Tóm tắt những đóng góp mới của luận án: Đây là một nghiên cứu ứng dụng phương pháp xạ trị mới trong điều trị ung thư vòm mũi họng ở nước ta. Kết quả nghiên cứu cho thấy phương pháp có kết quả tốt và an toàn. Tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn của bệnh là 96,5%. Tỷ lệ sống thêm không di căn xa, sống thêm không bệnh, sống thêm không tái phát tại chỗ-tại vùng và sống thêm toàn bộ 36 tháng tương ứng là 92,8%, 76,6%, 89,4% và 83,0%. Tổng thể tích u là yếu tố tiên lượng độc lập cho sống thêm không tái phát tại chỗ-tại vùng, sống thêm không bệnh và sống thêm không di căn xa. Tỷ lệ độc tính cấp độ 3, 4 là 47,4% và 8,8%, chủ yếu là giảm bạch cầu, giảm bạch cầu hạt. Không có độc tính cấp độ 5. Về độc tính muộn, tỷ lệ độc tính muộn độ 4-5 dưới 5%. Khô miệng độ 1, 2 tương ứng là 54,4% và 10,5%, không có khô miệng độ 3.
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI HOÀNG ĐÀO CHINH ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ HÓA XẠ TRỊ ĐỒNG THỜI SỬ DỤNG KỸ THUẬT ĐIỀU BIẾN LIỀU VÀ HÓA CHẤT BỔ TRỢ TRONG UNG THƯ VÒM MŨI HỌNG GIAI ĐOẠN III-IVB LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI - 2022 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI HOÀNG ĐÀO CHINH ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ HÓA XẠ TRỊ ĐỒNG THỜI SỬ DỤNG KỸ THUẬT ĐIỀU BIẾN LIỀU VÀ HÓA CHẤT BỔ TRỢ TRONG UNG THƯ VÒM MŨI HỌNG GIAI ĐOẠN III-IVB Chuyên ngành: Ung thư Mã số: 9720108 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: GS.TS Lê Văn Quảng HÀ NỘI - 2022 LỜI CẢM ƠN Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám Hiệu, Phòng Quản lý Đào tạo Sau đại học, Bộ môn Ung thư Trường Đại học Y Hà Nội tạo điều kiện thuận lợi, giúp đỡ tơi tận tình thời gian học tập hồn thành luận văn Tơi xin chân thành cảm ơn Ban Giám đốc, Phòng Kế hoạch Tổng hợp, Viện Ung thư, Khoa Xạ trị - Xạ phẫu Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 tạo điều kiện thuận lợi để tơi hồn thành nghiên cứu Tơi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến Thầy hướng dẫn, GS.TS Lê Văn Quảng tận tình hướng dẫn khoa học truyền cho niềm cảm hứng, sáng tạo nghiên cứu Tôi xin trân trọng cảm ơn PGS.TS Nguyễn Văn Hiếu – Nguyên trưởng Bộ môn Ung thư Trường Đại học Y Hà Nội, TS Võ Văn Xuân – Trưởng khoa Xạ Bệnh viện K người thầy giúp đỡ, đóng góp ý kiến q báu q trình tơi nghiên cứu hồn thành luận án Tơi xin gửi lời tri ân tới bệnh nhân người thân họ tin tưởng hợp tác để tơi hồn thành nghiên cứu này, chia sẻ mát, đau thương tuyệt vọng họ không may phải trải qua Cuối cùng, xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến gia đình, bạn bè, đồng nghiệp, người ủng hộ, động viên tạo điều kiện tốt suốt trình thực đề tài Hà Nội, ngày 30 tháng 05 năm 2022 Tác giả Hồng Đào Chinh LỜI CAM ĐOAN Tơi Hồng Đào Chinh, nghiên cứu sinh khóa 35, Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Ung thư, xin cam đoan: Đây luận án thân trực tiếp thực hướng dẫn Thầy GS.TS Lê Văn Quảng Cơng trình khơng trùng lặp với nghiên cứu khác công bố Việt Nam Các số liệu thông tin nghiên cứu hồn tồn xác, trung