung thất trước - Suy tim có triệu chứng thời điểm chẩn đốn bệnh lý khác tim mạch: rối loạn vận động thất trái, nhồi máu tim… - Có bệnh cấp tính mạn tính trầm trọng khác: suy gan, suy thận, dị ứng với thành phần thuốc Hoặc có tiền sử ghép tạng - Bệnh nhân có kết hợp bệnh ung thư khác ngoại trừ: ung thư da tế bào đáy, ung thư cổ tử cung chỗ vòng năm gần - Phụ nữ có thai ni bú - Dị ứng hay mẫn biết với thành phần hay tá dược thuốc sử dụng phác đồ nghiên cứu 2.2 Phƣơng pháp nội dung nghiên cứu 2.2.1 Phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu can thiệp lâm sàng khơng nhóm chứng 2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu: Cơng thức tính cỡ mẫu: n Z (21 / 2) Áp dụng cơng thức trên, cỡ mẫu tính tốn 60 p.(1 p) ( p. ) Trong nghiên cứu chúng tơi có 64 bệnh nhân 2.2.3 Các bước tiến hành - Thông tin lâm sàng, xét nghiệm cận lâm sàng trước điều trị - Quy trình điều trị hóa xạ trị đồng thời: Xạ trị tiến hành đồng thời với hóa trị tiếp tục điều trị đủ liều chu kì phác đồ Xạ trị: Bắt đầu từ chu kì đầu hóa trị tiếp tục xạ trị đến đủ liều Tổng liều xạ 60 Gy, phân liều Gy/ ngày, ngày/ tuần Thể tích xạ trị bao gồm u phổi + hạch rốn phổi bên trung thất + hạch thượng địn bên Hóa trị: Phác đồ Etoposide – Cisplatin (EP).Chu kì tuần x chu kì chu kì tiến hành với xạ trị Chu kì Ngày Cisplatin Etoposide Xạ trị Chu kì Ngày Cisplatin Etoposide Xạ trị Chu kì Ngày Cisplatin Etoposide Xạ trị Chu kì Ngày Cisplatin Etoposide Xạ trị Tuần Tuần Tuần 3 7 Tuần Tuần Tuần 3 7 Tuần Tuần Tuần 3 7 Tuần Tuần Tuần 3 7 - Qui trình xạ trị: Tất bệnh nhân tham gia nghiên cứu điều trị máy gia tốc tuyến tính 3D-CRT với mức lượng 15Mv theo qui trình xạ trị bao gồm bước sau: Bước 1: Ghi nhận liệu hình ảnh – Chụp CT mô Bước 2: Hệ thống lập kế hoạch xạ trị Bước 3: Xác định thể tích điều trị Bước 4: Tổng liều phân liều xạ trị Bước 5: Lập kế hoạch xạ trị 11 Nhận xét: Kích thước u trung bình trước điều trị lớn 11,3 ± 2,3 cm, đa phần có hoại tử u (85,1%) Mơ bệnh học tế bào hình thoi chiếm đa số (68,6%), số nhân chia cao > 5/50 vi trường (51,1%) Bảng 3.4: Giai đoạn bệnh Giai đoạn Giai đoạn u – T Giai đoạn hạch – N Giai đoạn bệnh T1 T2 T3 T4 N1 N2 N3 Giai đoạn II Giai đoạn IIIA Giai đoạn IIIB n=64 11 37 45 13 36 23 % 14,1 17,2 57,8 10,9 9,4 70,3 13,8 7,8 56,3 35,9 Nhận xét: Giai đoạn III chiếm 92,2%; giai đoạn IIIA chiếm cao 56,3% Giai đoạn II chiếm 7,8% U giai đoạn T3 chiếm tỷ lệ cao với 57,8% Hạch N2 chiếm tỷ lệ cao với 70,3% 3.2 Kết điều trị 3.2.1 Đáp ứng điều trị * Tỷ lệ đáp ứng Bảng 3.5 Tỷ lệ đáp ứng Đáp ứng Số BN (n=64) Tỷ lệ (%) Đáp ứng