CÁC BẤT THƯỜNG NHIỄM SẮC THỂ TRONG BỆNH MÁU ÁC TÍNH

Ngày nay khi hầu hết các bệnh nhiễm khuẩn đã được giải quyết thì tỷ lệ mắc bệnh ác tính ngày càng cao và đang là đối tượng của nhiều lĩnh vực nghiên cứu. Nhờ thành tựu của sinh y học hiện đại người ta dã xác định được vại trò của vật chất di truyền trong việc phát sinh bệnh đó là các biến đổi gen đặc trưng và bất thường nhiễm sắc thể. Trong cơ thể luôn có quá trình sản sinh các tế bào bình thường để thay thế các tế bào bị chết. Các tế bào máu cũng vậy, liên tục được thay thế. Quá trình sinh sản tế bào máu là quá trình tăng sinh kèm biệt hóa để từ một tế bào gốc ban đầu hình thành nhiều tế bào trưởng thành có hoạt động chức năng đặc thù. Quá trình tăng sinh và biệt hóa được điều hòa hết sức tinh vi và vô cùng phức tạp thông qua nhiều hoạt động sinh hóa học từ những yếu tố kích thích đến tiếp nhận và truyền tin qua bào tương để cuối cùng tác động đến gen chịu trách nhiệm phân chia hay biệt hóa tế bào. Mỗi một mắt xích trong quá trình này đều do một hoặc nhiều protein đảm nhiệm mà protein lại là sản phẩm của một hay một số gen. Do vậy các bất thường gen có thể dẫn đến rối loạn quá trình điều hòa sinh máu. Có nhiều loại rối loạn có thể xẩy ra trong đó có các rối loạn làm tế bào không biệt hóa và trưởng thành được. Hậu quả là tăng sinh những tế bào non, không có chức năng đó là bệnh ác tính. Người ta thấy cơ thể có nhiều gen làm khuôn mẫu tổng hợp các protein tham gia vào quá trình sinh máu với đặc điểm là thúc đẩy (hay hỗ trợ) để tế bào sinh sản. Biến đổi những gen này theo hướng tạo ra nhiều sản phẩm hay những sản phẩm có hoạt tính mạnh sẽ gây bệnh . Những gen này gọi là “oncogene”. Mặt khác trong quá trình điều hòa cũng có những protẹin có vai trò “hãm” làm cho quá trình sinh sản không quá nhanh. Biến đổi những gen của các protein này theo hướng giảm số lượng hay giảm hoạt tính cũng gây bệnh tăng sinh ác tính. Những gen này gọi là gen úc chế u. Nguyên nhân của các bất thường gen có thể là do đột biến hay do đứt gãy và dẫn đến “cấu tạo lại” NST (nhiễm sắc thể). Sự “cấu tạo lại” NST này dẫn tới biến đổi một số gen. Mỗi loại biến đổi sẽ tạo nên những thay đổi đặc thù trong hoạt động sinh học, do vậy tạo ra bệnh cảnh riêng đòi hỏi cách chữa trị riêng. Do những lý do trên mà nghiên cứu bất thường NST có ý nghĩa trong lâm sàng.

CÁC BẤT THƯỜNG NHIỄM SẮC THỂ TRONG BỆNH MÁU ÁC TÍNH Phạm Quang Vinh Ngày hầu hết bệnh nhiễm khuẩn giải tỷ lệ mắc bệnh ác tính ngày cao đối tượng nhiều lĩnh vực nghiên cứu Nhờ thành tựu sinh y học đại người ta dã xác định vại trò vật chất di truyền việc phát sinh bệnh biến đổi gen đặc trưng bất thường nhiễm sắc thể Trong thể ln có q trình sản sinh tế bào bình thường để thay tế bào bị chết Các tế bào máu vậy, liên tục thay Quá trình sinh sản tế bào máu q trình tăng sinh kèm biệt hóa để từ tế bào gốc ban đầu hình thành nhiều tế bào trưởng thành có hoạt động chức đặc thù Quá trình tăng sinh biệt hóa điều hịa tinh vi vô phức tạp thông qua nhiều hoạt động sinh hóa học từ yếu tố kích thích đến tiếp nhận truyền tin qua bào tương để cuối tác động đến gen chịu trách nhiệm phân chia hay biệt hóa tế bào Mỗi mắt xích q trình nhiều protein đảm nhiệm mà protein