Đánh giá kết quả hóa xạ trị đồng thời sử dụng kỹ thuật điều biến liều và hóa chất bổ trợ trong ung thư vòm mũi họng giai đoạn III IVB

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ HÓA XẠ TRỊ ĐỒNG THỜI SỬ DỤNG KỸ THUẬT ĐIỀU BIẾN LIỀU VÀ HĨA CHẤT BỔ TRỢ TRONG UNG THƯ VỊM MŨI HỌNG GIAI ĐOẠN III-IVB LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI - 2022 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ T G H H Đ G K Q H Ó A X Ạ T R Ị Đ Ồ NG THỜI SỬ DỤNG KỸ THUẬT ĐIỀU BIẾN LIỀU VÀ HĨA CHẤT BỔ TRỢ TRONG UNG THƯ VỊM MŨI HỌNG GIAI ĐOẠN III-IVB Chuyên ngành: Ung thư Mã số: 9720108 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC NgườI hướng dẫn khoa học: HÀ NỘI - 2022 LỜI CẢM ƠN Tơi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám Hiệu, Phịng Quản lý Đào tạo Sau đại học, Bộ môn Ung thư Trường Đại học Y Hà Nội tạo điều kiện thuận lợi, giúp đỡ tơi tận tình thời gian học tập hoàn thành luận văn Tơi xin chân thành cảm ơn Ban Giám đốc, Phịng Kế hoạch Tổng hợp, Viện Ung thư, Khoa Xạ trị - Xạ phẫu Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 tạo điều kiện thuận lợi để tơi hồn thành nghiên cứu Tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc đến Thầy hướng dẫn, GS TS tận tình hướng dẫn khoa học truyền cho tơi niềm cảm hứng, sáng tạo nghiên cứu Tôi xin trân trọng cảm ơn PGS TS – Nguyên trưởng Bộ môn Ung thư Trường Đại học Y Hà Nội, TS – Trưởng khoa Xạ Bệnh viện K người thầy giúp đỡ, đóng góp ý kiến quý báu q trình tơi nghiên cứu hồn thành luận án Tôi xin gửi lời tri ân tới bệnh nhân người thân họ tin tưởng hợp tác để tơi hồn thành nghiên cứu này, chia sẻ mát, đau thương tuyệt vọng họ không may phải trải qua Cuối cùng, xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến gia đình, bạn bè, đồng nghiệp, người ln ủng hộ, động viên tạo điều kiện tốt suốt trình thực đề tài Hà Nội, ngày 30 tháng 05 năm 2022 Tác giả LỜI CAM ĐOAN Tơi , nghiên cứu sinh khóa 35, Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Ung thư, xin cam đoan: Đây luận án thân trực tiếp thực hướng dẫn Thầy GS TS Cơng trình khơng trùng lặp với nghiên cứu khác công bố Việt Nam Các số liệu thơng tin nghiên cứu hồn tồn xác, trung thực khách quan, xác nhận chấp thuận sở nơi nghiên cứu Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật cam kết Hà Nội, ngày 30 tháng 05 năm 2022 Người viết cam đoan DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT 3D-CRT Three-dimensional conformal therapy (Xạ trị theo hình dạng khối u chiều) AJCC American Joint Committee on Cancer (Ủy ban liên hợp Ung thư Hoa Kỳ) ASCO American Society of Clinical Oncology (Hội Ung thư lâm sàng Hoa Kỳ) AUC Area under the curve (Diện tích đường cong) BANC Bệnh án nghiên cứu BN Bệnh nhân CHT Cộng hưởng từ CLVT Cắt lớp vi tính CSCO Chinese Society of Clinical Oncology (Hội Ung thư lâm sàng Trung Quốc) CTCAE Common Terminology Criteria for Adverse Events (Tiêu chuẩn thuật ngữ chung cho biến cố có hại) CTV Clinical Target Volume (Thể tích bia lâm sàng) EBV Epstein-Bar virus ECOG Eastern Cooperative Oncology Group ESMO European Society for Medical Oncology (Hội Ung thư Châu Âu) GTV Gross Tumor Volume (Thể tích khối u thơ) HR