Hệ vi sinh đường ruột bao gồm một quần thể vi khuẩn đa dạng có cả tác dụng có lợi và có hại đối với sức khỏe con người, đóng vai trò quan trọng đối với một số tình trạng bệnh lý. Sự tăng nồng độ ure máu trong bệnh thận mạn tính làm thay đổi sâu sắc hệ vi sinh đường ruột, dẫn đến sản sinh các độc tố bất thường và thúc đẩy quá trình tổn thương thận trở nên nghiêm trọng hơn.
Tổng Quan Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 26 * Số * 2022 VAI TRÒ CỦA HỆ VI KHUẨN ĐƯỜNG RUỘT ĐỐI VỚI BỆNH THẬN MẠN Lê Quốc Tuấn1, Thành Minh Khánh2, Nguyễn Bình Thư1, Nguyễn Thị Lệ3 TÓM TẮT Hệ vi sinh đường ruột bao gồm quần thể vi khuẩn đa dạng có tác dụng có lợi có hại sức khỏe người, đóng vai trị quan trọng số tình trạng bệnh lý Sự tăng nồng độ ure máu bệnh thận mạn tính làm thay đổi sâu sắc hệ vi sinh đường ruột, dẫn đến sản sinh độc tố bất thường thúc đẩy trình tổn thương thận trở nên nghiêm trọng Sự hiểu biết hoạt động chức chiến lược thay đổi thành phần của quần thể vi sinh vật trở thành mục tiêu hiệu cho việc quản lý bệnh lý rối loạn chuyển hóa người cao tuổi, bao gồm bệnh thận mạn tính Từ khóa: hệ vi khuẩn đường ruột, probiotics, tinh bột kháng ABSTRACT THE ROLE OF GUT MICROBIOTA IN CHRONIC KIDNEY DISEASE Le Quoc Tuan, Thanh Minh Khanh, Nguyen Binh Thu, Nguyen Thi Le * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Vol 26 - No - 2022: 12 - 15 The human gut microbiota is a diverse group of organisms that have both beneficial and harmful effects on human health An increase in urea levels in chronic kidney disease can lead to abnormal production of toxins and may cause further injuries to the kidneys It is important for scientists and clinicians to understand the functional activities and strategies for altering the composition of the intestinal microbial population These are effective therapeutic targets for the management of metabolic disorders in the elderly, including chronic kidney disease Key words: microbiome, probiotics, resistant starches THÀNH PHẦN VÀ CHỨC NĂNG CỦA HỆ VI SINH ĐƯỜNG RUỘT chế độ ăn l|m thay đổi nhanh chóng thành phần hệ vi sinh đường ruột Tồn đường tiêu hóa người chứa 100 nghìn tỷ vi khuẩn, với 200 chủng loài khác tồn Nồng độ vi sinh vật tăng lên dọc theo chiều dài đường tiêu hóa, phần khác đường tiêu hóa có chứa quần thể vi sinh đặc trưng riêng Tuy nhiên, người có đường ruột khoẻ mạnh hai chủng Firmicutes Bacteroidetes ln chiếm ưu thế, đóng góp >90% tổng số vi khuẩn(1) Với chế độ ăn ổn định liên tục thành phần hệ vi sinh đường ruột ổn định theo thời gian Mặc dù vậy, thay đổi Thuật ngữ “metagenomics” v| “metaproteomics” sinh học phân tử đưa để nhằm mục đích nghiên cứu s}u hệ vi sinh vật đường ruột Thuật ngữ “metagenomics” mơ tả tồn nội dung di truyền chứa gen cộng đồng vi sinh vật đường ruột Thuật ngữ “metaproteomics” mô tả kết biểu gen, bao gồm protein sinh từ cộng đồng vi sinh vật đường ruột, giúp làm sáng tỏ đa dạng loài phong phú protein, cung cấp hiểu biết toàn diện kiểu hình Từ quan điểm dược lý sinh lý học, c{c protein Bộ môn Sinh lý-Sinh lý