thực khách quan, xác nhận chấp thuận sở nơi nghiên cứu Tơi xin hồn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật cam kết Hà Nội, ngày 30 tháng 05 năm 2022 Người viết cam đoan Hoàng Đào Chinh DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT 3D-CRT Three-dimensional conformal therapy (Xạ trị theo hình dạng khối u chiều) AJCC American Joint Committee on Cancer (Ủy ban liên hợp Ung thư Hoa Kỳ) ASCO American Society of Clinical Oncology (Hội Ung thư lâm sàng Hoa Kỳ) AUC Area under the curve (Diện tích đường cong) BANC Bệnh án nghiên cứu BN Bệnh nhân CHT Cộng hưởng từ CLVT Cắt lớp vi tính CSCO Chinese Society of Clinical Oncology (Hội Ung thư lâm sàng Trung Quốc) CTCAE Common Terminology Criteria for Adverse Events (Tiêu chuẩn thuật ngữ chung cho biến cố có hại) CTV Clinical Target Volume (Thể tích bia lâm sàng) EBV Epstein-Bar virus ECOG Eastern Cooperative Oncology Group ESMO European Society for Medical Oncology (Hội Ung thư Châu Âu) GTV Gross Tumor Volume (Thể tích khối u thơ) HR Hazard ratio (tỷ số rủi ro, tỷ số nguy cơ) IARC International Agency for Research on Cancer (Cơ quan nghiên cứu ung thư quốc tế) ICRU International Commission on Radiation Units and Measurements (Ủy ban Quốc tế Đo lượng Đơn vị xạ) IMRT Intensity-modulated Radiotherapy (Xạ trị điều biến liều) M Distant Metastasis (di xa) MLC Multileaf collimators (Ống chuẩn trực đa lá) N Regional Lymph Node (hạch vùng) NCCN National Comprehensive Cancer Network (Mạng lưới ung thư quốc gia Mỹ) OAR Organs at risk (cơ quan nguy cấp) OR Odds ratio (tỷ số nguy cơ) PET/CT Positron Emission Tomography/Computed Tomography (Chụp cắt lớp phát xạ positron) PF Phác đồ cisplatin – 5-fluorouracil PRV Planning organ at risk volume (Thể tích lập kế hoạch các quan có nguy tổn thương xạ trị) PTV Planning Target Volume (Thể tích lập kế hoạch điều trị) RECIST Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng khối u rắn) ROC Receiver operating characteristic RR Relative risk (tỷ số nguy tương đối) ST Sống thêm T Primary Tumor (u nguyên phát) TTTU Tổng thể tích u UTVMH Ung thư vịm mũi họng VMAT Volumetric-Modulated Arc Therapy (Xạ trị điều biến thể tích) WHO World Health Organization (Tổ chức Y tế Thế giới) XTĐBL Xạ trị điều biến liều MỤC LỤC DANH MỤC BẢNG DANH MỤC BIỂU ĐỒ DANH MỤC HÌNH ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Đại cương giải phẫu vòm mũi họng 1.1.1 Sơ lược giải phẫu mối liên quan tới chế xâm lấn ung thư vòm mũi họng 1.1.2 Dẫn lưu bạch huyết vòm mũi họng 1.2 Dịch tễ học yếu tố nguy ung thư vòm mũi họng 1.2.1 Dịch tễ học 1.2.2 Các yếu tố nguy 1.3 Triệu chứng lâm sàng chẩn đốn hình ảnh ung thư vịm mũi họng 1.3.1 Triệu chứng lâm sàng 1.3.2 Nội soi tai mũi họng 1.3.3 Hình ảnh cộng hưởng từ chẩn đoán lập kế hoạch xạ trị điều biến liều ung thư vòm mũi họng 1.3.3.1 Kỹ thuật hình ảnh 1.3.3.2 Cộng hưởng từ chẩn đoán bệnh ung thư vịm mũi họng 1.3.3.3 Hình ảnh cộng hưởng từ chẩn đoán giai đoạn T 10 1.3.3.4 Hình ảnh cộng hưởng từ chẩn đốn giai đoạn N 15 1.3.3.5 Hình ảnh cộng hưởng từ xác định thể tích xạ trị điều biến