K22YDH1 NhhNhan BÀI 4 SẢN XUẤT VIÊN NÉN BAO PHIM VITAMIN B1 1 Phân tích công thức viên nén, công thức dịch bao (đặc điểm, vai trò) Công thức viên nén Tên nguyên phụ liệu Vai trò Đặc điểm Thiamin nitrat Dược chất giảm đau thần kinh, giảm nhức mỏi Bột kết tinh trắng hay gần như trắng hoặc tinh thể nhỏ không màu Hơi tan trong nước, dễ tan trong nước sôi, khó tan trong ethanol 96% và methanol Tinh bột năng Tá dược rã giúp viên rã nhanh, rã mịn, tạo điều kiện cho quá trình hấp thu Trơn chảy và chịu.
K22YDH1 NhhNhan BÀI 4: SẢN XUẤT VIÊN NÉN BAO PHIM VITAMIN B1 Phân tích cơng thức viên nén, cơng thức dịch bao (đặc điểm, vai trị) Cơng thức viên nén Tên nguyên phụ liệu Thiamin nitrat Đặc điểm Vai trò Dược chất: giảm đau thần kinh, giảm Bột kết tinh trắng hay gần trắng tinh thể nhỏ không màu Hơi tan nhức mỏi nước, dễ tan nước sơi, khó tan ethanol 96% methanol Tinh bột Tá dược rã: giúp viên rã nhanh, rã Trơn chảy chịu nén kém, hút ẩm làm mịn, tạo điều kiện cho trình hấp viên bở dần dễ bị nấm mốc thu trình bảo quản Tinh bột có cấu trúc xốp, sau dập viên tạo hệ thống vi mao quản làm viên rã theo chế trương nở vi mao quản Lactose Tá dược độn: đảm bảo khối lượng cần Là tá dược độn dùng phổ biến viên thiết viên, cải thiện tính chất lý nén Trơ, hút ẩm, dễ phối hợp với bột dược chất khác Chịu nén kém, tương kỵ với nhóm chức amin Xu hướng rã chậm Tan nước, vị dễ chịu Tinh bột nấu hồ 10% Tá dược dính: tác nhân liên kết Dính tốt, rẻ tiền, dễ kiếm, thơng dụng, dễ tiểu phân để tạo hình viên, đảm bảo độ trộn Ít có xu hướng kéo dài thời gian cho viên rã viên Tá dược trơn: chống dính, làm trơn, Ít sơ nước nên khơng ảnh hưởng nhiều đến Talc điều hịa chảy thời gian rã viên Tinh chế không tốt lẫn tạp kim loại, carbonat kiểm ảnh hưởng độ ổn định dược chất dễ bị oxy hóa Magnesi stearate Tá dược trơn: giảm ma sát, chống Khả bám dính tốt, sơ nước nên xu dính, làm viên bóng đẹp hướng kéo dài rõ rệt thời gian rã viên Công thức dịch bao Tên nguyên phụ liệu HPMC Vai trò Tá dược bao bảo vệ Đặc điểm Tan nước, dung môi hữu dịch tiêu hóa Ít ảnh hưởng đến độ rã viên Tạo màng bao mềm dẻo, không mùi K22YDH1 NhhNhan vị, bền vững Dễ phối hợp với chất màu polymer khác Tan nhiệu độ thấp, phân tán nhiệt độ cao HPMC E6: khối lượng phân tử nhỏ, tạo màng bền bám dính tốt HPMC E15: khối lượng phân tử lớn, tạo màng bao bền khả bám dính Chất hóa dẻo: làm giảm nhiệt độ Chất lỏng suốt, khơng màu, tan PEG 400 chuyển hóa thủy tinh polyme, tăng nước tính mềm dẻo màng, giảm tượng nứt vỡ cải thiện tính bám dính màng Tá dược màu (cam) Sunset yellow lake Không tan nước, bền vững, cso màu ổn định, dễ đảm bảo đồng lô sản phẩm Tá dược trơn: tăng độ bóng, kéo tá Tỷ trọng nhỏ, dễ bay bụi Talc dược màu vào hỗn dịch bao Dung mơi hịa tan tá dược màu Cồn 96% Chất lỏng suốt, không màu, tan nước, dễ bay hơi, hòa tan hợp chất hữu Nước cất Môi trường phân tán Không màu, không mùi, không vị, trơ, không độc không dễ cháy Rẻ không gây ô nhiễm môi trường Vẽ sơ đồ quy trình sản xuất viên nén bao phim B1 Giải thích quy trình Sơ đồ quy trình Xay – rây - cân Dập viên Bao phim Trộn bột