hoàn toàn 35 54,6 Đáp ứng phần 26 40,7 Bệnh giữ nguyên 3,1 Bệnh tiến triển 1,6 Tổng 64 100 Nhận xét: Tỷ lệ đáp ứng tồn 95,3%, đáp ứng hoàn toàn đạt 35/64 bệnh nhân chiếm tỷ lệ 54,6% Tỷ lệ đáp ứng phần 40,7% Tỷ lệ giảm kích thƣớc u so với ban đầu 12 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 -10 -20 -30 -40 -50 -60 -70 -80 -90 -100 Bệnh tiến triển Đáp ứng phần Bệnh giữ nguyên Đáp ứng hoàn toàn Biểu đồ 3.1 Mức độ giảm kích thước u so với trước điều trị * Liên quan đáp ứng với số yếu tố Bảng 3.6 Liên quan đáp ứng với số yếu tố Các yếu tố < 50 ≥ 50 Có Sút cân 5% Không PS = PS PS = Cao NSE Bình thường 60Gy Liều xạ < 60 Gy chu kì Số chu kỳ hố trị < chu kì Tổng Tuổi Đáp ứng hồn tồn (45,5) 30 (56,6) 12 (54,5) 24(57,1) 22 (61,1) 13 (46,4) 18 (50) 17 (60,7) 32 (57,1) (37,5) 31 (53,4) (66,7) 35 (54,7) Khơng đạt đáp ứng hồn tồn (55,5) 23 (43,4) 10 (45,5) 18 (42,9) 14 (30,9) 15 (53,6) 18 (50) 11 (39,3) 24 (42,9) (62,5) 27 (46,6) (33,3) 29 (45,3) Tổng P 11 (100%) > 0,05 53 (100%) 22 (100%) > 0,05 42 (100%) 36 (100%) < 0,05 28 (100%) 36 (100%) > 0,05 28 (100%) 56 (100%) > 0,05 (100%) 58 (100%) > 0,05 (100%) 64 (100%) Nhận xét: Nhóm bệnh nhân có PS = có tỷ lệ đáp ứng hồn tồn cao so với nhóm bệnh nhân có PS = Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p 50 PS = Chỉ số toàn trạng PS = Giai đoạn II Giai đoạn bệnh Giai đoạn IIIA Giai đoạn IIIB Tuổi Tỷ suất nguy (HR) 1,354 1,215 1,665 2,522 Khoảng tin cậy (95% CI) 0,547 – 1,933 0,854 – 1,413 1,060 – 2,614 1,675 – 3,798 p 0,486 0,711 0,001 14 Mức độ di hạch N1-2 0,071 N3 1,219 0,852 – 1,860 Đáp ứng hồn tồn Đáp ứng điều trị Khơng đạt đáp ứng 0,001 1,925 1,311 – 2,826 hoàn toàn ≥ 60 Gy Liều xạ trị 0,064 < 60 Gy 1,378 0,925 – 1,852 Đủ chu kì Số chu kì hóa trị 0,026 < chu kì 1,592 1,110 – 1,915 Nhận xét: Giai đoạn bệnh, đáp ứng điều trị điều trị đủ chu kì hóa trị yếu tố tiên lượng độc lập ảnh hưởng đến STKTT BN phân tích đa biến (p 50 PS = Chỉ số toàn trạng PS = Giai đoạn II Giai đoạn bệnh Giai đoạn IIIA Giai đoạn IIIB N1-2 Mức độ di hạch N3 Đáp ứng hồn tồn Đáp ứng điều trị Khơng đạt đáp ứng hoàn toàn ≥ 60 Gy Liều xạ trị < 60 Gy Đủ chu kì Số chu kì hóa trị < chu kì Tuổi Tỷ suất nguy (HR) 1,144 1,725 1,857 2,972 2,171 2,086 1,054 1,709 Khoảng tin cậy (95% CI) p 0,511 0,905 - 1,399 0,068 0,961 - 3,095 1,110 – 3,107 2,405 - 6,562 0,001 1,233 – 3,823 0,007 1,3345 – 3,236 0,018 0,625 – 1,777 0,844 1,510 – 2,985 0,04 Nhận xét: Giai đoạn bệnh, mức độ di hạch, đáp ứng điều trị điều trị đủ chu kì hóa trị yếu tố tiên lượng độc lập ảnh hưởng đến STTB BN phân tích đa biến (p