Đang tải... (xem toàn văn)
Nghiên cứu bào chế viên nén Venlafaxin giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu.Nghiên cứu bào chế viên nén Venlafaxin giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu.Nghiên cứu bào chế viên nén Venlafaxin giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu.Nghiên cứu bào chế viên nén Venlafaxin giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu.Nghiên cứu bào chế viên nén Venlafaxin giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu.Nghiên cứu bào chế viên nén Venlafaxin giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu.Nghiên cứu bào chế viên nén Venlafaxin giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu.
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO Cứng BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN VĂN HÀ NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN VENLAFAXIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI THEO CƠ CHẾ BƠM THẨM THẤU LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC HÀ NỘI, NĂM 2021 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN VĂN HÀ NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN VENLAFAXIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI THEO CƠ CHẾ BƠM THẨM THẤU LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC Chuyên ngành: Công nghệ dược phẩm bào chế thuốc Mã số: 62720402 Người hướng dẫn PGS.TS Vũ Thị Thu Giang PGS.TS Đoàn Cao Sơn HÀ NỘI, NĂM 2021 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu riêng Các số liệu, kết luận án trung thực chưa công bố cơng trình Nguyễn Văn Hà LỜI CẢM ƠN Để hồn thành Luận án này, tơi nhận tận tình giúp đỡ nhiều cá nhân, tập thể, thầy cô giáo, đồng nghiệp, bạn bè gia đình Cho phép tơi bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới: PGS.TS Vũ Thị Thu Giang PGS.TS Đoàn Cao Sơn người thầy nhiệt tình hướng dẫn hết lịng giúp đỡ tơi trình thực luận án PGS.TS Nguyễn Đăng Hòa, GS.TS Phạm Thị Minh Huệ, TS Nguyễn Trần Linh, PGS.TS Nguyễn Thạch Tùng, GS.TS Nguyễn Ngọc Chiến toàn thể thầy cô giáo, kỹ thuật viên Bộ môn Bào chế, Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia, Bộ môn Công nghiệp Dược, Trường Đại học Dược Hà Nội nhiệt tình giúp đỡ, tạo điều kiện thuận lợi cho tơi hồn thành luận án Ban Giám Hiệu, Phòng Sau đại học – Trường Đại học Dược Hà Nội quan tâm, giúp đỡ tơi q trình học tập làm việc Trường Ban Lãnh đạo Viện Kiểm nghiệm Thuốc Trung ương, cán Khoa Kiểm nghiệm Mỹ phẩm - Viện Kiểm nghiệm Thuốc Trung ương giúp đỡ động viên suốt q trình tơi học tập thực luận án Các em học viên Cao học sinh viên thực số nội dung luận án Tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới Gia đình người thân chia sẻ, động viên để tơi có đủ nghị lực, tâm hoàn thành luận án Hà Nội, ngày tháng năm 2021 Nguyễn Văn Hà NỘI DUNG ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 VENLAFAXIN 1.1.1 Đặc tính hóa lý 1.1.2 Tác dụng dược lý 1.1.3 Dược động học 1.1.4 Chỉ định, liều dùng cách dùng 1.1.5 Tác dụng không mong muốn 1.1.6 Chống định 1.1.7 Dạng thuốc hàm lượng 1.1.8 Một số chế phẩm venlafaxin thị trường Việt Nam 1.1.9 Các phương pháp định lượng venlafaxin 1.2 MỘT SỐ PHƯƠNG PHÁP ĐÁNH GIÁ TƯƠNG TÁC DƯỢC CHẤT- TÁ DƯỢC 1.2.1 Phương pháp phân tích nhiệt 1.2.2 Phương pháp phân tích phổ 1.2.3 Đánh giá hình thái kính hiển vi điện tử quét .10 1.2.4 Phương pháp sắc ký lớp mỏng, sắc ký lớp mỏng hiệu cao 10 1.2.5 Phương pháp sắc ký lỏng 11 1.2.6 Một số nghiên cứu đánh giá tương thích dược chất - tá dược dược chất venlafaxin xây dựng công thức bào chế 12 1.3 HỆ THẨM THẤU GIẢI PHÓNG KÉO DÀI DÙNG ĐƯỜNG UỐNG .12 1.3.1 Nguyên tắc cấu tạo 12 1.3.2 Phân loại 12 1.3.3 Đặc điểm loại bơm thẩm thấu 13 1.3.4 Ưu nhược điểm hệ thẩm thấu dùng đường uống 19 1.3.5 Thành phần hệ thẩm thấu dùng đường uống 20 1.3.6.Các yếu tố ảnh hưởng tới tốc độ giải phóng dược chất từ hệ thẩm thấu 23 1.3.7 Phương pháp bào chế 26 1.4 MỘT SỐ NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ HỆ KIỂM SỐT GIẢI PHĨNG VENLAFAXIN DÙNG ĐƯỜNG TIÊU HĨA 26 1.4.1 Viên giải phóng kéo dài dạng cốt 26 1.4.2 Pellet bao màng giải phóng kéo dài 29 1.4.3 Viên thẩm thấu giải phóng kéo dài 31 1.4.4 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 36 2.1 NGUYÊN LIỆU VÀ THIẾT BỊ NGHIÊN CỨU 36 2.1.1 Nguyên vật liệu dùng nghiên cứu 36 2.1.2 Thiết bị, dụng cụ nghiên cứu 37 2.1.3 Thuốc đối chiếu, thuốc thử 38 2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 38 2.2.1 Phương pháp nghiên cứu tiền công thức 38 2.2.2 Phương pháp bào chế 42 2.2.3 Phương pháp đánh giá 46 2.2.4 Phương pháp đánh giá độ ổn định 52 2.2.5 Phương pháp xử lý số liệu 53 1.4.5 CHƯƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 54 3.1 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU TIỀN CÔNG THỨC 54 3.1.1 Kết xây dựng quy trình định lượng venlafaxin phương pháp quang phổ tử ngoại khả kiến 54 3.1.2 Kết khảo sát xác định yêu cầu giải phóng dược chất cho viên venlafaxin giải phóng kéo dài 24 56 3.1.3 Đánh giá số đặc tính nguyên liệu venlafaxin hydroclorid 58 3.1.4 Đánh giá tương tác dược chất-tá dược 59 3.1.5 Kết đánh giá số đặc tính màng bao bán thấm 64 3.2 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN VENLAFAXIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI DẠNG BƠM THẨM THẤU QUY ƯỚC 66 3.2.1 Khảo sát ảnh hưởng thông số màng bao đến tốc độ giải phóng dược chất 66 3.2.2 Xây dựng công thức viên nhân cho viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài dạng bơm thẩm thấu quy ước 69 3.2.3 Bao màng bao bảo vệ 75 3.2.4 Lựa chọn công thức bào chế viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài dạng bơm thẩm thấu quy ước 75 3.2.5 Đánh giá số tiêu chất lượng viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài dạng bơm thẩm thấu quy ước 76 3.3 NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CÔNG THỨC VIÊN NÉN VENLAFAXIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI DẠNG BƠM THẨM THẤU TỰ TẠO LỖ XỐP.80 3.3.1 Khảo sát thành phần viên nhân 80 3.3.2 Khảo sát sơ ảnh hưởng thành phần độ dầy màng bao đến giải phóng dược chất 82 3.3.3 Thiết kế thí nhiệm tối ưu hóa cơng thức màng bao tự tạo lỗ xốp viên venlafaxin giải phóng kéo dài 84 3.4 KẾT QUẢ XÂY DỰNG VÀ THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH BÀO CHẾ VIÊN NÉN VENLAFAXIN GIẢI PHĨNG KÉO DÀI QUY MƠ 5.000 VIÊN/LƠ 92 3.4.1 Mơ tả quy trình bào chế viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài 92 3.4.2 Thẩm định quy trình bào chế viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài 96 3.5 KẾT QUẢ XÂY DỰNG, THẨM ĐỊNH TIÊU CHUẨN CƠ SỞ VÀ ĐÁNH GIÁ ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA VIÊN NÉN VENLAFAXIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI 3.5.1 111 3.5.2 Kết xây dựng tiêu chuẩn sở viên venlafaxin giải phóng kéo dài 3.5.3 .111 3.5.4 Kết thẩm định quy trình phân tích 113 3.5.5 Kết đánh giá độ ổn định 119 3.5.6 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 124 4.1 VỀ XÂY DỰNG PHƯƠNG PHÁP BÀO CHẾ VIÊN NÉN VENLAFAXIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI THEO CƠ CHẾ BƠM THẨM THẤU .124 4.1.1 Về lựa chọn dạng bào chế, viên đối chiếu cho viên nghiên cứu 124 4.1.2 Về nghiên cứu tiền công thức 125 4.1.3 Về xây dựng công thức bào chế viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài theo chế bơm thẩm thấu quy ước 130 4.1.4 Xây dựng cơng thức bào chế viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài theo chế bơm thẩm thấu tự tạo lỗ xốp 132 4.1.5 Đánh giá mẫu viên bào chế lựa chọn mẫu viên nâng cấp quy mô 4.1.6 .136 4.2 VỀ XÂY DỰNG, THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH BÀO CHẾ VIÊN VENLAFAXIN GIẢI PHĨNG KÉO DÀI 5.000 VIÊN/LÔ 138 4.2.1 Về giai đoạn bào chế viên nhân 138 