lại sản phẩm hay số gen Do bất thường gen dẫn đến rối loạn q trình điều hịa sinh máu Có nhiều loại rối loạn xẩy có rối loạn làm tế bào khơng biệt hóa trưởng thành Hậu tăng sinh tế bào non, khơng có chức năng- bệnh ác tính Người ta thấy thể có nhiều gen làm khn mẫu tổng hợp protein tham gia vào trình sinh máu với đặc điểm thúc đẩy (hay hỗ trợ) để tế bào sinh sản Biến đổi gen theo hướng tạo nhiều sản phẩm hay sản phẩm có hoạt tính mạnh gây bệnh Những gen gọi “oncogene” Mặt khác q trình điều hịa có protẹin có vai trị “hãm” làm cho q trình sinh sản khơng q nhanh Biến đổi gen protein theo hướng giảm số lượng hay giảm hoạt tính gây bệnh tăng sinh ác tính Những gen gọi gen úc chế u Nguyên nhân bất thường gen đột biến hay đứt gãy dẫn đến “cấu tạo lại” NST (nhiễm sắc thể) Sự “cấu tạo lại” NST dẫn tới biến đổi số gen Mỗi loại biến đổi tạo nên thay đổi đặc thù hoạt động sinh học, tạo bệnh cảnh riêng đòi hỏi cách chữa trị riêng Do lý mà nghiên cứu bất thường NST có ý nghĩa lâm sàng Một số bất thường NST ung thư Theo Heim Mitelman từ năm đầu kỷ XX có nhiều kết nghiên cứu cho thấy bất thường NST tế bào ung thư : Năm 1914 Theodor Boveri nêu lên giả thuyết : bất thường NST làm tế bào chuyển từ bình thường thành ác tính Phát có ý nghĩa lịch sử phát Nowell Hungerford Các tác giả phân tích NST tế bào tuỷ xương bệnh nhân lơ xê mi hạt kinh Philadelphia thấy NST nhỏ bất thường tế bào ung thư bệnh nhân NST bất thường đặc hiệu đặt tên NST Philadelphia, ký hiệu Ph hay Ph' Lúc NST Ph1 coi NST 21 bị đoạn cánh dài (6) Tiếp theo nhiều bất thường NST phát tế bào u biểu mô Trong bệnh u tuyến nước bọt lành tính có bất thường NST 3, 8, 12 Ở u ác tính có nhiều bất thường NST bất thhường có tính đặc hiệu Bệnh u liên bào võng mạc bệnh có tính di truyền 40% trường hợp Nhiều nghiên cứu cho thấy có bất thường NST 13 tế bào ác tính bệnh Mitelman Levan tập hợp nghiên cứu theo dõi 5345 trường hợp ung thư tổ chức “rắn” cho thấy có 77 loại bất thường NST 161 điểm gãy NST tương ứng Điều lý thú bất thường liên quan tới 83 băng NST (7) Theo Pogosianz H.E 50% trường hợp ung thư buồng trứng phát có bất thường NST, thường gặp i(1q) Nuôi cấy tế bào ác tính bệnh ung thư phổi Whangpeng _ thấy bất thường đoạn cánh ngắn NST số (3p ) Các nhà nghiên cứu cho thấy bất thường NST ung thư có hai dạng: (1) Các bất thường nguyên phát xuất từ bắt đầu bị bệnh Đó bất thường đặc trưng cho bệnh (2) Các bất thường thứ phát hình thành trình tiến triển bệnh Bất thường thường đặc hiệu (7 ) Đến hàng trăm bệnh ung thư phân tích NST theo Pogosianz bất thường NST thường khu trú 10 số 23 đơi NST NST: 1, 3, 5, 7, 8, 9, 14, 17, 21, 22 Bất thường NST bệnh máu ác tính: Trong loại bệnh ác tính nghiên cứu bất thường NST bệnh máu trọng tính chất dễ lấy bệnh phẩm, phổ biến bệnh, kỹ thuật ni cấy phân tích NST đơn giản Vì lý hầu hết bệnh ác tính quan tạo máu nghiên cứu phân tích nhiễm sắc thể người ta thấy kết có ý nghĩa việc tìm chế sinh bệnh, chẩn đoán điều trị bệnh : - U lympho: Năm 1984 Heim Mitelman tổng hợp kết nghiên cứu Levine năm 1983, Yunis, Berger cộng với số lượng hàng ngàn trường hợp u lympho khơng Hogdkin thấy: khoảng 85% trường hợp có bất thường NST tế bào u là: bất thường cấu trúc NST số 