kép Trộn trơn Đóng gói Nhào ẩm Sửa hạt khơ Xát hạt Sấy hạt K22YDH1 NhhNhan Giải thích quy trình Chuẩn bị nguyên liệu Xay, rây nguyên liệu Mục đích: làm giảm kích thước nguyên liệu lựa chọn phân đoạn KTTP thích hợp để sản xuất sản phẩm đạt tiêu chuẩn KTTP nguyên liệu ảnh hưởng đến hầu hết tiêu chuẩn sản phẩm Giảm KTTP → tăng tốc độ hòa tan dược chất, q trình trộn thuận lợi hơn, viên có hình thức đẹp Chuẩn bị hồ tinh bột 10% Trong q trình đun bếp điện cần kiểm sốt nhiệt độ Nhiệt độ đun khoảng 50 – 60oC, đun nhiệt độ cao tinh bột dễ bị biến tính, cháy khét Chia nước nấu hồ tinh bột thành phần để nước dùng để ngâm tinh bột ban đầu len lõi vào sâu bên tiểu phân bên làm trương nở kéo dãn tiểu phân hồ tinh bột Từ đó, tránh tượng vón cục hồ tinh bột cho nước nóng vào khơng thấm ướt kịp thời hồn tồn tiểu phân Trộn tạo hạt Nhào ẩm với hồ tinh bột tạo thành khối ẩm có độ ẩm thích hợp để đem tạo hạt Cho từ từ tá dược dính lỏng đến đủ độ ẩm (độ ẩm cao khó điều chỉnh) Kiểm tra cách nắm khối ẩm, bột rơi ngồi chưa đạt, cần cho thêm tá dược dính lỏng vào để nhào tiếp Nếu ẩm, xát hạt không tạo hạt đồng theo u cầu, sấy lâu khơ, thời gian gây sai số Khi ẩm, xát hạo tạo thành sợi cốm dài không yêu cầu để đem dập viên (yêu cầu hạt có kích thước 1mm để dập viên) Nếu q khơ, dập có cố bong mặt, viên không đủ độ bền học Xát hạt qua rây Mục đích q trình tạo hạt: Tăng độ trơn chảy hạt đảm bảo đồng phân liều cho dạng thuốc Tăng tính chịu nén cho hỗn hợp để thu viên có hình thức kết cấu thích hợp Tạo hỗn hợp đồng tránh phân lớp khối hạt, tạo điều kiện để đảm bảo đồng phân liều viên Giảm bụi trình sản xuất, tránh hao hụt, tránh nhiễm chéo Sấy hạt Giảm độ ẩm hạt đến mức độ thích hợp (3 – 4%) Sấy – giờ, 15 – 30 phút đảo hạt lần để hạn chế hạt vón cục Nhiệt độ sấy 50 – 60oC Nhiệt độ cao hơn: tinh bột dễ bị biến tính, cháy khét Nhiệt độ thấp hơn: thời gian sấy lâu Sửa hạt K22YDH1 NhhNhan Trong trình sấy, hạt ẩm dính với nhau, kích thước hạt khơng đồng Do đó, sau sấy cần sửa hạt để đảm bảo hạt có kích thước đồng để đem dập viên Trộn tá dược trơn Trong công thức phối hợp loại tá dược trơn tá dược trơn có nhiều vai trị khác nhau: giảm ma sát, chống dính, điều hịa chảy, làm viên bóng đẹp Ở đây, bột Talc giúp chống dính, giảm ma sát Magnesi stearate giúp điều hịa chảy, làm viên bóng đẹp Do đó, phối hợp loại tá dược trơn giúp viên giảm ma sát, trơn chảy tốt hơn, bóng đẹp so với dùng loại Cân lại khối lượng hạt sau sửa (do hao hụt qua nhiều bước) để tính lại lượng tá dược trơn Nếu khơng cân tính lại, lượng tá dược trơn thêm vào bị dư, dập gây bỡ viên Tá dược trơn trộn sau trước dập viên có tỷ trọng nhỏ dễ bay bụi Nếu trộn từ đầu tá dược trơn bay hết, khơng đảm bảo độ trơn chảy, chống dính Khơng nên trộn trá dược trơn q lâu dễ gây phân lớp, nên trộn thời gian ngắn khoảng – 10 phút Dập viên Trong trình dập, lực dập mạnh tạo phản lực lớn, viên dễ nứt mẻ Do đó, cần có bước tiền nến để giảm phản lực, hạn chế tượng nứt vỡ Điều chỉnh khối lượng viên đạt yêu cầu khoảng giới hạn cho phép m ± 5% (285 – 315mg) Điều chỉnh cách nâng/hạ chêm để giảm/tăng