bệnh Miễn dịch, Đại Học Y Dược TP Hồ Chí Minh 3Phịng khám Thận Niệu, Bệnh viện Đại Học Y Dược TP HCM Khoa Y, Đại Học Võ Trường Toản Tác giả liên lạc: BS Lê Quốc Tuấn ĐT: 0396929792 Email: dr.lequoctuan@ump.edu.vn 12 Chuyên Đề Nội Khoa Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 26 * Số * 2022 khám phá từ hệ vi sinh vật đường ruột trở thành dấu ấn cho chẩn đo{n, tiên lượng đích đến tiềm thuốc điều trị bệnh mạn tính có liên quan lâm sàng Nghiên cứu hệ vi sinh vật phân người x{c định 1340 protein mẫu, có khoảng 30% protein có nguồn gốc từ tế b|o người(2) Nghiên cứu cho thấy ổn định theo thời gian hệ vi sinh vật đường ruột, nhiên trạng thái ổn định thay đổi tác động việc điều trị kháng sinh Hệ vi sinh đường ruột tham gia vào nhiều hoạt động kh{c thể người Những vai trò biết đến từ lâu quần thể vi sinh bao gồm tổng hợp vitamin, phân hủy oxalate polysaccharid khó tiêu có nguồn gốc thực vật Khác với monosaccharid disaccharid, thể động vật hạn chế việc tiêu thụ c{c polysaccharid ăn v|o Việc cộng sinh vi khuẩn v| người dẫn đến tập trung cao loài thuộc chi Bacteroides đoạn ruột xa, giúp chuyển hóa nhiều loại polysaccharid thực vật cung cấp nguồn dinh dưỡng cho thể(3) Phần xa ruột mơi trường kỵ khí, qu{ trình lên men polysaccharide tạo acid béo chuỗi ngắn SCFAs (short-chain fatty acids), chẳng hạn acetate, propionate butyrate Mặt khác, tế bào biểu mơ đại tràng sử dụng phân tử SCFAs làm nguồn dinh dưỡng (4) Như vậy, hoạt động trao đổi chất hệ vi sinh có khả ảnh hưởng lên sức khỏe lớp biểu mơ đại tràng Ngồi ra, phát triển hệ thống miễn dịch lympho b|o Th (T helper) kích thích thơng qua hoạt động vi khuẩn Bacteroides fragilis HỆ VI SINH VẬT ĐƯỜNG RUỘT VÀ BỆNH THẬN MẠN Tình trạng suy thận tiến triển dẫn đến gia tăng nồng độ ure máu Sự tiếp xúc vi khuẩn đường ruột với ure qua chất tiết từ đường Chuyên Đề Nội Khoa Tổng Quan tiêu hóa dẫn đến biến đổi ure thành amoniac (NH3) thơng qua men urease, kích thích phát triển q mức họ vi khuẩn có chứa men urease Trong suy thận giai đoạn nặng, đại tràng trở th|nh đường tiết acid uric oxalate, kéo theo phát triển loài vi khuẩn tiết uricase Các vi khuẩn Actinobacteria, Firmicutes Proteobacteria ghi nhận có gia tăng cao bệnh nhân bệnh thận mạn so với nhóm chứng khỏe mạnh(5) Các bệnh nhân thẩm phân phúc mạc dường có diện chủng Bifidobacterium catenulatum, Bifidobacterium longum, Bifidobacterium bifidum, Lactobacillus plantarum, Lactobacillus paracasei Klebsiella pneumoniae(6) Lượng chất xơ bệnh nhân bệnh thận mạn thời gian vận chuyển qua đại tràng giảm c{c trường hợp mắc hội chứng ure huyết cao, với tỷ lệ táo bón 63% bệnh nhân chạy thận nhân tạo 29% bệnh nhân thẩm phân phúc mạc(7) Mặt khác, chế độ ăn nhiều muối l|m ảnh hưởng đến hệ vi sinh vật đường ruột bệnh nhân bệnh thận mạn tính, liên quan đến loài thuộc chủng Lactobacillus C{c độc chất p-cresyl sulfat indoxyl sulfat có nguồn gốc từ ruột già hội chứng ure huyết cao nghiên cứu rộng rãi(8) Hệ vi sinh vật đường ruột tạo indole q trình chuyển hóa tryptophan từ protein thức ăn, sau gan tiếp