Nghiên cứu bào chế và xác định sinh khả dụng viên nén quetiapin 200 mg giải phóng kéo dài.

Nghiên cứu bào chế và xác định sinh khả dụng viên nén quetiapin 200 mg giải phóng kéo dài.Nghiên cứu bào chế và xác định sinh khả dụng viên nén quetiapin 200 mg giải phóng kéo dài.Nghiên cứu bào chế và xác định sinh khả dụng viên nén quetiapin 200 mg giải phóng kéo dài.Nghiên cứu bào chế và xác định sinh khả dụng viên nén quetiapin 200 mg giải phóng kéo dài.Nghiên cứu bào chế và xác định sinh khả dụng viên nén quetiapin 200 mg giải phóng kéo dài.Nghiên cứu bào chế và xác định sinh khả dụng viên nén quetiapin 200 mg giải phóng kéo dài.Nghiên cứu bào chế và xác định sinh khả dụng viên nén quetiapin 200 mg giải phóng kéo dài.Nghiên cứu bào chế và xác định sinh khả dụng viên nén quetiapin 200 mg giải phóng kéo dài.Nghiên cứu bào chế và xác định sinh khả dụng viên nén quetiapin 200 mg giải phóng kéo dài.Nghiên cứu bào chế và xác định sinh khả dụng viên nén quetiapin 200 mg giải phóng kéo dài.Nghiên cứu bào chế và xác định sinh khả dụng viên nén quetiapin 200 mg giải phóng kéo dài.Nghiên cứu bào chế và xác định sinh khả dụng viên nén quetiapin 200 mg giải phóng kéo dài.Nghiên cứu bào chế và xác định sinh khả dụng viên nén quetiapin 200 mg giải phóng kéo dài.

k BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH NGUYỄN MINH THỨC NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VÀ XÁC ĐỊNH SINH KHẢ DỤNG VIÊN NÉN QUETIAPIN 200 MG GIẢI PHÓNG KÉO DÀI LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC TP.HỒ CHÍ MINH - NĂM 2022 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH NGUYỄN MINH THỨC NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VÀ XÁC ĐỊNH SINH KHẢ DỤNG VIÊN NÉN QUETIAPIN 200 MG GIẢI PHĨNG KÉO DÀI NGÀNH: CƠNG NGHỆ DƯỢC PHẨM & BÀO CHẾ THUỐC MÃ SỐ: 62720402 LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC PGS TS LÊ HẬU TP.HỒ CHÍ MINH - NĂM 2022 ii Lời cam đoan Tơi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu riêng tơi, kết nghiên cứu trình bày luận án trung thực, khách quan chưa công bố nơi Tác giả luận án Nguyễn Minh Thức iii Mục lục L ời cam đoan ii Mục lục iii Danh mục chữ viết tắt thuật ngữ Anh - Việt v Danh mục bảng viii Danh mục sơ đồ, biểu đồ xiii Danh mục hình xv Đặt vấn đề Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Quetiapin 1.2 Thuốc giải phóng kéo dài dạng khung matrix đường uống .7 1.3 Các nghiên cứu bào chế viên nén quetiapin giải phóng kéo dài .20 1.4 Các phương pháp định lượng quetiapin 24 1.5 Đánh giá sinh khả dụng tương đương sinh học 29 C hương ĐỐI TƯỢNG, PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 33 2.1 Nguyên vật liệu, trang thiết bị đối tượng nghiên cứu 33 2.2 Phương pháp nghiên cứu 37 C hương KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 69 3.1 Xây dựng cơng thức quy trình bào chế viên nén quetiapin 200 mg giải phóng kéo dài 69 3.2 Nâng cấp