(Luận án tiến sĩ) đánh giá kết quả hóa xạ trị đồng thời sử dụng kỹ thuật điều biến liều và hóa chất bổ trợ trong ung thư vòm mũi họng giai đoạn III IVB

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI HOÀNG ĐÀO CHINH ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ HÓA XẠ TRỊ ĐỒNG THỜI SỬ DỤNG KỸ THUẬT ĐIỀU BIẾN LIỀU VÀ HÓA CHẤT BỔ TRỢ TRONG UNG THƯ VÒM MŨI HỌNG GIAI ĐOẠN III-IVB LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI - 2022 TIEU LUAN MOI download : skknchat@gmail.com BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI HOÀNG ĐÀO CHINH ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ HÓA XẠ TRỊ ĐỒNG THỜI SỬ DỤNG KỸ THUẬT ĐIỀU BIẾN LIỀU VÀ HÓA CHẤT BỔ TRỢ TRONG UNG THƯ VÒM MŨI HỌNG GIAI ĐOẠN III-IVB Chuyên ngành: Ung thư Mã số: 9720108 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: GS.TS Lê Văn Quảng HÀ NỘI - 2022 TIEU LUAN MOI download : skknchat@gmail.com LỜI CẢM ƠN Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám Hiệu, Phòng Quản lý Đào tạo Sau đại học, Bộ môn Ung thư Trường Đại học Y Hà Nội tạo điều kiện thuận lợi, giúp đỡ tơi tận tình thời gian học tập hồn thành luận văn Tơi xin chân thành cảm ơn Ban Giám đốc, Phòng Kế hoạch Tổng hợp, Viện Ung thư, Khoa Xạ trị - Xạ phẫu Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 tạo điều kiện thuận lợi để tơi hồn thành nghiên cứu Tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc đến Thầy hướng dẫn, GS.TS Lê Văn Quảng tận tình hướng dẫn khoa học truyền cho tơi niềm cảm hứng, sáng tạo nghiên cứu Tôi xin trân trọng cảm ơn PGS.TS Nguyễn Văn Hiếu – Nguyên trưởng Bộ môn Ung thư Trường Đại học Y Hà Nội, TS Võ Văn Xuân – Trưởng khoa Xạ Bệnh viện K người thầy giúp đỡ, đóng góp ý kiến q báu q trình tơi nghiên cứu hồn thành luận án Tơi xin gửi lời tri ân tới bệnh nhân người thân họ tin tưởng hợp tác để tơi hồn thành nghiên cứu này, chia sẻ mát, đau thương tuyệt vọng họ không may phải trải qua Cuối cùng, xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến gia đình, bạn bè, đồng nghiệp, người ủng hộ, động viên tạo điều kiện tốt suốt trình thực đề tài Hà Nội, ngày 30 tháng 05 năm 2022 Tác giả Hoàng Đào Chinh TIEU LUAN MOI download : skknchat@gmail.com LỜI CAM ĐOAN Tơi Hồng Đào Chinh, nghiên cứu sinh khóa 35, Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Ung thư, xin cam đoan: Đây luận án thân trực tiếp thực hướng dẫn Thầy GS.TS Lê Văn Quảng Cơng trình khơng trùng lặp với nghiên cứu khác công bố Việt Nam Các số liệu thông tin nghiên cứu hồn tồn xác, trung thực khách quan, xác nhận chấp thuận sở nơi nghiên cứu Tơi xin hồn tồn chịu trách nhiệm trước pháp luật cam kết Hà Nội, ngày 30 tháng 05 năm 2022 Người viết cam đoan Hoàng Đào Chinh TIEU LUAN MOI download : skknchat@gmail.com DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT 3D-CRT Three-dimensional conformal therapy (Xạ trị theo hình dạng khối u chiều) AJCC American Joint Committee on Cancer (Ủy ban liên hợp Ung thư Hoa Kỳ) ASCO American Society of Clinical Oncology (Hội Ung thư lâm sàng Hoa Kỳ) AUC Area under the curve (Diện tích đường cong) BANC Bệnh án nghiên cứu BN Bệnh nhân CHT Cộng hưởng từ CLVT Cắt lớp vi tính CSCO Chinese Society of Clinical Oncology (Hội Ung thư lâm sàng