tục chuyển hóa thành indoxyl sulfate, cịn p-cresol chất chuyển hóa từ tyrosine phenylalanine Ở bệnh nhân suy thận mạn tính, nồng độ p-cresol indoxyl sulfate huyết tăng tương ứng đến 10 50 lần Hai chất độc có nhiều t{c động có hại lên nhiều loại mơ kh{c thể, bao gồm tổn thương biểu mô ống thận, rối loạn đông m{u, rối loạn chức nội mơ mạch máu, hoạt hóa bạch cầu, tái cấu trúc tim v| đề kháng insulin(9) Như vậy, hai chất góp phần l|m gia tăng nguy xơ vữa trở thành yếu tố dự b{o độc lập cho bệnh động mạch vành suy thận mạn tính Ngồi ra, indoxyl sulfat pcresyl sulfat cịn khơng thải trừ thông qua 13 Tổng Quan lọc máu, nguyên nhân hầu hết liên kết với protein máu Vấn đề bổ sung chế độ ăn với prebiotic mang tên arabino-xylooligosaccharide cho thấy làm giảm mức p-cresyl sulfate v| đảo ngược tình trạng đề kh{ng insulin mơ hình động vật thí nghiệm Một số chứng gần đ}y cho thấy sản phẩm chuyển hóa sinh từ hệ vi khuẩn đường ruột mối có liên quan đến tính tồn vẹn tế bào biểu mô ruột Các acid béo chuỗi ngắn (SCFAs), thành phần có lợi, tạo từ phân tử tinh bột kháng (resistant starches) Tinh bột kháng có nhiều rau, trái cây, lúa mì, ngơ loại hạt Tuy nhiên, h|m lượng kali cao nên loại thực phẩm n|y thường bị hạn chế bệnh nhân bệnh thận mạn giai đoạn trễ Butyrate acid béo chuỗi ngắn có bốn carbon, chiếm 15% tổng số acid béo chuỗi ngắn sinh từ hệ vi khuẩn đường ruột Đ}y l| nguồn lượng cần thiết cho tế bào biểu mô ruột già Bên cạnh đó, c{c acid béo chuỗi ngắn tác động lên thụ thể GPR109A nó, loại thụ thể liên kết protein G nằm biểu mô ruột già, làm ức chế chất trung gian g}y viêm iNOS (inducible nitric oxide synthase), COX-2 (cyclooxygenase 2), TNF-α (tumor necrosis factor alpha)(10) Các protein liên kết claudin1, occludin, zonula occludens-1 bị suy giảm đ{ng kể tế bào biểu mơ đại tràng chuột thí nghiệm mắc bệnh thận mạn Đ}y l| chế sinh học giúp lý giải tượng tăng tính thấm niêm mạc ruột bệnh nhân bệnh thận mạn Nhiều khả năng, phá vỡ hàng rào biểu mô đại tràng cho phép nội độc tố vi sinh vật qua, góp phần vào tiến trình viêm bệnh nhiễm trùng thường gặp suy thận mạn giai đoạn cuối Các acid béo chuỗi ngắn tham gia v|o tăng trưởng c{c lympho điều hoà Treg (T regulatory) ruột già Ammonia (NH3) and ammonium hydroxide (NH4OH) có nguồn gốc từ ure đóng vai trò quan trọng việc 14 Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 26 * Số * 2022 phá vỡ hàng rào biểu mơ đại tr|ng Do đó, bệnh nhân bệnh thận mạn bị tải vấn đề hấp thu c{c độc tố từ vi sinh vật, dẫn đến tình trạng viêm tồn thân bệnh tim mạch thiếu máu HƯỚNG ĐI CHO VIỆC QUẢN LÝ BỆNH THẬN MẠN BẰNG VI SINH ĐƯỜNG RUỘT Các vi cầu carbon xốp AST-120 hấp phụ qua niêm mạc miệng có khả loại bỏ c{c độc tố từ ruột hội chứng ure huyết cao phục hồi protein liên kết biểu mô đại tràng, giúp giảm mức độ nội độc tố chất gây viêm chuột thí nghiệm bị suy giảm chức thận Hai thử nghiệm lâm sàng EPPIC-1 EPPIC-2 đ{nh gi{ t{c dụng AST-120 việc ngăn ngừa tiến triển bệnh nhân mắc bệnh thận mạn, nhiên chưa thu khác biệt thời điểm bắt đầu lọc máu ghép thận(11) Tăng