Hazard ratio (tỷ số rủi ro, tỷ số nguy cơ) IARC International Agency for Research on Cancer (Cơ quan nghiên cứu ung thư quốc tế) ICRU International Commission on Radiation Units and Measurements (Ủy ban Quốc tế Đo lượng Đơn vị xạ) IMRT Intensity-modulated Radiotherapy (Xạ trị điều biến liều) M Distant Metastasis (di xa) MLC Multileaf collimators (Ống chuẩn trực đa lá) N Regional Lymph Node (hạch vùng) NCCN National Comprehensive Cancer Network (Mạng lưới ung thư quốc gia Mỹ) OAR Organs at risk (cơ quan nguy cấp) OR Odds ratio (tỷ số nguy cơ) PET/CT Positron Emission Tomography/Computed Tomography (Chụp cắt lớp phát xạ positron) PF Phác đồ cisplatin – 5-fluorouracil PRV Planning organ at risk volume (Thể tích lập kế hoạch quan có nguy tổn thương xạ trị) PTV Planning Target Volume (Thể tích lập kế hoạch điều trị) RECIST Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng khối u rắn) R Receiver operating characteristic O Relative risk (tỷ số nguy tương đối) C Sống thêm R Primary Tumor (u nguyên phát) R Tổng thể tích u S T T T T T U UTVMH Ung thư vòm mũi họng V AT M WHO XTĐBL VolumetricModulated Arc Therapy (Xạ trị điều biến thể tích) World Health Organization (Tổ chức Y tế Thế giới) Xạ trị điều biến liều MỤC LỤC DANH MỤC BẢNG DANH MỤC BIỂU ĐỒ DANH MỤC HÌNH ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1 Đại cương giải phẫu vòm mũi họng 1 Sơ lược giải phẫu mối liên quan tới chế xâm lấn ung thư vòm mũi họng 1 Dẫn lưu bạch huyết vòm mũi họng Dịch tễ học yếu tố nguy ung thư vòm mũi họng Dịch tễ học 2 Các yếu tố nguy Triệu chứng lâm sàng chẩn đốn hình ảnh ung thư vịm mũi họng Triệu chứng lâm sàng Nội soi tai mũi họng 3 Hình ảnh cộng hưởng từ chẩn đốn lập kế hoạch xạ trị điều biến liều ung thư vòm mũi họng 3 Kỹ thuật hình ảnh 3 Cộng hưởng từ chẩn đốn bệnh ung thư vịm mũi họng 3 Hình ảnh cộng hưởng từ chẩn đốn giai đoạn T 10 3 Hình ảnh cộng hưởng từ chẩn đoán giai đoạn N 15 3 Hình ảnh cộng hưởng từ xác định thể tích xạ trị điều biến liều 16 Hình ảnh PET/CT chẩn đốn ung thư vịm mũi họng 17 Xét nghiệm Epstein-Barr Virus chẩn đốn điều trị ung thư vịm mũi họng 19 Hệ thống xếp loại giai đoạn ung thư vòm mũi họng theo AJCC 2010 20 Giải phẫu bệnh ung thư vòm mũi họng 22 Điều trị ung thư vòm mũi họng 22 Xạ trị điều biến liều 23 1 Kỹ thuật xạ trị điều biến liều 23 Xạ trị điều biến liều ung thư vịm mũi họng 27 Hóa trị ung thư vòm mũi họng giai đoạn tiến triển 31 Yếu tố tiên lượng thể tích u ung thư vòm mũi họng 36 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 39 Đối tượng nghiên cứu 39 1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân 39 2 Tiêu chuẩn loại trừ 39 2 Phương pháp nghiên cứu 40 2 Thiết kế nghiên cứu 40 2 Cỡ mẫu cách chọn mẫu 40 2 Phương tiện nghiên cứu 40 2 Các bước tiến hành nghiên cứu 42 2 Thu thập bệnh nhân nghiên cứu 42 2 Quy trình điều trị 43 2 Các bước tiến hành kỹ thuật xạ trị điều biến liều 44 2 4 Quy trình truyền hóa chất 47 Các tiêu đánh giá 48 Tiêu chuẩn đánh giá 48 Thời điểm tiêu đánh giá 49 3 Các tiêu kết điều trị 50 Phụ lục 2: Liều giới hạn tới tổ chức nguy cấp Thân não Dmax = 54 Gy 1% PTV không 60 Gy Thần kinh thị giác Giao thoa thị giác Tủy sống Dmax = 