Trung Quốc) CTCAE Common Terminology Criteria for Adverse Events (Tiêu chuẩn thuật ngữ chung cho biến cố có hại) CTV Clinical Target Volume (Thể tích bia lâm sàng) EBV Epstein-Bar virus ECOG Eastern Cooperative Oncology Group ESMO European Society for Medical Oncology (Hội Ung thư Châu Âu) GTV Gross Tumor Volume (Thể tích khối u thô) HR Hazard ratio (tỷ số rủi ro, tỷ số nguy cơ) IARC International Agency for Research on Cancer (Cơ quan nghiên cứu ung thư quốc tế) ICRU International Commission on Radiation Units and Measurements (Ủy ban Quốc tế Đo lượng Đơn vị xạ) TIEU LUAN MOI download : skknchat@gmail.com IMRT Intensity-modulated Radiotherapy (Xạ trị điều biến liều) MDistant Metastasis (di xa) MLC Multileaf collimators (Ống chuẩn trực đa lá) N Regional Lymph Node (hạch vùng) NCCN National Comprehensive Cancer Network (Mạng lưới ung thư quốc gia Mỹ) OAR Organs at risk (cơ quan nguy cấp) OR Odds ratio (tỷ số nguy cơ) PET/CT Positron Emission Tomography/Computed Tomography (Chụp cắt lớp phát xạ positron) PF Phác đồ cisplatin – 5-fluorouracil PRV Planning organ at risk volume (Thể tích lập kế hoạch quan có nguy tổn thương xạ trị) PTV Planning Target Volume (Thể tích lập kế hoạch điều trị) RECIST Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng khối u rắn) ROC Receiver operating characteristic RR Relative risk (tỷ số nguy tương đối) ST Sống thêm T Primary Tumor (u nguyên phát) TTTU Tổng thể tích u UTVMH Ung thư vòm mũi họng VMAT Volumetric-Modulated Arc Therapy (Xạ trị điều biến thể tích) WHO World Health Organization (Tổ chức Y tế Thế giới) XTĐBL Xạ trị điều biến liều TIEU LUAN MOI download : skknchat@gmail.com MỤC LỤC DANH MỤC BẢNG DANH MỤC BIỂU ĐỒ DANH MỤC HÌNH ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Đại cương giải phẫu vòm mũi họng 1.1.1 Sơ lược giải phẫu mối liên quan tới chế xâm lấn ung thư vòm mũi họng 1.1.2 Dẫn lưu bạch huyết vòm mũi họng 1.2 Dịch tễ học yếu tố nguy ung thư vòm mũi họng .6 1.2.1 Dịch tễ học 1.2.2 Các yếu tố nguy 1.3 Triệu chứng lâm sàng chẩn đốn hình ảnh ung thư vòm mũi họng .8 1.3.1 Triệu chứng lâm sàng 1.3.2 Nội soi tai mũi họng 1.3.3 Hình ảnh cộng hưởng từ chẩn đoán lập kế hoạch xạ trị điều biến liều ung thư vòm mũi họng 1.3.3.1 Kỹ thuật hình ảnh 1.3.3.2 Cộng hưởng từ chẩn đốn bệnh ung thư vịm mũi họng 1.3.3.3 Hình ảnh cộng hưởng từ chẩn đoán giai đoạn T 10 1.3.3.4 Hình ảnh cộng hưởng từ chẩn đốn giai đoạn N 15 1.3.3.5 Hình ảnh cộng hưởng từ xác định thể tích xạ trị điều biến liều 16 1.3.4 Hình ảnh PET/CT chẩn đốn ung thư vịm mũi họng 17 TIEU LUAN MOI download : skknchat@gmail.com 1.4 Xét nghiệm Epstein-Barr Virus chẩn đốn điều trị ung thư vịm mũi họng 19 1.5 Hệ thống xếp loại giai đoạn ung thư vòm mũi họng theo AJCC 2010 20 1.6 Giải phẫu bệnh ung thư vòm mũi họng 22 1.7 Điều trị ung thư vòm mũi họng 22 1.7.1 Xạ trị điều biến liều 23 1.7.1.1 Kỹ thuật xạ trị điều biến liều 23 1.7.1.2 Xạ trị điều biến liều ung thư vòm mũi họng 27 1.7.2 Hóa trị ung thư vòm mũi họng giai đoạn tiến triển 31 1.8 Yếu tố tiên lượng thể tích u ung thư vòm mũi họng 36 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 39 2.1 Đối tượng nghiên cứu 39 2.1.1.Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân 39 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 39 2.2 Phương pháp nghiên cứu 40 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 40 2.2.2 Cỡ mẫu cách chọn mẫu 40 2.2.3 Phương tiện nghiên cứu 40 2.2.4 Các bước tiến hành nghiên cứu 42 2.2.4.1 Thu thập bệnh nhân nghiên cứu 42 2.2.4.2 Quy trình điều trị 43 2.2.4.3 Các bước tiến hành kỹ thuật xạ trị điều biến liều 44 2.2.4.4 Quy trình truyền hóa chất 47 2.3 Các tiêu đánh giá 48 2.3.1 Tiêu chuẩn đánh giá 48 2.3.2 Thời điểm tiêu đánh giá 49 2.3.3 Các tiêu kết điều trị 50 TIEU LUAN MOI download : skknchat@gmail.com TIEU LUAN MOI download : skknchat@gmail.com Phụ lục 6: Tiêu chuẩn giảm liều hóa chất Giảm liều cisplatin cho độc tính huyết học hóa xạ trị đồng thời - Mức giảm liều Cisplatin: Liều khởi đầu (đủ liều) 100 mg/m2 - Hóa chất định xét nghiệm trước truyền đạt: số lượng bạch cầu hạt ≥ 1,5 G/L số lượng tiểu cầu ≥ 100 G/L - Tiêu chuẩn giảm liều dựa kết thấp trình theo dõi số lượng bạch cầu hạt số lượng tiểu cầu sau: Số lượng bạch cầu hạt ≥ 1,5 G/L – 1,499 G/L < 1G/L Giảm liều Cisplatin 5-FU cho độc tính huyết học hóa chất bổ trợ - Mức giảm liều Cisplatin: Liều khởi đầu (đủ liều) 80 mg/m2 - Mức giảm liều 5-FU: Liều khởi đầu (đủ liều) 1000 mg/m2 - Hóa chất định xét nghiệm trước truyền đạt: số lượng bạch cầu hạt ≥ 1,5 G/L số lượng tiểu cầu ≥ 75 G/L - Tiêu chuẩn giảm liều dựa kết thấp trình theo dõi số lượng bạch cầu hạt số lượng tiểu cầu sau: TIEU LUAN MOI download : skknchat@gmail.com Bạch cầu hạt ≥ 1,5 G/L – 1,499 G/L < 1G/L Sốt giảm bạch cầu hạt Nếu sốt giảm bạch cầu hạt xẩy sau chu kỳ hóa chất 2, giảm 20% liều cisplatin 5-FU Nếu sốt giảm bạch cầu hạt xẩy sau giảm liều chu kỳ hóa chất đợt 2, giảm 50% liều cisplatin 5-FU Độc tính hệ tiêu hóa Nếu có độc tính độ hệ tiêu hóa (trừ buồn nơn, nơn), viêm dày, độc tính da, giảm liều 5FU xuống mức (800mg/m 2) cho chu kỳ cịn lại Nếu có độc tính độ hệ tiêu hóa (trừ buồn nơn, nơn), viêm dày, độc tính da, chờ độc tính phục hồi giảm liều 5FU xuống mức (600mg/m2) cho chu kỳ lại Cơn đau thắt ngực Trên bệnh nhân khơng có tiền sử đau thắt ngực Nếu xẩy đau thắt ngực trình truyền 5-FU, phải dừng truyền 5-FU 5FU không định chu kỳ Độc tính thận Liều hóa chất thay đổi sở creatinine huyết và/hoặc độ thải creatinine trước chu kỳ truyền cisplatin Nếu creatinine huyết ≤ 133 µmol/L, độ thải creatinine khơng cần thiết cho hóa chất đủ liều ℎ ℎ ℎả (140 − ổ )× â ặ = 1,23 × × 0,85 ( ) ữ (µmol/L) TIEU LUAN MOI download : skknchat@gmail.com Nếu creatinine huyết > 133 µmol/L, độ thải nên tính theo nước tiểu 24h cơng thức (nếu creatinine không thay đổi nhanh) Liều cisplatin điều chỉnh sau: Creatinine ≤ 133 µmol/L > 133 µmol/L > 133 µmol/L * Cisplatin khơng định đến creatinine ≤ 133 µmol/L độ thải ≥60 Nếu creatinine cịn > 353 µmol/L độ thải < 40, cisplatin không định truyền tiếp Độc tính hệ thần kinh Nếu có độc tính độ 1-2 nên chờ đến phục hồi giảm liều mức cho chu kỳ Nếu xảy độc tính hệ thần kinh trung ương nên ngừng truyền cisplatin tiếp tục truyền 5-FU Độc tính thính lực Nếu bệnh nhân có giảm thính lực rõ ràng lâm sàng, cisplatin không định chu kỳ Độc tính da 5-FU Nếu xuất độc tính độ 5-FU (ban sần, mụn nước), ngừng truyền 5-FU đến phục hồi Giảm 20% liều 5-FU cho chu kỳ TIEU