1, chuyển đoạn (2; 8) (p12; q21), Trisomy hay bất thường cấu trúc NST 3, đoạn cánh dài NST 11, trisomy7, t(8;14) 11q+ (7) Năm 1963, Jacobs cộng nghiên cứu NST tế bào u bệnh nhân bị u lympho Burkitt thấy 80% tế bào u bệnh nhân có thêm đoạn nhánh dài NST 14 (14q+) Zech cộng thấy thực chất t (8;14) (q24; q32) Trong bệnh u lympho Hodgkin, tác giả thấy bất thường NST có tỷ lệ thấp (khoảng 30%), thường gặp thay đổi cấu trúc NST số 1và 11 - Hội chứng tăng sinh tủy mạn tính: ngồi lơ xê mi hạt kinh, nhiều nghiên cứu phân tích NST bệnh khác thuộc hội chứng tăng sinh tuỷ mạn tính Theo Heim, Mitelman Le Beau khoảng 15% bệnh nhân bị bệnh đa hồng cầu có bất thường NST lúc chẩn đốn; cịn sau điều trrị hóa chất tỉ lệ bất thường tăng lên khoảng 40% Các bất thường thường gặp 20q - , 13q -, +8 Khoảng 40% bệnh nhân xơ tuỷ có bất thường NST chủ yếu thay đổi cấu trúc NST số 1, NST số 7, thêm NST số 8, NST số (9) Bệnh tăng tiểu cầu nguyên phát bệnh gặp hội chứng tăng sinh tuỷ mạn tính có tỷ lệ bất thường NST thấp ( khoảng 5%), hay gặp 21q - Hội chứng rối loạn sinh tuỷ: bệnh nhân bị hội chứng rối loạn sinh tuỷ, có nhiều trường hợp diễn biến đến lơ xê mi cấp nên nghiên cứu nhiều Theo Le Beau khoảng 70% trường hợp có bất thường NST, thường gặp bất thường số lượng đoạn NST Heim Mitelman tổng kết cách hệ thống thấy bất thường có liên quan đến thể bệnh 5q - gặp nhiều thể thiếu máu dai dẳng không tăng tế bào Blast (RAWEB = Refractory Anemia Without Excess of Blast), monosomy thường gặp với tỷ lệ 25% thể thiếu máu dai dẳng có tăng Blast (RAEB = Refractory Anemia Excess of Blast) Hiện theo phân loại tổ chức Y tế giới hội chứng rối loạn sinh tuỷ có 5q - đã`đượcb xếp thành nhóm riêng có biểu lâm sàng đặc thù - Bệnh lơ xê mi lympho kinh: theo Rai có khoảng 10 - 20% trường hợp có +12 khoảng 25% trường hợp có đoạn cánh dài NST 13 băng 4, vùng - Lơ xê mi hạt kinh: bệnh nghiên cứu tế bào di truyền nhiều Sau phát lịch sử Nowell Hungerford nhiều nghiên cứu cho thấy NST Ph bất thường đặc hiệu, gặp khoảng 95% trrường hợp có liên quan đến tiến triển bệnh NST Ph1 hay nhân đơi giai đoạn chuyển cấp Ngồi người ta cịn phát bất thường NST khác phối hợp thêm +8, i (17q), bất thường thường xuất giai đoạn cuối bệnh chuyển lơ xê mi cấp Năm 1973, với kỹ thuật nhuộm băng NST Rowley phát chế hình thành NST Ph1 chuyển đoạn NST số NST số 22: t (9;22)(q34;q21) Ngồi có số dạng bất thường khác tạo nên Ph chuyển đoạn NST hay NST 22 với NST khác, nhiên tỷ lệ dạng không cao Năm 1982 De Klein sau Hagemeijer ứng dụng kỹ thuật sinh học phân tử nghiên cứu chuyển đoạn t(9;22) thấy chuyển đoạn mang gen ABL vị trí 9q34 đến gen BCR vị trí 22q11 tạo gen hỗn hợp ABL/ BCR Gen hỗn hợp mã hóa protein có trọng lượng phân tử 210KD (kilo dalton) có hoạt tính kinase mạnh làm tế bào nhanh chóng phân chia (6) Bất thường NST lơ xê mi cấp Vào năm cuối thập kỷ 50 đến đầu thập kỷ 70 kết nghiên cứu cho thấy khoảng 50% bệnh nhân lơ xê mi cấp có bất thường NST( ) nhờ kỹ thuật ngày phát triển người ta ngày phát nhiều bất thường Tại hội nghị quốc tế lần thứ NST bệnh lơ xê mi năm 1977, nhà nghiên cứu cho bệnh lơ xê mi khơng lympho có khoảng 50% trường hợp có bất thường NST, thường gặp trysomy 8, monosomy 7, t( 