qui mô bào chế lên cỡ lô 20.000 viên, xây dựng tiêu chuẩn chất lượng theo dõi độ ổn định 96 iv 3.3 So sánh sinh khả dụng thuốc nghiên cứu với sinh khả dụng thuốc đối chiếu Seroquel XR 200 mg hai tình trạng đói no 114 Ch ương BÀN LUẬN 132 4.1 Xây dựng cơng thức quy trình bào chế viên nén quetiapin 200 mg giải phóng kéo dài 132 4.2 Nghiên cứu nâng cấp cỡ lô 20.000 viên, xây dựng tiêu chuẩn chất lượng theo dõi độ ổn định 140 4.3 So sánh sinh khả dụng thuốc nghiên cứu thuốc đối chiếu hai tình trạng đói no 143 KẾ T LUẬN 150 KIẾN NGHỊ 152 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN TÀI LIỆU THAM KHẢO CÁC PHỤ LỤC v Danh mục chữ viết tắt thuật ngữ Anh - Việt Từ viết tắt ASEAN Tiếng Anh Association of South East Tiếng Việt Hiệp hội nước Đông Nam Á Asian Nations AUC Area under the curve Diện tích đường cong ANOVA Analysis of Variance Phân tích phương sai BMI Body mass index Chỉ số khối thể BP British Pharmacopoeia Dược Điển Anh CV Coefficient of variation Hệ số phân tán Cmax Maximum concentration Nồng độ thuốc tối đa CI confidence interval Khoảng tin cậy DSC Differential scanning calorimetry Giản đồ quét nhiệt vi sai EMA European Medicines Agency Cơ quan quản lý thuốc Châu Âu EDTA Ethylene Diamine Tetraacetic Axid HQC High quality control Mẫu kiểm tra khoảng nồng độ cao HPLC Sắc ký lỏng hiệu cao High Performance Liquid Chromatography IS Internal Standard Chuẩn nội ICH International Conference on Hội nghị đồng thuận quốc tế Harmonization LC-MS Liquid chromatography Sắc ký lỏng ghép khối phổ tandem mass spectrometry LLOQ Lower Limit of Quantification Giới hạn định lượng LOD Limit of Quantification Giới hạn định lượng LQC Low quality control Mẫu kiểm tra khoảng nồng độ thấp MQC Medium quality control Mẫu kiểm tra nồng độ trung bình PDA Photodiode Array Dãy diod quang QC Quality control Mẫu kiểm tra vi R Reference product Thuốc đối chiếu RSD Relative Standard Deviation Độ lệch chuẩn tương đối SD Standard Deviation Độ lệch chuẩn T Test product Thuốc nghiên cứu t1/2 Terminal elimination half-life Thời gian bán thải thuốc US-FDA Food and Drug Administration Cơ quan quản lý thuốc - thực phẩm Mỹ USP The United States Pharmacopeia Dược Điển Mỹ UV Ultraviolet Tử ngoại WHO World Health Organization Tổ chức Y tế Thế Giới AUC0-t AUC từ 0h đến thời điểm định lượng AUC0-36 AUC điểm định lượng - 36 AUC0-∞ AUC từ 0h ngoại suy đến vô ACN Acetonitril Conc Nồng độ DC Mẫu pha loãng DĐVN V Dược điển Việt Nam V FM Fumarat GPKD Giải phóng kéo dài GPDC Giải phóng dược chất HPMC Hydroxypropyl methyl cellulose HPC Hydroxypropyl cellulose HT Huyết tương KLTB Khối lượng trung bình LCL Lower Control Limit Giới hạn kiểm soát MeOH Methanol MH Monohydrat NTN Người tình nguyện NaCMC Natri carboxymethyl cellulose vii PVP Polyvinyl pyrrolidon PS Phun sấy STT Độ thích hợp hệ thống SQC Mẫu kiểm tra bổ sung TB Trung bình Tmax Thời gian đạt nồng độ thuốc tối