liều 16 1.3.4 Hình ảnh PET/CT chẩn đốn ung thư vịm mũi họng 17 1.4 Xét nghiệm Epstein-Barr Virus chẩn đốn điều trị ung thư vịm mũi họng 19 1.5 Hệ thống xếp loại giai đoạn ung thư vòm mũi họng theo AJCC 2010 20 1.6 Giải phẫu bệnh ung thư vòm mũi họng 22 1.7 Điều trị ung thư vòm mũi họng 22 1.7.1 Xạ trị điều biến liều 23 1.7.1.1 Kỹ thuật xạ trị điều biến liều 23 1.7.1.2 Xạ trị điều biến liều ung thư vòm mũi họng 27 1.7.2 Hóa trị ung thư vịm mũi họng giai đoạn tiến triển 31 1.8 Yếu tố tiên lượng thể tích u ung thư vòm mũi họng 36 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 39 2.1 Đối tượng nghiên cứu 39 2.1.1.Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân 39 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 39 2.2 Phương pháp nghiên cứu 40 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 40 2.2.2 Cỡ mẫu cách chọn mẫu 40 2.2.3 Phương tiện nghiên cứu 40 2.2.4 Các bước tiến hành nghiên cứu 42 2.2.4.1 Thu thập bệnh nhân nghiên cứu 42 2.2.4.2 Quy trình điều trị 43 2.2.4.3 Các bước tiến hành kỹ thuật xạ trị điều biến liều 44 2.2.4.4 Quy trình truyền hóa chất 47 2.3 Các tiêu đánh giá 48 2.3.1 Tiêu chuẩn đánh giá 48 2.3.2 Thời điểm tiêu đánh giá 49 2.3.3 Các tiêu kết điều trị 50 2.3.4 Các tiêu độc tính cấp muộn phác đồ 52 2.4 Phân tích xử lý số liệu 53 2.5 Địa điểm thời gian nghiên cứu 54 2.6 Đạo đức nghiên cứu 54 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 56 3.1 Đặc điểm lâm sàng, hình ảnh bệnh nhân nghiên cứu trước điều trị 56 3.2 Kết điều trị 68 3.3 Độc tính phác đồ 89 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 95 4.1 Đặc điểm lâm sàng hình ảnh bệnh nhân nghiên cứu 95 4.1.1 Tuổi, giới, giải phẫu bệnh, số tồn trạng ECOG tiền sử gia đình 95 4.1.2 Đặc điểm giai đoạn bệnh 96 4.1.3 Triệu chứng lâm sàng 98 4.1.4 Đặc điểm u nguyên phát hình ảnh cộng hưởng từ 99 4.1.5 Đặc điểm di hạch hình ảnh cộng hưởng từ PET/CT 102 4.1.6 Đặc điểm thể tích u nguyên phát, hạch di tổng thể tích u 104 4.2 Kết điều trị 107 4.2.1 Đặc điểm điều trị 107 4.2.2 Đáp ứng sau điều trị 111 4.2.3 Kết sống thêm 113 4.2.3.1 Tỷ lệ sống thêm thời điểm 24 tháng, 36 tháng 114 4.2.3.2 Sống thêm theo giai đoạn T, N giai đoạn bệnh 119 4.2.3.3 Ngưỡng tổng thể tích u tối ưu tiên lượng cho kết sống thêm 120 4.2.3.4 Sống thêm theo tổng thể tích u 122 4.2.4 Phân tích đa biến yếu tố tiên lượng cho kết sống thêm 123 4.3 Độc tính phác đồ 124 4.3.1 Độc tính cấp 124 4.3.2 Độc tính muộn 129 KẾT LUẬN 134 KIẾN NGHỊ 136 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH KHOA HỌC ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN ĐỀ TÀI LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH SÁCH BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU Phụ lục 2: Liều giới hạn tới tổ chức nguy cấp Thân não Thần kinh thị giác Dmax = 54 Gy 1% PTV không 60 Gy Giao thoa thị giác Tủy sống Dmax = 45 Gy 1% PTV không 50 Gy Thùy thái dương Dmax = 60 Gy 1% PTV không 65 Gy Xương hàm Khớp thái dương hàm Dmax = 70 Gy 1ml PTV không 75 Gy Dmean = 26 Gy (ở tuyến) ≥ 20 ml Tuyến nước bọt mang tai tổng thể tích tuyến