8q-; 21q+ ), t( 15q+; 17q-), t(9q+; 22q-) Sau 10 năm (năm 1987) nhóm nghiên cứu phối hợp hình thái, miễn dịch tế bào di truyền MIC (Mophology, Immunology and Cytogenetic) Mỹ thông báo kết nghiên cứu NST 2000 lơ xê mi không lympho cấp cho thấy 80% trường hợp có bất thường NST, 40% có hai loại bất thường trở lên Và tác giả thấy bất thường có tính đặc thù theo thể bệnh xếp theo FAB ( French-American British) Đặc điểm bất thường NST lơ xê mi bất thường mắc phải tạo ' clon ' tức tạo dòng tế bào có loại bất thường ( ) Nhiều trường hợp bệnh nhân bị bệnh ác tính quan khác điều trị hoá chất hay tia xạ Sau thời gian điều trị, bệnh nhân mắc thêm bệnh lơ xê mi cấp Người ta coi lơ xê mi cấp thứ phát Bệnh nhân mắc lơ xê mi cấp thứ phát thường có -5, -7, 5q- 7q3.1 Các bất thường NST thể bệnh lơ xê mi tuỷ cấp: Rất nhiều bất thường NST phát thể bệnh lơ xê mi có bất thường số lượng (thừa hay thiếu hay số NST) loại bất thường cấu trúc khác Những bất thường có liên quan đến thể bệnh : - Bất thường số lượng: Theo Le Beau Rowley bất thường -7, +8 gặp thể lơ xê mi cấp dòng tuỷ từ M0 đến M7 (2 ) Bernheim tổng kết 660 trường hợp lơ xê mi không lympho cấp phân tích NST thấy bất thường số lượng thường gặp theo thứ tự: +8 gặp khoảng 5,5% trường hợp, tỷ lệ cao (7,5 - 9%) thể M4, M5, M6; -7 gặp 4,8%, tỷ lệ thể M5 6,7% đặc biệt thể M6 17,2%; -5 gặp tỷ lệ chung 3,5%, M6 có tỷ lệ cao (13,8%) Ngồi gặp bất thường khác +21 - Bất thường cấu trúc Người ta phát nhiều loại bất thường cấu trúc NST khác nhau, chủ yếu chuyển đoạn NST • t (8;21) M2: Theo Heim Mitelman từ 1968, Kamada phát bất thừơng NST nhóm C nhóm G bệnh nhân lơ xê mi cho t(8q-; 21q+) Năm 1973, Rowley sử dụng kỹ thuật nhuộm băng để phân tích bất thường thấy bất thường t(8;21) (q22; q22) Nhiều kết nghiên cứu thấy bất thường gặp chủ yếu M Theo Le Beau Rowley tỉ lệ cao (17%) trẻ bị lơ xê mi tủy cấp có t (8;21) Heim tổng kết nghiên cứu cho thấy bất thường gặp khoảng 15% thể M người lớn Downing gặp t(8q-; 21q+) 40% trường hợp M trẻ em 10% thể tủy (M) người lớn Những bệnh nhân có t(8; 21) thường kèm theo thừa hay NST : +8,- X - Y (3,4) • t (15;17) lơ xê mi cấp M Năm 1976, Golowb cộng có mơ tả bất thường NST 17 bệnh nhân lơ xê mi tiền tủy bào cấp M3 Năm 1977 Rowley xác định bất thường bệnh nhân M chuyển đoạn NST 15 NST 17 : t(15q+; 17q-) (hình 2) Hình t(15; 17)(q22; q11) lơ xê mi tủy cấp thể M3 (Theo Heim Mitelman, 1987) Năm 1984 Larson cộng áp dụng kỹ thuật nhuộm băng xử lý cao để nghiên cứu thấy điểm gãy chuyển đoạn vị trí 15q22 17q21.1 Nhưng năm 1986, Mitelman cộng lại gặp bệnh nhân có điểm gãy NST số 17 vị trí 17q11.1 Một số nghiên cứu sau lại thấy có chuyển đọan NST 17 NST khác t(11;17) (q23;q21) lơ xê mi cấp thể M3.(7) Kết chuyển đoạn tạo gen hỗn hợp PML/RAR∝ hình thành protein sản phẩm không thực chức kích thích tế bào trưởng thành Năm 1980 hội nghị quốc tế lần thứ NST lơ xê mi người ta cho t(15q+; 17q-) gặp 41% M 3, năm sau, hội nghị lần thứ tư người ta thấy có đến 70% M3 có bất thường Mới nghiên cứu cho thấy tới 90% bệnh nhân M có t(15;17) Theo nghiên cứu tỷ lệ t(15; 17) M3 66,67% Năm 1988, Misawa dùng Ethidium bromid thêm vào môi trường để tăng khả phát thấy 95% M3 có t (15;17) (10) Các tác