khối lượng viên Điều chỉnh lực nén để đảm bảo độ cứng viên: không đủ lực nến viên dễ bị bở, lực nén cao viên cứng ảnh hưởng đến độ rã Điều chỉnh lực nén cách điều chỉnh độ dày viên (lực nén độ dày viên tỉ lệ nghịch) Thường xuyên kiểm tra khối lượng viên để đảm bảo độ đồng khối lượng Bao phim Mục đích bao viên: + Che dấu mùi vị khó chịu dược chất + Tránh kích ứng dược chất đường tiêu hóa + Bảo vệ dược chất tránh tác động ngoại môi + Khu trú tác dụng ruột + Kéo dài tác dụng thuốc + Dễ nhận biết, phân biệt loại viên + Làm tăng vẻ đẹp viên Phối hợp loại HPMC vì: HPMC E6 có khối lượng phân tử nhỏ, tạo màng bao bền bám dính tốt Ngược lại, HPMC E15 có khối lượng phân tử lớn, tạo màng bao bền khơng bám dính tốt loại E6 Do đó, phối hợp loại HPMC để bù trừ nhược điểm cho nhau, tạo màng bao có độ bền độ bám dính tốt K22YDH1 NhhNhan Sử dụng chất hóa dẻo (PEG 400) cơng thức vì: HPMC polyme, điều kiệu thường polyme có tính giịn, màng bao dễ nứt vỡ (nhiệt độ chuyển hóa thủy tinh polyme lớn nhiều so với nhiệt độ thường) Vì vậy, thêm chất hóa dẻo để làm giảm nhiệt độ chuyển hóa thủy tinh polyme, tăng tính mềm dẻo, giảm tượng nứt vỡ cải thiện khả bám dính màng bao vào nhân bao Pha chế dịch bao: phân tán hoàn toàn lượng HPMC E6 HPMC E15 giai đoạn quan trọng HPMC phân tán dịch bao thu đều, bền + Phân tán HPMC nước nóng 80 – 90oC HPMC tan nhiệt độ thấp, phân tán nhiệt độ cao Vì cần dịch bao thu dạng hỗn dịch nên sử dụng nước nóng + Ưu tiên dùng dịch bao dạng hỗn dịch vì: trình bao phim sử dụng nhiệt độ cao để sấy viên Dưới tác động nhiệt độ cao, hỗn dịch bền dung dịch, bám lên viên tốt hơn, màng bao bền Trong đó, dùng dạng dung dịch, tác động nhiệt độ cao dung môi bị bay hơi, phim màu viên bị lốm đốm, không màu, không đạt yêu cầu Cơ chế hình thành màng bao: dịch bao phim chịu tác động lực nén tạo thành giọt phun bám vào nhân bao, giọt phun thấm ướt lan rộng bề mặt nhân bao Dung môi bay hơi, tiểu phân chất bao hợp lại thành lớp màng liên tục bề mặt nhân bao Làm nóng nồi viên trước phun dịch bao vì: + Viên sau dập cạnh mép viên cịn sần sùi, trước dập viên cần thổi khí nóng để cà mép viên, giúp viên nhẵn, đẹp + Viên sau dập bám nhiều bụi, phun màu viên bị lổm chổm, màu không đẹp, đo cần thổi khí nóng để thổi bay hết bụi cịn bám viên + Viên sấy nóng phun dịch bao khô nhanh hơn, tránh tượng ẩm viên (dễ bị bể viên) Trình bày nguyên lý hoạt động máy dập viên xoay tròn Quá trình hoạt động máy gồm bước sau: Hạt chảy từ phễu chứa hạt xuống khoang phân phối hạt, hạt đong vào cối Tại thời điểm cuối chày khoang phân phối, chày nâng lên cối đong đầy phần dư khoang phân phối gạt giữ lại, sau chày lại hạ xuống chút Chày sau hạ xuống, đầu chày khớp vào miệng cơi chày nâng lên viên nén từ hai mặt chày chày Tiếp theo hai chày lên viên đẩy ngồi cối Tại vị trí này, viên đẩy khỏi cối gạt khỏi máy Máy dập viên xoay trịn có cấu tạo gồm số phận như: + Mâm máy quay tròn chứa chày cối K22YDH1 + Hệ thống phân phối hạt NhhNhan + Chày cối + Hệ thống nén Trong đó, phận: + Đứng yên: phễu tiếp liệu, khoang tiếp liệu, bánh đà, cục chêm + Di chuyển: mâm