nhận liều < 20 Gy ≥ 50% PTV nhận liều < 30 Gy (ở tuyến) Khoang miệng Dmean = 40 Gy Phụ lục 3: Tiêu chuẩn chấp nhận kế hoạch điều trị PTV70, PTV59.4 ≥ 95% PTV nhận liều định PTV54 PTV70 PTV59.4 Mơ bên ngồi PTV Khơng q 20% PTV70 nhận ≥110% liều định Không 1% PTV70 nhận ≤93% liều định Khơng có % PTV59.4 nhận ≤ 93% liều định Không 1% 1cc mơ lành ngồi PTV nhận ≥110% liều định tới PTV70 Phụ lục 4: Tiêu chuẩn kiểm chuẩn liều cho kế hoạch XTĐBL Liều tuyệt đối Liều tương đối ±5% vùng liều cao, gradient liều thấp ±7% vùng liều thấp, gradient liều thấp 95% gamma đạt mức 3%/3mm (tổng trường xạ trị) Phụ lục 5: Các nguyên tắc tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng khối u rắn theo RECIST 1.1 Các nguyên tắc CLVT có tiêm cản quang CHT có tiêm đối Phương thức chẩn đoán quang từ, độ dày lát cắt ≤ mm CLVT CHT hình ảnh phải sử dụng thông số kỹ thuật suốt trình theo dõi - Tổn thương đo với đường kính trục dài Tổn thương đích ≥10 mm CT MRI - Hạch: đường kính trục ngắn ≥ 15mm CT MRI Số lượng tổn thương - Tối đa tổn thương đích đích - Tối đa tổn thương đích quan Đo kích thước tổn thương đích Tổn thương khơng đích Mức độ đáp ứng - Khối u: đường kính theo trục dài - Hạch: đường kính theo trục ngắn (chỉ hạch ≥15mm) - Các tổn thương u theo trục dài < 10 mm - Hạch bệnh lý với trục ngắn ≥ 10 mm 133 µmol/L, độ thải nên tính theo nước tiểu 24h cơng thức (nếu creatinine không thay đổi nhanh) Liều cisplatin điều chỉnh sau: Độ thải Creatinine Mức giảm liều ≤ 133 µmol/L ≥ 50 ml/phút Đủ liều > 133 µmol/L 40-50 ml/phút Giảm mức cho cisplatin > 133 µmol/L < 40 ml/phút Giảm mức cho cisplatin* * Cisplatin không định đến creatinine ≤ 133 µmol/L độ thải ≥60 Nếu creatinine cịn > 353 µmol/L độ thải < 40, cisplatin không định truyền tiếp Độc tính hệ thần kinh Nếu có độc tính độ 1-2 nên chờ đến phục hồi giảm liều mức cho chu kỳ Nếu xảy độc tính hệ thần kinh trung ương nên ngừng truyền cisplatin tiếp tục truyền 5-FU Độc tính thính lực Nếu bệnh nhân có giảm thính lực rõ ràng lâm sàng, cisplatin không định chu kỳ Độc tính da 5-FU Nếu xuất độc tính độ 5-FU (ban sần, mụn nước), ngừng truyền 5-FU đến phục hồi Giảm 20% liều 5-FU cho chu kỳ Phụ lục 7: Các độc tính cấp muộn điều trị ung thư theo CTCAE version 4.03 Các tiêu chuẩn thuật ngữ chung cho biến cố có hại (Common Terminology Criteria for Adverse Events - CTCAE) Viện Ung thư Quốc gia Mỹ (NCI) chia làm độ theo mức độ biến cố: • Độ 1: Nhẹ; khơng có triệu chứng triệu chứng mức độ nhẹ; phát quan sát lâm sàng phương tiện chẩn đốn; khơng cần can thiệp điều trị • Độ 2: Vừa; cần can thiệp tối thiểu, chỗ can thiệp không xâm lấn; gây hạn chế hoạt động sống hàng ngày liên quan đến sử dụng phương tiện, dụng cụ (Instrumental ADL) • Độ 3: Nặng cần chăm sóc y tế tích cực khơng đe dọa đến tính mạng lập tức; cần nằm viện kéo dài thời gian nằm viện; khả hoạt động; hạn chế hoạt động chăm sóc thân (Self care ADL) • Độ 4: Đe dọa tính mạng; cần chăm sóc y tế • Độ 5: Tử vong Hoạt động sống hàng ngày (Activities of Daily Living - ADL) chia làm hai loại: - Các hoạt động sống hàng ngày sử dụng