giả thấy bên cạnh t(15; 17) cịn có thêm bất thường +8 Kwong dùng kỹ thuật nhạy FISH (fluorecense in situ hybriđisation) để nghiên cứu NST tế bào lơ xê mi bệnh nhân M3 thất 20% bệnh nhân t(15;17) có +8 (8) • Inv (16), t(16;16) thể M4 có tăng bạch cầu ưa acid (M4eo_) Theo Heim Mitelman số bệnh nhân bị lơ xê mi cấp thể M 4eo chiếm khoảng 20% M4 đa số có bất thường cánh dài NST 16, inv (16) (p13; q22) gặp nhiều đến del 16 (q22) t (16;16) Những bất thường tạo nên gen hỗn hợp CBFβ/MYH111 (1,7) • Bất thường 11q lơ xê mi mono cấp Từ 1980 sau Berger cộng mô tả bất thường cánh dài NST 11 bệnh nhân lơ xê mi cấp thể M nghiên cứu cho thấy có nhiều bất thường liên quan đến vị trí 11q23 lơ xê mi cấp M M5 t(2;11), t(6;11), t(9;11), t(11;17), t (11;19) Ngồi thể M5 bất thường NST gặp thể lai tuỷ - lympho lâm sàng thường có biểu hạch to Ngồi nhà nghiên cứu cịn thấy số bất thường khác đặc hiệu bất thường cánh dài NST số (3q- hay chuyển đoạn liên quan tới 3q) thể M7, t (9;22) M0 hay M1 3.2 Bất thường NST lơ xê mi lympho cấp - Bất thường số lượng: • Các bất thường lưỡng bội: Theo Bernheim bất thường lưỡng bội gặp tỷ lệ thấp ( 5%) chủ yếu - • Bất thường lưỡng bội tương đối thường gặp, theo Heim Mitelman có tới 15% lơ xê mi lympho cấp L1 L2 có tế bào thừa NST, nhiều trường hợp có 50 NST • Ngồi cịn có dạng bất thường gần đơn bội, tức cụm kỳ có số NST gần 23 - Bất thường cấu trúc: • t (4;11) (q21;q23) (hình 3) Năm 1977 Oshimura người đầu (4q-; 11q+) bệnh nhân lơ xê mi lympho cấp tiên phát chuyển đoạn Hình : t(4; 11)(q21; q23) lơ xê mi lympho cấp thể lai (biphenotypic acute leukemia) (Theo Heim Mitelman, 1987) (7) Tỷ lệ bệnh nhân lơ xê mi lympho cấp có t(4;11) có khác theo tác giả nghiên cứu Heim Mitelman so sánh nghiên cứu năm 1985, 1986 thấy tỷ lệ dao động từ 2,5 đến 19% () Theo Bernheim chuyển đoạn gặp nhiều trường hợp có số lượng bạch cầu tăng cao thể lai " biphenotyp" Còn so sánh với xếp loại FAB t (4;11) gặp L1 L2 Khi so sánh bất thường NST với thể bệnh phân theo phương pháp miễn dịch, tác giả thấy bất thường t(4;11) chủ yếu gặp lơ xê mi lympho cấp thể tế bào tiền thân B sớm, gặp nhiều trẻ em Năm 1990 Katz, Bell phân tích NST tế bào lơ xê mi 17 trẻ em tuổi bị lơ xê mi lympho cấp có tới 16 trường hợp có bất thường NST vị trí 11q23, chiếm 94% Hầu hết lơ xê mi cấp thể tế bào tiền thân B sớm, có trường hợp có thêm dấu ấn CD13 dấu ấn lympho T, lơ xê mi lai (lai lympho B lympho T) Mới nhờ áp dụng kỹ thuật sinh học phân tử, Young B.D phân tích chuyển đoạn liên quan đến 11q23 thấy điểm gãy NST gần vị trí gen MLL (Mixed lineage leukemia) gen ALL-1(Acute lymphocytic leukemia) Theo tác giả bất thường gen ảnh hưởng đến khởi động phiên mã gen liên quan đến phân bào  t (1;19) (q23; p13) Năm 1984 nhà nghiên cứu : Carroll, Michael, Williams cộng phát bất thường t (1q-; 19p+) (Hình 4) Hình : t(1; 19)(q23; p13) (thường gặp lơ xê mi cấp tiền B) (Theo Heim Mitelman, 1987) Các nhà nghiên cứu thấy t (1q-; 19p+) thường gặp lơ xê mi lympho cấp thể tiền B Theo Bernheim tỷ lệ bệnh nhân lơ xê mi lympho cấp có t(1q-; 19p+) khoảng từ - 10% báo cáo khác chủ yếu trẻ lớn tuổi so với trẻ lơ xê mi cấp có t (4; 11) (2) • del (6q): bất thường phát sớm khơng phổ biến Theo