45 Gy 1% PTV không 50 Gy Thùy thái dương Dmax = 60 Gy 1% PTV không 65 Gy Xương hàm Khớp thái dương hàm Dmax = 70 Gy 1ml PTV không 75 Gy Dmean = 26 Gy (ở tuyến) ≥ 20 ml Tuyến nước bọt mang tai tổng thể tích tuyến nhận liều < 20 Gy ≥ 50% PTV nhận liều < 30 Gy (ở tuyến) Khoang miệng Dmean = 40 Gy Phụ lục 3: Tiêu chuẩn chấp nhận kế hoạch điều trị PTV70, PTV59 ≥ 95% PTV nhận liều định PTV54 PTV70 PTV59 Mơ bên ngồi PTV Khơng q 20% PTV70 nhận ≥110% liều định Không 1% PTV70 nhận ≤93% liều định Khơng có % PTV59 nhận ≤ 93% liều định Không 1% 1cc mơ lành ngồi PTV nhận ≥110% liều định tới PTV70 Phụ lục 4: Tiêu chuẩn kiểm chuẩn liều cho kế hoạch XTĐBL Liều tuyệt đối Liều tương đối ±5% vùng liều cao, gradient liều thấp ±7% vùng liều thấp, gradient liều thấp 95% gamma đạt mức 3%/3mm (tổng trường xạ trị) Phụ lục 5: Các nguyên tắc tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng khối u rắn theo RECIST 1 Các nguyên tắc CLVT có tiêm cản quang CHT có tiêm đối Phương thức chẩn đoán quang từ, độ dày lát cắt ≤ mm CLVT CHT hình ảnh phải sử dụng thông số kỹ thuật suốt trình theo dõi - Tổn thương đo với đường kính trục dài Tổn thương đích ≥10 mm CT MRI - Hạch: đường kính trục ngắn ≥ 15mm CT MRI Số lượng tổn thương - Tối đa tổn thương đích đích - Tối đa tổn thương đích quan Đo kích thước tổn thương đích Tổn thương khơng đích Mức độ đáp ứng - Khối u: đường kính theo trục dài - Hạch: đường kính theo trục ngắn (chỉ hạch ≥15mm) - Các tổn thương u theo trục dài < 10 mm - Hạch bệnh lý với trục ngắn ≥ 10 mm 133 µmol/L, độ thải nên tính theo nước tiểu 24h công thức (nếu creatinine không thay đổi nhanh) Liều cisplatin điều chỉnh sau: Độ thải Creatinine Mức giảm liều ≤ 133 µmol/L ≥ 50 ml/phút Đủ liều > 133 µmol/L 40-50 ml/phút Giảm mức cho cisplatin > 133 µmol/L < 40 ml/phút Giảm mức cho cisplatin* * Cisplatin không định đến creatinine ≤ 133 µmol/L độ thải ≥60 Nếu creatinine cịn > 353 µmol/L độ thải < 40, cisplatin khơng định truyền tiếp Độc tính hệ thần kinh Nếu có độc tính độ 1-2 nên chờ đến phục hồi giảm liều mức cho chu kỳ Nếu xảy độc tính hệ thần kinh trung ương nên ngừng truyền cisplatin tiếp tục truyền 5-FU Độc tính thính lực Nếu bệnh nhân có giảm thính lực rõ ràng lâm sàng, cisplatin không định chu kỳ Độc tính da 5-FU Nếu xuất độc tính độ 5-FU (ban sần, mụn nước), ngừng truyền 5-FU đến phục hồi Giảm 20% liều 5-FU cho chu kỳ Phụ lục 7: Các độc tính cấp muộn điều trị ung thư theo CTCAE version 03 Các tiêu chuẩn thuật ngữ chung cho biến cố có hại (Common Terminology Criteria for Adverse Events - CTCAE) Viện Ung thư Quốc gia Mỹ (NCI) chia làm độ theo mức độ biến cố: • Độ 1: Nhẹ; khơng có triệu chứng triệu chứng mức độ nhẹ; phát quan sát lâm sàng phương tiện chẩn đốn; khơng cần can thiệp điều trị • Độ 2: Vừa; cần can thiệp tối thiểu, chỗ can thiệp không xâm lấn; gây hạn chế hoạt động sống hàng ngày liên quan đến sử dụng phương tiện, dụng cụ (Instrumental ADL) • Độ 3: Nặng cần chăm sóc y tế tích cực khơng đe dọa đến tính mạng lập tức; cần nằm viện kéo dài thời gian nằm viện; khả hoạt động; hạn chế hoạt động chăm sóc thân (Self care ADL) • Độ 4: Đe dọa tính mạng; cần chăm sóc y tế • Độ 5: Tử vong Hoạt động sống hàng