(Luận án tiến sĩ) đánh giá kết quả điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IIIB IV bằng phác đồ pemetrexed cisplatin tại bệnh viện k

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG I HC Y H NI NGUYN VIT H ĐáNH GIá KếT Quả ĐIềU TRị UNG THƯ PHổI KHÔNG Tế BàO NHỏ GIAI ĐOạN IIIB-IV BằNG PHáC Đồ PEMETREXED Và CISPLATIN T¹I BƯNH VIƯN K LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI – 2022 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI ======== NGUYN VIT H ĐáNH GIá KếT Quả ĐIềU TRị UNG THƯ PHổI KHÔNG Tế BàO NHỏ GIAI ĐOạN IIIB-IV BằNG PHáC Đồ PEMETREXED Và CISPLATIN TạI BệNH VIệN K Chuyờn ngành : Ung thƣ M số LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Ngƣời hƣớng dẫn khoa học: PGS.TS Nguyễn Tuyết Mai HÀ NỘI - 2022 LỜI CẢM ƠN Tôi xin trân trọng cảm ơn Giáo sư, tiến sỹ Trần Văn Thuấn, Thứ trưởng Bộ Y tế, Chủ nhiệm môn Ung thư - Trường Đại học Y Hà Nội, người thầy giúp đỡ, tạo điều kiện cho q trình học tập hồn thành luận án Tơi xin trân trọng cảm ơn Giáo sư, tiến sỹ Lê Văn Quảng, Giám đốc Bệnh viện K, Phó chủ nhiệm Bộ môn Ung thư – Trường Đại học Y Hà Nội , người thầy bảo, đóng góp cho tơi nhiều ý kiến q báu q trình học tập hồn thành luận án Tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc đến Phó giáo sư, tiến sỹ Nguyễn Tuyết Mai, người thầy tận tình hướng dẫn, giúp đỡ tơi hồn thành luận án Tơi xin trân trọng cảm ơn Tiến sỹ Đặng Văn Khoa nguyên Giám đốc bệnh viện 74 Trung ương, Tiến sỹ Vũ Quang Diễn Giám đốc bệnh viện 74 Trung ương; Tiến sỹ Phùng Thị Huyền Trưởng khoa Nội - Bệnh viện K, Tiến sỹ Nguyễn Thị Thái Hòa Trưởng khoa Nội - Bệnh viện K, Tiến sỹ Đỗ Hùng Kiên Trưởng khoa Nội - Bệnh viện K tạo điều kiện, động viên giúp đỡ tơi q trình học tập, làm việc hồn thành luận án Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám đốc Bệnh viện K, Ban Giám hiệu, Bộ môn Ung thư, Phòng Quản lý sau đại học - Trường Đại học Y Hà Nội tạo điều kiện thuận lợi cho tơi q trình thực luận án Tôi xin chân thành cảm ơn Khoa Nội , Khoa Nội 2, Khoa Nội 6, phòng Kế hoạch tổng hợp - Bệnh viện K giúp đỡ trình thực luận án Trân trọng biết ơn cha, mẹ, chồng ,con, gia đình, bạn bè đồng nghiệp người bên động viên, chia sẻ khó khăn dành cho tơi điều kiện thuận lợi Hà Nội, ngày 05 tháng 03 năm 2022 Nguyễn Việt Hà LỜI CAM ĐOAN Tôi Nguyễn Việt Hà nghiên cứu sinh khóa 33 Trƣờng Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Ung thƣ, xin cam đoan: Đây luận án thân trực tiếp thực dƣới hƣớng dẫn Cô Nguyễn Tuyết Mai Cơng trình khơng trùng lặp với nghiên cứu khác đ đƣợc công bố Việt Nam Các số liệu thông tin nghiên cứu hồn tồn xác, trung thực khách quan, đ đƣợc xác nhận chấp thuận sở nơi nghiên cứu Tơi xin hồn toàn chịu trách nhiệm trƣớc pháp luật cam kết Hà Nội, ngày 05 tháng 03 năm 2022 Ngƣời viết cam đoan Nguyễn Việt Hà Viết tắt AJCC BSC CLVT FDA MRI NSPQ PET RECIST SPECT STBKTT STTB TKI UICC UTBM UTP UTPKTBN WHO MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 TÌNH HÌNH DỊCH TỄ VÀ CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ .3 1.1.1 Tình hình dịch tễ 1.1.2 Các yếu tố nguy 1.2 CHẨN ĐOÁN 1.2.1 Lâm sàng 1.2.2 Cận lâm sàng 1.3 ĐIỀU TRỊ UTPKTBN 18 1.4 ĐIỀU TRỊ HÓA CHẤT UTPKTBN GIAI ĐOẠN MUỘN .21 1.4.1 Tổng quan điều trị hóa chất giai đoạn muộn 21 1.4.2 Một số nghiên cứu kết điều trị hoá chất với phác đồ khác cho UTPKTBN giai đoạn muộn 23 1.4.3 Tình hình nghiên cứu nƣớc giới phác đồ Pemetrexed-Cisplatin 26 1.5 CÁC THUỐC SỬ DỤNG TRONG NGHIÊN CỨU 31 1.5.1 Thuốc pemetrexed 31 1.5.2 Thuốc Cisplatin 33 CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 35 2.1 ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU 35 2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân 35 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân 35 2.2 THỜI GIAN VÀ ĐỊA ĐIỂM NGHIÊN CỨU 36 2.3 PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 36 2.3.1 Thiết kế nghiên cứu 36 2.3.2 Cỡ mẫu 36 2.4 QUY TRÌNH NGHIÊN CỨU 37 2.4.1 Khám lâm sàng, cận lâm sàng trƣớc điều trị .37 2.4.2 Điều trị hóa chất 39 2.4.3 Đánh giá kết điều trị tác dụng không mong muốn 42 2.5 PHƢƠNG PHÁP THU THẬP SỐ LIỆU 46 2.6 PHƢƠNG PHÁP XỬ LÝ SỐ LIỆU 46 2.7 ĐẠO ĐỨC NGHIÊN CỨU 47 Chƣơng KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 49 3.1 ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU .49 3.2 KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ 53 3.2.1 Đáp ứng điều trị 53 3.2.2 Sống thêm bệnh không tiến triển 56 3.3 TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN CỦA PHÁC ĐỐ PEMETREXED - CISPLATIN 78 3.3.1 Tác dụng không mong muốn hệ tạo huyết 78 3.3.2 Tác dụng khơng mong muốn ngồi hệ tạo huyết 79 3.3.3 Mối liên quan đáp ứng điều trị với tác dụng không mong muốn bệnh nhân 80 3.3.4 Mối liên quan thời gian sống thêm với tác dụng không mong muốn bệnh nhân 81 CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN 85 4.1 ĐẶC ĐIỂM NHÓM BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU 85 4.1.1 Đặc điểm chung 85 4.1.2 Đặc điểm lâm sàng 90 4.2 KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ UNG THƢ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ GIAI ĐOẠN MUỘN BẰNG PHÁC ĐỒ PEMETREXED KẾT HỢP CISPLATIN 97 4.2.1 Điều trị ung thƣ phổi giai đoạn di xa 97 4.2.2 Đáp ứng điều trị 100 4.2.3 Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển .105 4.2.4 Thời gian sống thêm toàn 106 4.2.5 Một số yếu tố ảnh hƣởng thời gian sống thêm 108 4.3 MỘT SỐ TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN CỦA PHÁC ĐỒ 111 4.3.1 Một số tác dụng không mong muốn hệ tạo huyết 112 4.3.2 Một số tác dụng khơng mong muốn ngồi hệ tạo huyết 113 4.3.3 Mối liên quan tác dụng không mong muốn với đáp ứng điều trị sống thêm toàn 114 4.3.4 So sánh tác dụng không mong muốn phác đồ pemetrexed – cisplatin phác đồ hóa trị khác 116 KẾT LUẬN 118 KHUYẾN NGHỊ 120 DANH MỤC CÁC C NG TR NH C NG BỐ C LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 3.1 Phân bố tuổi bệnh nhân nghiên cứu .49 Bảng 3.2 Các yếu tố liên quan đến bệnh lý 50 Bảng 3.3 Đặc điểm lâm sàng 51 Bảng 3.4 Đặc điểm khối u phổi 52 Bảng 3.5 Số chu kỳ điều trị bệnh nhân 53 Bảng 3.6 Đáp ứng thực thể bệnh nhân nghiên cứu 54 Bảng 3.7 Phân loại đáp ứng điều trị bệnh nhân .54 Bảng 3.8 Đáp ứng bệnh nhân nghiên cứu 55 Bảng 3.9 Một số yếu tố ảnh hƣởng đến đáp ứng điều trị 55 Bảng 3.10 Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển 56 Bảng 3.11 Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo thể trạng 57 Bảng 3.12 Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo đáp ứng 58 Bảng 3.13 Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo đáp ứng thực thể 59 Bảng 3.14 Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo tuổi 60 Bảng 3.15 Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo giới 61 Bảng 3.16 Thời gian sống thêm bệnh khơng tiến triển theo tình trạng hút thuốc 62 Bảng 3.17 Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo mơ bệnh học 62 Bảng 3.18 Phân tích đa biết yếu tố liên quan STBKTT bệnh nhân nghiên cứu 64 Bảng 3.19 Thời gian sống thêm toàn 66 Bảng 3.20 Thời gian sống thêm toàn theo giới 67 Bảng 3.21 Thời gian sống thêm toàn theo tuổi 68 Bảng 3.22 Thời gian sống thêm theo toàn trạng 69 Bảng 3.23 Thời gian sống thêm tồn theo kích thƣớc u (T) 70 Bảng 3.24 Thời gian sống thêm toàn theo di hạch (N) .71 Q24 Phân loại TNM bệnh nhân UTPKTBN: □ T1 □ T2 □ T3 □ T4 ………………………………………………………………… tháng Q26 Thời gian sống thêm toàn bộ: ………………………………………………………………… tháng Khám lâm sàng Q27 Chiều cao: ………………………………………………………………………………… ……………………………………………………… Q28 Cân nặng tại: ………………………………………………………………………………… Q29 PS □ PS0 □ PS1 □ PS2 □ PS3 □ PS4 Q30 Mạch …………………………………………………………………… Q31 Huyết áp ………………………………………………………………… Q32 Nhiệt độ ………………………………………………………………… Kết cận lâm sàng sinh hoá máu Q33 Hồng cầu ……………………………………………………………… Q34 Bạch cầu ………………………………………………………………… Q35 Huyết sắc tố …………………………………………………………… Q36 Hematocrit …………………………………………………………… Q37 Tiểu cầu ………………………………………………………………… Q38 MCV ………………………………………………………………… Q39 MCH ………………………………………………………………… Q40 MCHC ……………………………………………………… ……… Q41 Ure ……………………………………………………… …………… Q42 Creatinin ………………………………………………………………… Q43 AST ……………………………………………………………………… Q44 ALT …………………………………………………………….……… Q45 Billirubin …………………………… ………………………………… Q46 Xét nghiệm khác ………………………………………………………………………………… Tác dụng không mong muốn Q47 Nổi ban, tróc vảy, bong vảy □ có Phân độ Q48 Hồng ban □ có □ khơng Phân độ Q49 Khơ da □ có Phân độ Q50 Thay đổi móng □ có Phân độ Q51 Ngứa Phân độ Q52 Nhiễm tr ng □ có □ khơng Phân độ Q53 Thay đổi sắc tố da □ có Phân độ Q54 Hội chứng bàn tay, bàn chân □ có □ khơng Phân độ □ độ □ độ □ độ □ độ Q55 Nơn □ có □ khơng Phân độ Q56 Tiêu chảy Phân độ Q57 Viêm loét dày □ có Phân độ Q58 Dị ứng □ có Phân độ Q59 Viêm niêm mạc miệng □ có □ không Phân độ Q60 Mệt mỏi Ghi rõ ………………………………………………………………………… Q61 Chán ăn □ có □ khơng Ghi rõ …………………………………………………………………… Q62 Rụng tóc □ có □ khơng Ghi rõ ……………………………………………………………… Q63 Viêm phổi □ có □ khơng Ghi rõ ……………………………………………………………… Q64 Đau □ có □ khơng Ghi rõ …………………………………………………………………… Q65 Tim mạch □ có □ khơng Ghi rõ ………………………………………………………………… Q66 Thần kinh □ có □ khơng Ghi rõ …………………………………………………………………… Q67 Thính lực □ có □ khơng Ghi rõ …………………………………………………………………… Q68 Đau khớp □ có □ khơng Ghi rõ ………………………………………………………………… Q69 Sốc phản vệ □ có □ khơng Ghi rõ …………………………………………………………………… Q70 KPS Chỉ số □ 100% □ 90% □ 20% □ 10% Q71 Cân nặng trƣớc hóa trị ……………………… Q72 Khó thở Q73 Viêm thực quản □ có Q74 Thiếu máu: Giảm HST Q75 Suy thận: Creatinin Q76 Suy gan: SGOT/SGPT □ Độ □ Độ I □ Độ II □ Độ III □ Độ IV Q77 Biểu tác dụng không mong muốn khác ………………………………………………………………………………… ………………………………………………………………………………… ………………………………………………………………………………… ………………………………………… PHỤ LỤC : PHÂN LOẠI GIAI ĐOẠN UNG THƢ PHỔI * Phân loại TNM T- u tiên phát (Primary Tumor) T0 :Không thấy u tiên phát T1:U ≤ 3cm, đƣợc bao bọc phổi màng phổi tạng, không gần phế quản th y T1a : U ≤ 2cm T1b : U > 2cm nhƣng ≤ 3cm T2 : U > 3cm nhƣng ≤ 7cm u có đặc điểm: Xâm lấn vào màng phổi tạng, tổn thƣơng phế quản gốc nhƣng cách carina ≥ 2cm, xẹp phổi/ viêm phổi tắc nghẽn lan đến rốn phổi nhƣng khơng tổn thƣơng tồn phổi T2a : U > 3cm nhƣng ≤ 5cm T2b : U> 5cm nhƣng ≤ 7cm T3 : U > 7cm Hoặc xâm lấn trực tiếp vào thành ngực, vòm hoành, thần kinh hoành, màng phổi trung thất, màng tim Hoặc u phế quản gốc cách carina < 2cm Hoặc xẹp phổi/ viêm phổi tắc nghẽn toàn phổi Hoặc có u khác c ng th y T4 : U có đƣờng kính xâm lấn vào tim, mạch máu lớn, khí quản, thần kinh quản quặt ngƣợc, thực quản, thân đốt sống, carina Hoặc có u khác th y phổi khác c ng bên N- hạch v ng (Regional Lymph Nodes) N0 :Không di vào hạch v ng N1 :Di vào hạch lympho quanh phế quản và/hoặc hạch quanh rốn phổi c ng bên hạch phổi, kể tổn thƣơng xâm lấn trực tiếp N2 :Di vào hạch lympho trung thất và/hoặc dƣới carina N3 :Di vào hạch lympho trung thất đối bên, hạch rốn phổi đối bên, hạch bậc thang c ng đối bên, hạch lympho thƣợng địn M- di xa (Distant Metastasis) M0 :Khơng có di xa M1a :Có u khác th y phổi đối bên Hoặc u với nốt (nodes) màng phổi lan tràn màng phổi ác tính (dissemination) M1b : Di xa PHỤ LỤC : THANG ĐIỂM ĐÁNH GIÁ TOÀN TRẠNG ECOG 1: Hoạt động bình thƣờng 2: Bị hạn chế hoạt động nặng, lại đƣợc làm việc nhẹ 3: Đi lại đƣợc nhƣng khơng làm đƣợc việc, hồn tồn chăm sóc đƣợc thân, phải nghỉ ngơi dƣới 50% thời gian thức 4: Chỉ chăm sóc thân tối thiểu, phải nghỉ 50% thời gian 5: Phải nằm nghỉ hoàn toàn PHỤ LỤC : SO SÁNH PHÂN LOẠI TNM VÀ TNM Mô tả T : Kích thƣớc u cm (ung thƣ biểu mơ tuyến lepidic đơn ) ≤ 0,5cm kích thƣớc xâm lấn (ung thƣ biểu mơ tuyến lepidic chiếm tổng kích thƣớc ≤ 3cm) ≤1cm >1-2cm >2-3cm >3-4cm >4-5cm >5-7cm >7cm Cách phế quản > 2cm