Heim Mitelman khoảng 5% trường hợp lơ xê mi lympho cấp có del (6q) • t (9;22) (q34; q11) ( Bất thường tạo nên NST Ph1) Từ năm 1970 nhiều tác giả phát NST Ph bệnh nhân lơ xê mi lympho cấp, lúc đầu số người coi trường hợp chuyển cấp bệnh lơ xê mi hạt kinh Nhưng đến người ta thấy lơ xê mi lympho cấp người lớn chuyển đoạn thường gặp t (9; 22) Bernheim tổng hợp nghiên cứu cho thấy khoảng 20-30% trường hợp lơ xê mi lỵmho cấp người lớn khoảng 5% lơ xê mi lympho cấp trẻ em có NST Ph Khác với bệnh lơ xê mi hạt kinh, trường hợp lơ xê mi lympho cấp có NST Ph điều trị lui bệnh khơng cịn NST Ph1 tuỷ xương (2) Bằng kỹ thuật sinh học phân tử, người ta thấy khoảng 50% trường hợp t(9;22) bệnh nhân lơ xê mi lympho cấp có điểm gãy NST 22 khác với điểm gãy tạo thành NST Ph1 điển hình bệnh lơ xê mi hạt kinh • t (8;14) số chuyển đoạn liên quan đến NST Năm 1985 Berger Bernheim phát chuyển đoạn thấy có mối liên quan với thể L3, thể miễn dịch tế bào lympho B trưởng thành (2) Ngoài người ta cịn gặp bất thường khác đoạn NST 9, NST 12 chuyển đoạn khác liên quan đến NST 14 3.3 Vai trò nghiên cứu bất thường NST tiên lượng theo dõi điều trị: Người ta thấy có trường hợp lơ xê mi cấp có thể miễn dịch hình thái học diễn biến bệnh khả đáp ứng điều trị lại khác Trong nhiều trường hợp diễn biến bệnh liên quan đến bất thường NST Từ 1977 hội nghị quốc tế lần thứ NST lơ xê mi người ta chia nhóm lơ xê mi cấp theo kết phân tích NST: - Nhóm có tất cụm NST kỳ bình thường ký hiệu N.N ( Normal - Normal) - Nhóm có tất cụm bất thường ký hiệu A.A ( Abnormal - Abnormal) - Nhóm vừa có cụm bất thường vừa có cụm bình thường ký hiệu AN - Khi so sánh nhóm bệnh nhân nhà nghiên cứu thấy nhóm NN có thời gian sống thêm dài nhóm AA có thời gian sống thêm ngắn Sau năm kể từ lúc chẩn đốn nhóm NN cịn 21% bệnh nhân sống sót nhóm AA cịn có 5% bệnh nhân (2) Sau nhà nghiên cứu lại thấy có bất thường NST lại đơi với tiên lượng tốt Sau số bất thường NST tiên lượng thể bệnh : - Nhiễm sắc thể tiên lượng lơ xê mi tuỷ cấp Theo Bernheim, Heim, Mitelman nhiều người khác inv( 16 ) thường gặp nhiều bệnh nhân bị bệnh thể M4eo Những bệnh nhân có inv (16) thường đáp ứng tốt với điều trị hoá chất, thời gian ổn định lâu (2,7) Preudhome thấy inv( 16 ) phối hợp với Ph1 bệnh nhân lơ xê mi sau điều trị tích cực bệnh nhân lui bệnh ổn định lâu Trong bất thường kiểu Ph1 nhiều nhà nghiên cứu coi báo hiệu liên lượng nặng Như inv(16) dấu hiệu báo hiệu tiên lượng tốt (12) Reifers thấy lơ xê mi tuỷ cấp bệnh nhân có bất thường : inv(16 ), t ( 15q+; 17q- ), t ( 8q-; 21q+ ) tiên lượng tốt bất thường phối hợp bất thường NST 5, NST -5, -7, 5q-, 7q- báo hiệu tiên lượng xấu Sử dụng phương pháp điều trị tích cực, kể ghép tuỷ xương, Negrin, Storb thấy nhóm bệnh nhân có t(8; 21 ), t (15; 17 ), inv (16) có tiên lượng tốt , tái phát 33% nhóm có NST bình thường tái phát tới 74% Sau ghép tủy đồng loại, bệnh nhân có t ( 8q-; 21q+ ) lui bệnh nhiều năm, dùng kỹ thuật sinh học phân tử xác định chuyển đoạn tế bào tuỷ bệnh nhân Velloso nghiên cứu bệnh nhân lơ xê mi cấp có tiền sử bị hội chứng rối loạn sinh tuỷ thấy bệnh nhân thường có 7q- , -7, 5q- tiên lượng xấu Thời gian sống thêm trung bình từ chẩn đoán lơ xê mi cấp tháng Riêng