lượng tinh bột kháng phần ăn làm chậm tiến triển bệnh thận mạn, thông qua khả l|m tăng tỷ lệ vi khuẩn sản xuất acid béo chuỗi ngắn, thúc đẩy dinh dưỡng biểu mô đại tràng lympho b|o điều hịa Treg Ở mơ hình chuột suy thận adenin, chế độ ăn nhiều tinh bột kháng cho thấy làm giảm chức thận, xơ hóa mơ kẽ, tổn thương ống thận kích hoạt phân tử tiền viêm Trên bệnh nh}n chạy thận nhân tạo, gia tăng chất xơ thực phẩm ngày cho thấy làm giảm nồng độ indoxyl sulfate huyết tương(12) Tinh bột kháng ngơ có h|m lượng amylose cao l|m tăng tỷ lệ Bacteroides/Firmicutes mô hình chuột thí nghiệm giảm nồng độ độc chất indoxyl sulfate p-cresyl sulfate huyết lẫn nước tiểu Tương tự vậy, acarbose, chất ức chế enzyme α-glucosidase nằm bờ bàn chải niêm mạc ruột non, ghi nhận l|m gia tăng khối lượng polysaccharid đến vị trí đại tràng Trong nghiên cứu tác dụng điều trị acarbose, nồng độ p-cresyl Chuyên Đề Nội Khoa Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 26 * Số * 2022 sulfat indoxyl sulfat huyết ghi nhận giảm đ{nh kể(13) Đ}y l| chế tiềm để tăng qu{ trình lên men polysaccharid ruột già tạo acid béo chuỗi ngắn có lợi Việc bổ sung probiotics đ{nh gi{ khả phục hồi hệ vi sinh vật đường ruột bệnh thận mạn Kết nhiều hạn chế tình trạng rối loạn sinh học ruột bệnh nhân suy thận Như vậy, việc bổ sung vi sinh vật đường ruột mà không kèm theo phục hồi môi trường ure huyết cao ruột dẫn đến khó thay đổi thành phần Sử dụng đồng thời prebiotics probiotics thử nghiệm lâm sàng SYNERGY (Synbiotics Easing Renal Failure by Improving Gut Microbiology) ghi nhận giảm nồng độ p-cresyl sulfat huyết v| thay đổi vi sinh vật phân theo chiều hướng có lợi(14) Bổ sung chủng Bifidobacterium longum qua đường uống chứng minh làm giảm có ý nghĩa nồng độ indoxyl sulfat huyết thanh(15) Tại Việt Nam, bước đầu có mặt chế phẩm vi sinh vật đường ruột cho người mắc bệnh thận mạn CudoFort với bổ sung chủng Bifidobacterium longum, Streptococcus thermophiles, Lactobacillus acidophilus… Các nghiên cứu bước đầu cho thấy việc cải thiện chế độ ăn giảm đạm, tăng xơ v| bổ sung vi sinh mang lại lợi ích làm giảm ứ đọng độc chất cải thiên nguy bệnh mạch v|nh c{c trường hợp suy thận mạn Các nghiên cứu tương lai cần đ{nh gi{ s}u chế thiết kế thời gian nghiên cứu đo|n hệ đủ l}u, thấy thay đổi có ý nghĩa đ{ng kể tạo chứng mạnh mẽ cho áp dụng lâm sàng TÀI LIỆU THAM KHẢO Tổng Quan 10 11 12 13 14 15 Hooper LV, Midtvedt T, Gordon JI (2002) How host-microbial interactions shape the nutrient environment of the mammalian intestine Annu Rev Nutr, 22:283–307 Kasubuchi M, Hasegawa S, Hiramatsu T, Ichimura A, Kimura I (2015) Dietary gut microbial metabolites, short-chain fatty acids, and host metabolic regulation Nutrients, 7:2839 –2849 Vaziri ND, Wong J, Pahl M, Piceno YM, Yuan J, DeSantis TZ, Ni Z, Nguyen TH, Andersen GL (2013) Chronic kidney disease alters intestinal microbial flora Kidney Int, 83:308 –315 Wang IK, Lai HC, Yu CJ, Liang CC, Chang CT, Kuo HL, Yang YF, Lin CC, Lin HH, Liu YL, Chang YC, Wu YY, Chen CH, Li CY, Chuang FR, Huang CC, Lin CH, Lin