ngày (Activities of Daily Living - ADL) chia làm hai loại: - Các hoạt động sống hàng ngày sử dụng phương tiện, thiết bị…(Instrumental ADL) liên quan đến nấu ăn, mua sắm, điện thoại, quản lý tiền bạc… - Các hoạt sống liên quan đến chăm sóc thân (Self care ADL) liên quan đến tắm, mặc cởi quần áo, ăn uống, đại tiểu tiện, uống thuốc, không nằm liệt giường ADL: Activities of Daily Living (các hoạt động sống hàng ngày) ANC: absolute neutrophil count (số lượng bạch cầu hạt tuyệt đối) TPN: Total parenteral nutrition (dinh dưỡng đường tĩnh mạch) ULN: upper limits of normal (giá trị giới hạn bình thường) LLN: lower limits of normal (giá trị giới hạn bình thường) Độc tính Độ Độ Độ Độ HỆ TIÊU HĨA (Gastrointestinal disorders) Viêm Chẩn đốn qua Đau vừa Đau nặng; niêm mạc nội soi; phải dùng khơng thể ăn tính mạng; hầu triệu chứng tối thuốc giảm uống đầy đủ cần can thiệp (Pharyngeal thiểu với việc đau; gây ảnh qua đường khẩn cấp mucositis) ăn uống bình hưởng đến ăn miệng; hạn thường; đau nhẹ uống, hạn chế chế self care không instrumental ADL cần dùng thuốc ADL Đe dọa đến giảm đau Viêm Chẩn đốn qua Sự khó chịu Đau nặng; Tổn thương niêm mạc nội soi; khó vừa; gây ảnh ảnh hưởng đường thở chịu nhẹ với hưởng ăn nặng nề đến đe dọa tính quản việc ăn uống uống qua ăn uống; cần mạng; cần (Laryngeal bình thường đường miệng can thiệp y can thiệp tế khẩn cấp mucositis) Viêm Khơng triệu Đau vừa; Đau nặng; Đe đọa tính niêm mạc chứng không ảnh gây ảnh mạng; cần miệng triệu chứng nhẹ; hưởng đến ăn hưởng đến can thiệp (Mucositis không cần điều uống qua ăn uống qua khẩn cấp oral) trị đường miệng; đường cần thay đổi chế độ ăn uống miệng Viêm thực Không triệu Có triệu Ảnh hưởng Đe dọa tính quản chứng; phát chứng; ảnh nặng đến ăn mạng; cần Esophagitis hưởng đến ăn uống; phải can thiệp lâm sàng uống/nuốt; đặt ống xông phẫu thuật phương tiện ăn uống dày, ni chẩn đốn; qua dưỡng qua không cần điều đường miệng tĩnh mạch; trị khẩn cấp phải điều trị nội trú Buồn nôn Mất cảm giác Giảm ăn uống Ăn uống (Nausea) ngon miệng mà qua đường đường không thay đổi miệng mà miệng khơng thói quen ăn khơng sụt cân cung cấp đủ uống có ý nghĩa, calo, nước; nước phải đặt suy dinh xông dày; dưỡng phải điều trị - nội trú Nôn 1-2 đợt 3-5 đợt cách >6 đợt cách Đe đọa tính (Vomiting) (episodes) cách nhất mạng; cần phút phút can thiệp phút 24h 24h 24h; cần đặt khẩn cấp sode dày, điều trị nội trú Khơ Có triệu chứng Các triệu Khơng có miệng (nước bọt khơ chứng mức độ khả (dry đặc) vừa; phải thay cung cấp đủ mouth) không cần thay đổi cách thức dinh dưỡng đổi phần ăn qua đường đường - ăn; tiết nước bọt miệng (ăn cần miệng; cần khơng kích nhiều nước, đặt sode thích >0 nước bọt nhân dày ml/phút tạo, nuôi dưỡng phần ăn đường tĩnh bột, thức ăn mạch; tiết mềm, ướt); nước bọt tiết nước bọt khơng kích khơng kích thích 10% BSA; không ảnh ảnh hưởng tới hưởng tới hình hình ảnh cá ảnh cá nhân nhân Giảm sắc tố da Giảm sắc tố sắc tố da < 10% BSA; da >10% Không ảnh BSA; ảnh hưởng tới hình hưởng tới ảnh cá nhân hình ảnh cá nhân - - Thiểu 30% BSA; sản da liên quan đến liên quan đến - gây loét giãn mao mạch cấu trúc da thay đổi da màu sắc da KHẢO SÁT (Investigations) Hạ kali