4.2.2 Về trình bao kiểm sốt giải phóng 139 4.3 VỀ XÂY DỰNG, THẨM ĐỊNH TIÊU CHUẨN CƠ SỞ VÀ ĐÁNH GIÁ ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA THUỐC 142 4.3.1 Phương pháp định lượng tiêu chuẩn chất lượng 142 4.3.2 Về thẩm định quy trình phân tích tiêu chuẩn sở 144 4.3.3 Về đánh giá độ ổn định thuốc 146 4.4 NHỮNG ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN 148 4.4.1 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 149 4.4.2 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH ĐÃ CƠNG BỐ TÀI LIỆU THAM KHẢO 4.4.3 DANH MỤC PHỤ LỤC 4.4.4 DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT 4.4.5 4.4.6 AS 4.4.7 Áp suất thẩm thấu TT 4.4.8 CA 4.4.9 Celulose acetat 4.4.10 CPOP 4.4.12 DCGP 4.4.14 DBP 4.4.16 ĐDMB 4.4.18 EC 4.4.20 EOP 4.4.22 FDA 4.4.24 GAD 4.4.26 GPDC 4.4.28 GPKD 4.4.30 HPLC 4.4.32 HPMC 4.4.34 HQI 4.4.36 ICH 4.4.38 LOD 4.4.40 LOQ 4.4.42 MC 4.4.44 MCC 4.4.46 NaCMC 4.4.48 NSX 4.4.50 ODV 4.4.52 PEG 4.4.11 lỗ xốp) 4.4.13 Controlled porosity osmotic pump (Bơm thẩm thấu tự tạo 4.4.15 Dibutyl phthalat 4.4.17 Độ dầy màng bao 4.4.19 Ethyl celulose 4.4.21 Elementary osmotic pump (Bơm thẩm thấu quy ước) 4.4.23 phẩm) 4.4.25 Food Drug Administration (Cơ quan quản lý thuốc thực 4.4.27 Giải phóng dược chất 4.4.29 Giải phóng kéo dài Dược chất giải phóng Generalized anxiety disorder (Rối loạn lo âu tổng quát) 4.4.31 High performance liquid chromatography (Sắc ký lỏng hiệu cao) 4.4.33 Hydroxy propyl methyl celulose 4.4.35 Hit Quality Index (Hệ số tương đồng phổ) 4.4.37 quốc tế) 4.4.39 International Council on Harmonisation (Hội nghị hòa hợp 4.4.41 Limit of quantitation (Giới hạn định lượng) 4.4.43 Methyl celulose 4.4.45 Microcrystalline cellulose (Celulose vi tinh thể) 4.4.47 Natri carboxymethyl celulose 4.4.49 Nhà sản xuất 4.4.51 O-desmethylvenlafaxin 4.4.53 Polyethylen glycol Limit of detection (Giới hạn phát hiện) 4.4.54 PEO 4.4.56 PVC 4.4.58 PVP 4.4.60 RSD 4.4.55 Polyethylen oxyd 4.4.57 Polyvinyl clorid 4.4.59 Polyvinyl pyrolidon 4.4.61 Relative standard deviation (Độ lệch chuẩn tương đối) - - Hình PL4.41 SKĐ độ thẩm định quy trình thử độ hịa tan nồng độ 25µg/ml - Hình PL4.42 SKĐ độ thẩm định quy trình thử độ hịa tan nồng độ 50µg/ml - - - - Hình PL4.43 SKĐ độ thẩm định quy trình thử độ hịa tan nồng độ 80µg/ml - Hình PL4.44 SKĐ độ thẩm định quy trình thử độ hịa tan nồng độ 95µg/ml - - - PHỤ LỤC 4.2 DỰ THẢO TIÊU CHUẨN CƠ SỞ - - - - - - - - - - - - - PHỤ LỤC 4.3 PHIẾU KIỂM NGHIỆM - - - PHỤ LỤC MỘT SỐ DỮ LIỆU ĐÁNH GIÁ ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA THUỐC - - Hình PL5.1 Đường hồi quy giá trị trung bình hịa tan venlafaxin để dự đốn tuổi thọ thời điểm hòa tan bảo quản điều kiện thực lô - - Hình PL5.2 Đường hồi quy giá trị trung bình hịa tan venlafaxin để dự đốn tuổi thọ thời điểm hòa tan bảo quản điều kiện thực lơ - - Hình PL5.3 Đường hồi quy giá trị trung bình hịa tan venlafaxin để dự đốn tuổi thọ thời điểm hịa tan bảo quản điều kiện thực lơ - - Hình PL5.4 Đường hồi quy giá trị trung bình hịa tan venlafaxin để dự đốn tuổi thọ thời điểm hòa tan 12 bảo quản điều kiện thực lô - - Hình PL5.5 Đường hồi quy giá trị trung bình hịa tan venlafaxin để dự đốn tuổi thọ thời điểm hòa tan 24 bảo quản điều kiện thực lô ... công thức bào chế viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài theo chế bơm thẩm thấu quy ước 130 4.1.4 Xây dựng công thức bào chế viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài theo chế bơm thẩm thấu.. . nghiên cứu: - Nghiên cứu tiền công thức bào chế viên nén velafaxin giải phóng kéo dài theo chế bơm thẩm thấu; - Xây dựng công thức quy trình bào chế viên nén venlafaxin 75 mg giải phóng kéo dài. .. cho viên nén venlafaxin 75 mg giải phóng kéo dài 24 theo chế bơm thẩm thấu tự tạo lỗ xốp bào chế được; - Đánh giá độ ổn định viên nén venlafaxin 75 mg giải phóng kép dài 24 theo chế bơm thẩm