máy, chày cối gắn vào mâm máy Thứ tự lắp máy: cối → chày → chày → khoang tiếp liệu ngăn → phễu tiếp liệu Kể tên thiết bị máy móc q trình bao phim Nồi bao đa Máy nén khí Máy bơm nhu động Máy khuấy từ Máy thổi khí nóng Hệ thống súng phun Phân tích yêu tố ảnh hưởng đến trình bao phim Yếu tố quan trọng nhất? Các yêu tố ảnh hưởng đến trình bao phim Nhiệt độ Nếu nhiệt độ thấp không đủ sấy khô viên, dịch bao cung cấp liên tục nên viên dễ bị ấm, dính chùm lại với nhau, dễ bị nứt vỡ Nếu nhiệt độ cao làm bay dung mơi, dịch bao HPMC tá dược màu, bám lên viên bị dính cục màu khơng Vì nhiệt độ thích hợp khoảng 50 – 60oC Vận tốc nồi bao: nồi bao quay liên tục, vận tốc quay vừa phải giúp viên đảo Nếu quay q chậm, viên khơng đảo phun màu không Nếu quay nhanh, viên dễ bị văng ngoài, gây va đập nứt vỡ Do đó, cần điều chỉnh tốc độ phù hợp vừa đủ để đảo viên mà tránh viên bị văng hay nứt vỡ, vận tốc nồi bao khoảng – 10 vịng/phút Góc nồi bao Nếu góc q nhỏ, nồi bao quay viên dễ rơi ngồi Nêu góc q lớn, viên tập trung đáy, không đảo đều, màu phun lên không Do đó, cần điều chỉnh góc nồi bao khoảng 25 – 30o Tốc độ phun dịch Nếu tốc độ phun dịch nhanh, giọt dịch nhỏ xuống thành giọt lớn lên viên, máy thổi khí nóng không kịp sấy, dịch bao chảy nhiều làm viên bị dính chùm, gây ẩm viên Nếu tốc độ phun dịch chậm làm kéo dài thời gian bao gây sai số Tốc độ phun dịch khoảng 20 – 25ml/phút Áp lực khí nén: định kích thước giọt phun K22YDH1 NhhNhan Nếu áp lực khí nén q nhỏ khơng đủ lực để xé nhỏ giọt dịch, giọt dịch nhỏ xuống viên làm viên ẩm mốc, không đạt yêu cầu Nếu áp lực lớn xé giọt phun nhỏ, tiếp xúc với nhiệt độ ca bị bay lập tức, dịch bao chưa kịp đến viên bị sấy khô nên viên khơng bao khơng đạt u cầu Do đó, cần điều chỉnh áp lực khí nén thích hợp, thường áp lực khoảng – bar Vị trí lắp súng phun: lắp vng góc với bề mặt viên, cách khoảng 2cm để dịch phun thẳng vào bề mặt viên Yếu tố quan trọng nhất: tốc độ phun dịch áp lực khí nén Đây yêu tố định nhiều đến chất lượng màng bao tạo thành, cần điều chỉnh thích hợp để đảm bảo quy trình bao đẹp Nêu cố xảy q trình sản xuất Trình bày nguyên nhân cách khắc phục Sự cố trình dập viên Viên bong mặt: + Độ ẩm hạt thấp → điều chỉnh độ ẩm thích hợp + Lực dập lớn → giảm lực dập + Tốc độ dập cao → giảm tốc độ dập + Kích thước hạt khơng phù hợp → kiểm tra quy trình, kiểm tra giai đoạn phân đoạn KTTP + Cối bị mòn tạo ngấn → thay chày cối + Công thức viên không phù hợp, thiếu tá dược dính → thêm tá dược dính Viên bị dính mặt: + Độ ẩm hạt cao → sấy hạt kỹ + Bề mặt chày không đủ nhẵn không phù hợp → thay chày cối phù hợp + Độ ẩm môi trường cao → kiểm soát độ ẩm Viên bị xước cạnh/nứt/vỡ/mẻ: + Hạt không đủ tá dược trơn trộn hạt không phù hợp → thêm tá dược trơn, giảm lượng bột mịn, kiểm tra trình trộn tạo hạt + Thành cối bị xước, chày mòn → thay chày cối thích hợp + Vị trí chày thấp so với mặt cối gạt viên cao → điều chỉnh lại vị trí + Viên chưa lên khỏi mặt cối bị gạt khỏi máy → điều chỉnh tốc độ dập + Viên giãn mạnh kỳ giải nén → kiểm tra, điều chỉnh trình giải nén Viên khơng đủ độ bền học: + Lực dập