trường hợp bệnh nhân M5 có bất thường NST 11, Bernheim thấy tiên lượng xấu thường thất bại điều trị đạt lui bệnh thời gian ổn định lâu () -Vai trị tiên lượng nghiên cứu NST lơ xê mi lympho cấp Trong lơ xê mi lympho cấp, bất thường số lượng 50 NST coi có tiên lượng tốt Bernheim thấy bệnh nhân lơ xê mi lympho cấp có chuyển đoạn NST thường có tiên lượng xấu bất thường 50 NST có tỷ lệ lui bệnh cao ổn định lâu (2,6) Mufti, Flandrin gặp trường hợp bệnh nhân, tế bào lơ xê mi có 50 NST, chí có trường hợp 61 NST Những trường hợp thường tiến triển tốt Naiem thấy bất thường 50 NST gặp 25% lơ xê mi lympho cấp trẻ em thường bệnh nhân miễn dịch tiền thân B có kháng nguyên chung màng tế bào, bất thường song hành với yếu tố tiên lượng tốt số lượng bạch cầu thấp, lứa tuổi thuận lợi (2-10 tuổi) Pui C.H., Relling thấy tiên lượng tốt lơ xê mi lympho cấp thể mà tế bào lơ xê mi có từ 56-67 NST tiếp đến nhóm có 50 NST (13) Shaison thấy bênh nhân có 56 NST đạt lui bệnh 80-90% trường hợp, nhóm có 47-50 NST tỷ lệ lui bệnh 60-70%, nhóm có 46 NST tỷ lệ lui bệnh 5060% trường hợp Các bất thường số lượng khác cụm kỳ có NST gần đơn bội (gần 23 NST) thường có tiên lượng xấu Bất thường cấu trúc kiểu NST Ph1 lơ xê mi lympho cấp nghiên cứu nhiều vừa có ý nghĩa tiên lượng vừa có giá trị việc định hướng điều trị Từ 1989, sử dụng phác đồ điều trị cổ điển : phối hợp Vincristine Prednisolon, Fiere thấy tỷ lệ lui bệnh hồn tồn 45% bệnh nhân có NST Ph1 70% nhóm bệnh khơng có bất thường Mới sử dụng phối hợp hoá trị liệu, nhiều nghiên cứu cho thấy lơ xê mi lympho cấp có NST Ph1 đạt lui bệnh song tái phát nhanh (5) Năm 1996 Hoezler tổng kết kết ứng dụng phác đồ điều trị phối hợp: Vincristine Prednisolon antracycline cho 4474 bệnh nhân lơ xê mi lympho cấp thấy tỷ lệ lui bệnh chung 75%, thời gian lui bệnh trung bình 23 tháng, tỷ lệ sống thêm năm 31% Trong có 24% bệnh nhân có NST Ph1 tỷ lệ lui bệnh bệnh nhân 66%, thời gian lui bệnh tháng, tỷ lệ sống thêm năm 16% Như điều trị hóa chất nhóm bệnh nhân có NST Ph1 có tiên lượng xấu Năm 1999, Pui C.H thấy nhóm bệnh nhân có NST Ph1 đáp ứng nhanh với prednisolon đáp ứng tốt với điều trị tích cực (13) Ngược lại với bất thường NST 11 ( der 11 ) lơ xê mi tuỷ cấp t(4, 11) thể lơ xê mi lympho cấp thường kèm tiên lượng nặng Một số tác giả thấy bất thường liên quan11q23 t (4; 11) xấu nhất, Katz thấy tất bệnh nhân có bất thường liên quan 11q trẻ em 11 tuổi tiên lượng xấu, tái phát sớm có xâm lấn thần kinh trung ương Kersey ni cấy tế bào có t (4; 11) thấy tế bào không vào giai đoạn phân chia Có lẽ bệnh khơng đáp ứng với điều trị Mauer A.M., cho bệnh nhân có t (9;22), t (4; 11) có tiên lượng xấu Hiện phương pháp điều trị ghép tuỷ xương ứng dụng rộng rãi có nhiều kết theo Negrin, ghép tủy đồng loại thường đạt kết tốt ghép đợt lui bệnh Các tác Negrin, Larson, Hoffbrand cho bệnh nhân có t (9; 22), t (4;11) bệnh nhân có tiên lượng xấu điều trị hóa chất có định ghép tủy xương phải ghép đợt lui bệnh đầu (11) Như phát bất thường NST cần thiết để có thái độ điều trị phương pháp điều trị tích cực áp dụng Tóm lại ngày với kỹ thuật đại người ta hiểu biết chế sinh bệnh bệnh máu ác tính Những phân tích cho thấy bất thường gen (do xếp lại trình tự