phương tiện, thiết bị…(Instrumental ADL) liên quan đến nấu ăn, mua sắm, điện thoại, quản lý tiền bạc… - Các hoạt sống liên quan đến chăm sóc thân (Self care ADL) liên quan đến tắm, mặc cởi quần áo, ăn uống, đại tiểu tiện, uống thuốc, không nằm liệt giường ADL: Activities of Daily Living (các hoạt động sống hàng ngày) ANC: absolute neutrophil count (số lượng bạch cầu hạt tuyệt đối) TPN: Total parenteral nutrition (dinh dưỡng đường tĩnh mạch) ULN: upper limits of normal (giá trị giới hạn bình thường) LLN: lower limits of normal (giá trị giới hạn bình thường) Độc tính Độ Độ Độ Độ HỆ TIÊU HÓA (Gastrointestinal disorders) Viêm Chẩn đoán qua Đau vừa Đau nặng; niêm mạc nội soi; phải dùng khơng thể ăn tính mạng; hầu triệu chứng tối thuốc giảm uống đầy đủ cần can thiệp (Pharyngeal thiểu với việc đau; gây ảnh qua đường khẩn cấp mucositis) ăn uống bình hưởng đến ăn miệng; hạn thường; đau nhẹ uống, hạn chế chế self care không instrumental ADL cần dùng thuốc ADL Đe dọa đến giảm đau Viêm Chẩn đốn qua Sự khó chịu Đau nặng; Tổn thương niêm mạc nội soi; khó vừa; gây ảnh ảnh hưởng đường thở chịu nhẹ với hưởng ăn nặng nề đến đe dọa tính quản việc ăn uống uống qua ăn uống; cần mạng; cần (Laryngeal bình thường đường miệng can thiệp y can thiệp tế khẩn cấp mucositis) Viêm Không triệu Đau vừa; Đau nặng; Đe đọa tính niêm mạc chứng khơng ảnh gây ảnh mạng; cần miệng triệu chứng nhẹ; hưởng đến ăn hưởng đến can thiệp (Mucositis không cần điều uống qua ăn uống qua khẩn cấp oral) trị đường miệng; đường cần thay đổi chế độ ăn uống miệng Viêm thực Khơng triệu Có triệu Ảnh hưởng Đe dọa tính quản chứng; phát chứng; ảnh nặng đến ăn mạng; cần Esophagitis hưởng đến ăn uống; phải can thiệp lâm sàng uống/nuốt; đặt ống xông phẫu thuật phương tiện ăn uống dày, ni chẩn đốn; qua dưỡng qua khơng cần điều đường miệng tĩnh mạch; trị khẩn cấp phải điều trị nội trú Buồn nôn Mất cảm giác Giảm ăn uống Ăn uống (Nausea) ngon miệng mà qua đường đường không thay đổi miệng mà miệng khơng thói quen ăn khơng sụt cân cung cấp đủ uống có ý nghĩa, calo, nước; nước phải đặt suy dinh xông dày; dưỡng phải điều trị - nội trú Nôn 1-2 đợt 3-5 đợt cách >6 đợt cách Đe đọa tính (Vomiting) (episodes) cách nhất mạng; cần phút phút can thiệp phút 24h 24h 24h; cần đặt khẩn cấp sode dày, điều trị nội trú Khơ Có triệu chứng Các triệu Khơng có miệng (nước bọt khô chứng mức độ khả (dry đặc) vừa; phải thay cung cấp đủ mouth) không cần thay đổi cách thức dinh dưỡng đổi phần ăn qua đường đường - ăn; tiết nước bọt miệng (ăn cần miệng; cần khơng kích nhiều nước, đặt sode thích >0.2 nước bọt nhân dày ml/phút tạo, nuôi dưỡng phần ăn đường tĩnh bột, thức ăn mạch; tiết mềm, ướt); nước bọt tiết nước bọt khơng kích khơng kích thích 10% BSA; không ảnh ảnh hưởng tới hưởng tới hình hình ảnh cá ảnh cá nhân nhân Giảm sắc tố da Giảm sắc tố sắc tố da < 10% BSA; da >10% Không ảnh BSA; ảnh hưởng tới hình hưởng tới ảnh cá nhân hình ảnh cá nhân - - Thiểu 30% BSA; sản da liên quan đến liên quan đến - gây loét giãn mao mạch cấu trúc da thay đổi da màu sắc da KHẢO SÁT (Investigations) Hạ kali