LUAN MOI download : skknchat@gmail.com Phụ lục 7: Các độc tính cấp muộn điều trị ung thư theo CTCAE version 4.03 Các tiêu chuẩn thuật ngữ chung cho biến cố có hại (Common Terminology Criteria for Adverse Events - CTCAE) Viện Ung thư Quốc gia Mỹ (NCI) chia làm độ theo mức độ biến cố: • Độ 1: Nhẹ; khơng có triệu chứng triệu chứng mức độ nhẹ; phát quan sát lâm sàng phương tiện chẩn đốn; khơng cần can thiệp điều trị • Độ 2: Vừa; cần can thiệp tối thiểu, chỗ can thiệp không xâm lấn; gây hạn chế hoạt động sống hàng ngày liên quan đến sử dụng phương tiện, dụng cụ (Instrumental ADL) • Độ 3: Nặng cần chăm sóc y tế tích cực khơng đe dọa đến tính mạng lập tức; cần nằm viện kéo dài thời gian nằm viện; khả hoạt động; hạn chế hoạt động chăm sóc thân (Self care ADL) • Độ 4: Đe dọa tính mạng; cần chăm sóc y tế • Độ 5: Tử vong Hoạt động sống hàng ngày (Activities of Daily Living - ADL) chia làm hai loại: - Các hoạt động sống hàng ngày sử dụng phương tiện, thiết bị… (Instrumental ADL) liên quan đến nấu ăn, mua sắm, điện thoại, quản lý tiền bạc… - Các hoạt sống liên quan đến chăm sóc thân (Self care ADL) liên quan đến tắm, mặc cởi quần áo, ăn uống, đại tiểu tiện, uống thuốc, không nằm liệt giường ADL: Activities of Daily Living (các hoạt động sống hàng ngày) ANC: absolute neutrophil count (số lượng bạch cầu hạt tuyệt đối) TPN: Total parenteral nutrition (dinh dưỡng đường tĩnh mạch) ULN: upper limits of normal (giá trị giới hạn bình thường) LLN: lower limits of normal (giá trị giới hạn bình thường) TIEU LUAN MOI download : skknchat@gmail.com Độc tính Viêm niêm mạc hầu (Pharyngeal mucositis) Viêm niêm mạc quản (Laryngeal mucositis) Viêm niêm mạc miệng (Mucositis oral) TIEU LUAN MOI download : skknchat@gmail.com Viêm thực quản Esophagitis Buồn nôn (Nausea) Nôn (Vomiting) TIEU LUAN MOI download : skknchat@gmail.com Khô miệng (dry mouth) Tổn thương thính lực (hearing impaired) TIEU LUAN MOI download : skknchat@gmail.com DA VÀ TỔ CHỨC DƯỚI DA (Skin and subcutaneous tissue disorders) Viêm da Đ xạ trị bo Giãn G mao m mạch B (telangiect asia) Tăng T sắc tố da < kh hư ản Giảm G sắc tố da < K hư ản TIEU LUAN MOI download : skknchat@gmail.com Thiểu 3 mm với dịch tiết mức nước-khí xoang (2) niêm mạc xoang dày ngấm thuốc hình ảnh CT tiêm thuốc cản quang, khơng có xói mịn xương - Trên hình ảnh CHT: (1) dày niêm mạc xoang với hình ảnh giảm tín hiệu T1W tăng tín hiệu T2W (2) dịch tiết mức nước- khí xoang (giảm tín hiệu T1W tăng tín hiệu T2W) Tín hiệu dày niêm mạc xoang nhiễm trùng thấp dịch tiết Dịch tiết xoang không tăng tín hiệu hình ảnh tiêm đối quang từ TIEU LUAN MOI download : skknchat@gmail.com ... thuật điều biến liều hóa chất bổ trợ ung thư vịm mũi họng giai đoạn III- IVB? ?? với mục tiêu sau: Đánh giá kết hóa xạ trị đồng thời sử dụng kỹ thuật điều biến liều có hóa chất bổ trợ bệnh ung thư vòm. .. 1.7.1 Xạ trị điều biến liều 23 1.7.1.1 Kỹ thuật xạ trị điều biến liều 23 1.7.1.2 Xạ trị điều biến liều ung thư vòm mũi họng 27 1.7.2 Hóa trị ung thư vòm mũi họng giai đoạn. .. trị xạ trị điều biến liều khuyến cáo ưu tiên điều trị UTVMH Hóa xạ trị đồng thời với cisplatin có hóa chất tân bổ trợ hóa chất bổ trợ phác đồ tiêu chuẩn điều trị ung thư vòm mũi họng giai đoạn tiến