đoạn gen) mà tế bào trở nên hoạt động mạnh, sinh sản nhanh không tiêu huỷ tồn lâu gây bệnh ác tính Bất thường gen chủ yếu bất thường NST Mỗi loại bất thường NST kéo theo bất thường gen đặc trưng gây bênh có biểu lâm sàng, diễn biến, đáp ứng với diều trị khác Vì vai trị phân tích NST quan trọng Phân tích phát bất thường NST giúp xếp thể bệnh, tiên lượng định hướng điều trị hợp lý cho người bệnh Hiện kỹ thuật di truyền phân tử phát triển kỹ thuật tế bào di truyền ứng dụng ngày nhiều chẩn đoán, xếp loại điều trị bệnh máu ác tính 10 Tài liệu tham khảo Appelbaum F.R., Gary D., Tallman M.S.: The biology and treatment of acute myeloid leukemia Hematology 1998, Amgen 1998, 15-40 Bernheim A., Cytogénétique des leucémies aigues In leucemies aigues, edit by Zitoun R., Varet B., Doin editeurs-paris, 1989, 77-78 Bloomfield C.D., Heinonen K., Mrozek K : Adult acute myeloid leukemia cytogenetícs : climical and biologic significance Haematology 1996, Singapore 1996, 352-358 Downing J.R., Head D.R., Curcio-Brint A-M., et al : An AML1/ETO fusion transcript is consistently detected by RNA-based Polymerase Chain Reaction in acute myelogenous leukemia containing the (8;21)(q21;q22) translocation Blood 81, 1993, 2860-2865 Fiere D., : Pronostic Traitment des leucemies aigues lymphoides de l’adulte In leucénmies aigues, edit by Zittoun R., Varet B., Paris 1989, 151-160 Hagemeijer A : Chromosome abnormalities in CML Bailliere’s climical Haematology-Vol 1, N04, December 1987, 963-979 Heim S , Mitelman F : Cancer Cytogenetics Alan R Liss, Inc , New York 1987 Kwong Y.L., Wong K.F., Chan T.K.: Trisomy in acute promyelocytic leukemia - an interphse study by fluorescence in situ hybridization B.J Hematol 90, 1995, 697 - 700 Lichtman M.A.: Chronic myelogenous leukemia and related disorders Williams Hematology Fith edition Mc Graw - Hill 1995, 289 - 315 10 Misawa S., Yashige H., Horilke S., et al.: Detection of karyotypic abnormalities in most patients with acute nonlymphocytic leukemia by adding ethidium bromide to short - term cultures Leukemia research Vol 12, 9, 1988, 719 -729 11 NegrinR., Storb R., Forman S.: Bone marrow tranplantation in malignant disease Hematology 1998, Amgen 1998, 342-357 12 Preudhomme C., Lai J.L, Plantier I.: Cytogenetic and molecular remission in a case of acute myeloid leukemia (AML) with inversion of chromosome 16 (inv(16)) and Philadelphia chromosome (Ph1) B.J Hematol 82, 1992, 623 - 625 13 Pui C.H., Relling M.V., Sandlund T., et al.: Treatment of childhood acute lymphoblastic leukemia Haematology 1999 Bangkok 1999, 21 - 26 11 ... Pogosianz bất thường NST thường khu trú 10 số 23 đơi NST NST: 1, 3, 5, 7, 8, 9, 14, 17, 21, 22 Bất thường NST bệnh máu ác tính: Trong loại bệnh ác tính nghiên cứu bất thường NST bệnh máu trọng tính chất... bị bệnh Đó bất thường đặc trưng cho bệnh (2) Các bất thường thứ phát hình thành trình tiến triển bệnh Bất thường thường đặc hiệu (7 ) Đến hàng trăm bệnh ung thư phân tích NST theo Pogosianz bất. .. có bất thường NST, 40% có hai loại bất thường trở lên Và tác giả thấy bất thường có tính đặc thù theo thể bệnh xếp theo FAB ( French-American British) Đặc điểm bất thường NST lơ xê mi bất thường