HC (2012) Real-time PCR analysis of the intestinal microbiotas in peritoneal dialysis patients Appl Environ Microbiol, 78:1107–1112, Yasuda G, Shibata K, Takizawa T, Ikeda Y, Tokita Y, Umemura S, Tochikubo O (2002) Prevalence of constipation in continuous ambulatory peritoneal dialysis patients and comparison with hemodialysis patients Am J Kidney Dis, 39:1292–1299 Ramezani A, Raj DS (2014) The gut microbiome, kidney disease, and targeted interventions J Am Soc Nephrol, 25:657–670 Vanholder R, Schepers E, Pletinck A, Nagler EV, Glorieux G (2014) The uremic toxicity of indoxyl sulfate and p-cresyl sulfate: a systematic review J Am Soc Nephrol, 25:1897–1907 Richards JL, Yap YA, McLeod KH, Mackay CR, Mariño E (2016) Dietary metabolites and the gut microbiota: an alternative approach to control inflammatory and autoimmune diseases Clin Transl Immunology, 5:e82 Schulman G, Berl T, Beck GJ, Remuzzi G, Ritz E, Arita K, Kato A, Shimizu M (2015) Randomized placebo-controlled EPPIC Trials of AST-120 in CKD J Am Soc Nephrol, 26:1732–1746 Shafi T, Sirich TL, Meyer TW, Hostetter TH, Plummer NS, Hwang S, Melamed ML, Banerjee T, Coresh J, Powe NR (2017) Results of the HEMO Study suggest that p-cresol sulfate and indoxyl sulfate are not associated with cardiovascular outcomes Kidney Int, 92:1484 –1492 Evenepoel P, Bammens B, Verbeke K, Vanrenterghem Y (2006) Acarbose treatment lowers generation and serum concentrations of the proteinbound solute p-cresol: a pilot study Kidney Int, 70:192–198 Rossi M, Johnson DW, Morrison M, Pascoe EM, Coombes JS, Forbes JM, Szeto CC, McWhinney BC, Ungerer JP, Campbell KL (2016) Synbiotics Easing Renal Failure by Improving Gut Microbiology (SYNERGY): a randomized trial Clin J Am Soc Nephrol, 11:223–231 Takayama F, Taki K, Niwa T (2003) Bifidobacterium in gastroresistant seamless capsule reduces serum levels of indoxyl sulfate in patients on hemodialysis Am J Kidney Dis, 41(Suppl 1):S142–S145 Ngày nhận báo: 12/12/2021 Ngày báo đăng: 15/03/2022 Eckburg PB, Bik EM, Bernstein CN, Purdom E, Dethlefsen L, Sargent M, Gill SR, Nelson KE, Relman DA (2005) Diversity of the human intestinal microbial flora Science, 308:1635–1638 Verberkmoes NC, Russell AL, Shah M, Godzik A, Rosenquist M, Halfvarson J, Lefsrud MG, Apajalahti J, Tysk C, Hettich RL, Jansson JK (2009) Shotgun metaproteomics of the human distal gut microbiota ISME J, 3:179 –189 Chuyên Đề Nội Khoa 15 ... Bacteroides fragilis HỆ VI SINH VẬT ĐƯỜNG RUỘT VÀ BỆNH THẬN MẠN Tình trạng suy thận tiến triển dẫn đến gia tăng nồng độ ure máu Sự tiếp xúc vi khuẩn đường ruột với ure qua chất tiết từ đường Chuyên Đề... thời gian hệ vi sinh vật đường ruột, nhiên trạng thái ổn định thay đổi tác động vi? ??c điều trị kháng sinh Hệ vi sinh đường ruột tham gia vào nhiều hoạt động kh{c thể người Những vai trò biết đến... trạng vi? ?m tồn thân bệnh tim mạch thiếu máu HƯỚNG ĐI CHO VI? ??C QUẢN LÝ BỆNH THẬN MẠN BẰNG VI SINH ĐƯỜNG RUỘT Các vi cầu carbon xốp AST-120 hấp phụ qua niêm mạc miệng có khả loại bỏ c{c độc tố từ ruột