từ carina Viêm phổi sau khối u Xâm lấn hoành Xâm lấn màng phổi trung thất N : Di hạch Không đánh giá đƣợc, không liên quan liên quan đến hạch bạch huyết khu vực M : Di xa Di lồng ngực Di xa vị trí Di xa nhiều vị trí PHỤ LỤC 5: BẢNG BIẾN SỐ NGHIÊN CỨU STT Biến số I Thông tin chung ĐTNC Tuổi Giới tính Ngày vào viện Tình thuốc Ngày tử vong , 5 kết thúc theo dõi Triệu Triệu chứng hô hấp: Triệu toàn thân Toàn trạng II Kết nghiên cứu Kích nguyên phát Vị trí u nguyên 10 phát Hình 11 thƣơng qua nội soi 12 Di hạch STT 13 Vị trí, số lƣợng di xa 14 Phân loại TNM 15 Mô bệnh học Số chu kì 12 trị Đáp 13 Đáp 14 thể Thời gian sống 15 thêm BKTT Thời gian sống 16 ứng thêm tồn II Tác dụng khơng mong muốn phác đồ 17 SGOT 18 SGPT 19 Ure STT Biến số 20 Creatinin 21 Hồng cầu 22 23 Huyết sắc tố Bạch BCĐNTT 24 Tiểu cầu 25 Tiêu chảy 26 Nôn nôn 26 Dị ứng 27 Rụng tóc BỆNH ÁN MINH HỌA Hành BN nam 69 tuổi Ngày vào viện : 22/2/2016 Lý : Ho máu, đau lƣng Bệnh sử : Khoảng 03 tháng trƣớc ngày váo viện bệnh nhân ho máu rải rác số lƣợng ít, máu sẫm màu sau tháng xuất đau lƣng, mệt nhẹ , không sốt, khơng khó thở TS : Hút thuốc 40 năm , bao/ ngày Khám lâm sàng : Bệnh nhân ho máu rải rác sẫm màu, đau v ng cột sống ngực âm ỉ , khơng khó thở, không sốt Thể trạng gầy Da, niêm mạc hồng, không phù, không xuất huyết dƣới da Hạch ngoại vi không to, tuyến giáp không sờ thấy Phổi : Lồng ngực cân đối, RRFN rõ, khơng có ran Tim nhịp T1T2 rõ, khơng có tiếng tim bệnh lý Khơng liệt khƣ trú Khám cận lâm sàng CT ngực : Nốt tỷ trọng tổ chức kích thƣớc ~ 25x17mm phân thùy VI phổi trái, bờ không đê , sau tiêm ngấm thuốc Hạch trung thất đối bên, hạch dƣới carina MRI : Tổn thƣơng di đốt sống ngực Xạ hình xƣơng : Di xƣơng đốt sống ngực Mô bệnh học : Ung thƣ biểu mô tuyến Xét nghiệm gen : Đột biến EGFR âm tính CT não, siêu âm ổ bụng không phát tổn thƣơng Chẩn đoán Ung thƣ phổi T1c N3 M1a Giai đoạn IVA PS = Điều trị : Hóa chất : Pemetrexed – Cisplatin x 06 ck Thuốc chống hủy xƣơng , xạ trị Sau 06 chu kì : Bệnh nhân hết ho máu, khơng đau lƣng, khơng khó thở Khơng mẩn ngứa, tăng cân CT ngực : tổn thƣơng thu gọn 60% Xạ hình xƣơng sau chu kì tổn thƣơng cột sống thu gọn khơng có tổn thƣơng BN tiếp tục đƣợc điều trị trì Pemetrexed 20 chu kì Hình ảnh CT ngực trƣớc điều trị sau điều trị chu kì, chu kì ... ? ?Đánh giá k? ??t điều trị ung thƣ phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IIIB-IV phác đồ Pemetrexed Cisplatin Bệnh viện K ” nhằm hai mục tiêu: + Mục tiêu 1: Đánh giá k? ??t điều trị ung thư phổi không tế bào. .. nhóm ung thƣ phổi không tế bào nhỏ ung thƣ phổi tế bào nhỏ, hai nhóm bệnh khác đặc điểm bệnh, điều trị tiên lƣợng Ung thƣ phổi không tế bào nhỏ chiếm 80-85% trƣờng hợp có tiên lƣợng tốt ung thƣ phổi. .. nghiên cứu k? ??t điều trị hoá chất với phác đồ khác cho UTPKTBN giai đoạn muộn Điều trị cho bệnh nhân ung thƣ phổi không tế bào nhỏ giai đoạn di lan tràn ln vấn đề khó Mục tiêu điều trị chủ yếu