đa tR Thời gian lưu ULOP Giới hạn định lượng UCL λZ Upper Control Limit Giới hạn kiểm soát Hằng số tốc độ thải trừ viii Danh mục bảng Bảng 1.1 Độ tan quetiapin fumarat theo pH Bảng 1.2 Chỉ định liều dùng quetiapin Bảng 1.3 Các dạng chế phẩm quetiapin fumarat có thị trường Việt Nam .7 Bảng 1.4 Các loại hydroxypropyl methyl cellulose 12 Bảng 1.5 Độ nhớt số hydroxypropyl methyl cellulose 15 Bảng 1.6 Các phương pháp định lượng quetiapin chế phẩm 24 Bảng 1.7 Các phương pháp định lượng dược chất quetiapin dịch sinh học 27 Bảng 1.8 Các hướng dẫn thẩm định quy trình định lượng dược chất dịch sinh học 30 Bảng 2.1 Danh mục nguyên liệu 33 Bảng 2.2 Danh mục chất chuẩn 34 Bảng 2.3 Danh mục mẫu huyết tương trắng 34 Bảng 2.4 Danh mục hóa chất dung mơi 34 Bảng 2.5 Danh mục thiết bị 35 Bảng 2.6 Điều kiện thử độ hòa tan 40 Bảng 2.7 Các thông số kỹ thuật giai đoạn bao phim máy MINI COATER 45 Bảng 2.8 Các thông số kỹ thuật máy bao phim công suất 25 kg/mẻ .49 Bảng 2.9 Điều kiện bảo quản thời điểm lấy mẫu đánh giá độ ổn định .50 Bảng 2.10 Điều kiện khối phổ 50 Bảng 2.11 Cách chuẩn bị đường chuẩn huyết tương 53 ix Bảng 2.12 Cách chuẩn bị mẫu LLOQ huyết tương 53 Bảng 2.13 Cách chuẩn bị mẫu kiểm tra huyết tương .53 Bảng 2.14 Cách chuẩn bị mẫu pha loãng huyết tương 54 Bảng 2.15 Cách chuẩn bị mẫu độ thích hợp hệ thống 54 Bảng 2.16 Trình tự dùng thuốc theo giai đoạn 65 Bảng 3.1 Tóm tắt kết thẩm định quy trình định lượng quetiapin phương pháp UV 69 Bảng 3.2 Tóm tắt kết thẩm định quy trình định lượng quetiapin phương pháp HPLC 70 Bảng 3.3 Thông tin thuốc đối chiếu Seroquel XR 200 mg 71 Bảng 3.4 Độ giải phóng dược chất thuốc đối chiếu Seroquel XR 200 mg 71 Bảng 3.5 Động học giải phóng dược chất thuốc đối chiếu theo mơ hình 72 Bảng 3.6 Thành phần công thức F1 - F5 77 Bảng 3.7 Các thông số kỹ thuật bào chế công thức F1 - F5 78 Bảng 3.8 Độ giải phóng dược chất cơng thức F1 - F5 78 Bảng 3.9 Thành phần công thức F6 - F8 79 Bảng 3.10 Các thông số kỹ thuật bào chế công thức F6 - F8 80 Bảng 3.11 Độ giải phóng dược chất công thức F6 - F8 80 Bảng 3.12 Thành phần công thức F9 - F11 81 Bảng 3.13 Các thông số kỹ thuật bào chế công thức F9 - F11 82 Bảng 3.14 Độ giải phóng dược chất cơng thức F9 - F11 82 Bảng 3.15 Thành phần công thức 83 Bảng 3.16 Thiết kế mơ hình cơng thức 84 ... cứu dạng bào chế mới, đề tài: ? ?Nghiên cứu bào chế xác định sinh khả dụng viên nén quetiapin 200 mg giải phóng kéo dài” thực với các mục tiêu cụ thể sau: Xây dựng cơng thức quy trình bào chế viên. ..BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH NGUYỄN MINH THỨC NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VÀ XÁC ĐỊNH SINH KHẢ DỤNG VIÊN NÉN QUETIAPIN 200 MG GIẢI PHÓNG KÉO DÀI NGÀNH: CÔNG... 1.1 Quetiapin 1.2 Thuốc giải phóng kéo dài dạng khung matrix đường uống .7 1.3 Các nghiên cứu bào chế viên nén quetiapin giải phóng kéo dài .20 1.4 Các phương pháp định lượng quetiapin