thấp không đủ tạo liên kết viên → tăng lực dập + Độ ẩm hạt thấp → điều chỉnh độ ẩm thích hợp + Cơng thức viên khơng thích hợp, thiếu tá dược dính → thêm tá dược dính Viên khó rã: K22YDH1 + Lực dập lớn → giảm lực dập NhhNhan + Công thức viên không phù hợp, thiếu tá dược rã, nhiều tá dược dính, nhiều tá dược trơn sơ nước → thêm tá dược rã, điều chỉnh tá dược dính vừa đủ, giảm tá dược trơn sơ nước Viên không đạt tiêu chuẩn đồng phân liều: + Q trình tạo hạt khơng thích hợp, trộn thành phần khơng đều, hạt q thơ, nhiều góc cạnh, hạt dễ phân lớp → kiểm sốt q trình tạo hạt + Công thức không phù hợp, thiếu tá dược trơn → thêm tá dược điều hòa chảy + Trộn khơng → kiểm sốt q trình trộn + Các chày côi máy dập viên (loại máy dập viên quay trịn) khơng đạt tiêu chuẩn đồng kích thước → lựa chọn chày cối đồng kích thước, tiêu chuẩn Sự cố trình bao phim Màng bao bị nứt bong: ứng suất co ngót, ứng suất nhiệt, ứng suất thể tích lớn độ bền kéo màng gây nứt, ứng suất lớn lực bám dính màng nhân bao gây bong → tăng độ bền kéo polymer phân tử lượng lớn phối hợp polymer với → giảm ứng suất cách thay đổi loại hay tỉ lệ chất hóa dẻo tỉ lệ chất rắn cơng thức Dính viên thủng màng: + Quá ướt làm viên dính nhau, dính nồi phun dịch khả sấy → điều chỉnh tốc độ phun dịch, áp lực khí nén nhiệt độ sấy phù hợp + Góc phun hẹp gây dính ướt cục → điều chỉnh vị trí súng phun + Hình dáng viên khơng thích hợp → kiểm tra viên trước đem bao + Công thức bao thiếu tá dược chống dính → thêm tá dược chống dính + Khả đảo viên → kiểm tra nồi bao, góc nồi bao Mặt viên thơ ráp: + Tốc độ phun dịch chậm → tăng tốc độ phun + Nồng độ polyme tỉ lệ chất rắn cao → điều chỉnh công thức + Áp suất khí phun thấp → tăng áp suất khí phun + Khoảng cách từ súng phun đến khối viên xa → điều chỉnh vị trí súng phun Cạnh viên bị mài mòn: + Khối lượng mẻ bao lớn → giảm lượng viên bao + Kích thước viên to, nhân bao có độ mài mịn lớn, cạnh viên có gờ → kiểm tra, lựa chọn viên bao phù hợp trước đem bao + Màng bao giòn → điều chỉnh tỉ lệ chất hóa dẻo chất rắn công thức Đánh giá chất lượng sản phẩm nhóm Hình thức viên: mặt viên lồi, cạnh mỏng, màu trắng, hình dáng kích thước phù hợp → đạt K22YDH1 NhhNhan Khối lượng viên: kiểm tra 20 viên bất kì, khơng q viên có khối lượng chênh lệch khoảng giới hạn khối lượng trung bình (285 – 315mg), khơng có viên có chênh lệch q gấp đơi độ lệch tính theo tỷ lệ phần tram theo tiêu chuẩn dược điển → đạt Độ cứng viên: kiểm tra 20 viên có độ cứng khoảng 55 – 60N → đạt ... lượng viên Điều chỉnh lực nén để đảm bảo độ cứng viên: không đủ lực nến viên dễ bị bở, lực nén cao viên cứng ảnh hưởng đến độ rã Điều chỉnh lực nén cách điều chỉnh độ dày viên (lực nén độ dày viên. .. tục bề mặt nhân bao Làm nóng nồi viên trước phun dịch bao vì: + Viên sau dập cạnh mép viên cịn sần sùi, trước dập viên cần thổi khí nóng để cà mép viên, giúp viên nhẵn, đẹp + Viên sau dập bám... gây ô nhiễm môi trường Vẽ sơ đồ quy trình sản xuất viên nén bao phim B1 Giải thích quy trình Sơ đồ quy trình Xay – rây - cân Dập viên Bao phim Trộn bột kép Trộn trơn Đóng gói Nhào ẩm Sửa hạt