đề cương dành cho đối tượng sau đại học (BSNT, Ths, CK1) của trường đại học Y Hà Nội do đối tượng BSNT biên soạn nhằm giúp các học viên sau đại học HMU ôn tập và chuẩn bị cho kỳ thi. Câu 1: Chức năng của đại thực bào trong vi môi trường u? Đại cương: Ung thư không chỉ là khối tế bào ác tính mà chúng còn là cơ quan có đặc tính rất phức tạp. Chúng có thể chiêu mộ và “mua chuộc” các tế bào khác. Sự tương tác giữa các tế bào ác tính với các tế bào không chuyển dạng đã tạo nên vi môi trường u. Các tế bào không phải tế bào ác tính trong vi môi trường u như: tế bào của hệ thống miễn dịch, mạch máu, bạch mạch cũng như nguyên bào sợi, tế bào quanh mạch, tế bào mỡ… Các tế bào này được nhận biết bởi các dấu ấn đặc hiệu tế bào, đó là các dấu ấn phân tử bề mặt tế bào. Đại thực bào: Là quần thể đa dạng với nhiều chức năng: chống nhiễm khuẩn, hàn gắn tổn thương, phát triển mô, điều hòa miễn dịch. Đại thực bào liên quan u (TAMs) thường xuất hiện nhiều trong hầu hết các ung thư ở người cũng như chuột thực nghiệm và chúng hoạt động như yếu tố tiền sinh u. Đại thực bào trong mô u thường dự báo tiên lượng xấu: • Do làm tăng tổng hợp IL10 (liên quan áp chế miễn dịch u, tạo điều kiện cho tế bào u phát triển). • Tăng khả năng tân tạo mạch u (tăng tiết yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu VEGF, endothelin, polypeptide II hoạt hóa nội mô – bạch cầu đơn nhân EMAP2). • Giúp tế bào u xâm nhập lòng mạch.
ĐỀ CƯƠNG GIẢI PHẪU BỆNH Câu 1: Chức đại thực bào vi môi trường u? * Đại cương: - Ung thư không khối tế bào ác tính mà chúng cịn c quan có đ ặc tính phức tạp Chúng chiêu mộ “mua chuộc” t ế bào khác S ự tương tác tế bào ác tính với tế bào không chuy ển d ạng t ạo nên vi môi trường u - Các tế bào khơng phải tế bào ác tính vi mơi tr ường u nh ư: t ế bào c hệ thống miễn dịch, mạch máu, bạch mạch nguyên bào s ợi, t ế bào quanh mạch, tế bào mỡ… Các tế bào nh ận biết b ởi d ấu ấn đ ặc hiệu tế bào, dấu ấn phân tử bề mặt tế bào * Đại thực bào: - Là quần thể đa dạng với nhiều chức năng: chống nhiễm khuẩn, hàn g ắn t ổn thương, phát triển mơ, điều hịa miễn dịch - Đại thực bào liên quan u (TAMs) thường xuất nhiều h ầu h ết ung thư người chuột thực nghiệm chúng hoạt động nh yếu tố tiền sinh u - Đại thực bào mô u thường dự báo tiên lượng xấu: Do làm tăng tổng hợp IL-10 (liên quan áp ch ế miễn d ịch u, t ạo ều kiện cho tế bào u phát triển) Tăng khả tân tạo mạch u (tăng tiết yếu tố tăng tr ưởng nội mô mạch máu VEGF, endothelin, polypeptide II hoạt hóa nội mơ – b ạch cầu đơn nhân -EMAP2) Giúp tế bào u xâm nhập lòng mạch Câu 2: Chức tế bào mỡ vi môi trường u? * Đại cương: - Ung thư khơng khối tế bào ác tính mà chúng cịn c quan có đ ặc tính phức tạp Chúng chiêu mộ “mua chuộc” t ế bào khác S ự tương tác tế bào ác tính với tế bào không chuy ển d ạng t ạo nên vi môi trường u - Các tế bào tế bào ác tính vi mơi trường u như: t ế bào c hệ thống miễn dịch, mạch máu, bạch mạch nguyên bào sợi, tế bào quanh mạch, tế bào mỡ… Các tế bào nhận biết d ấu ấn đ ặc hiệu tế bào, dấu ấn phân tử bề mặt tế bào * Tế bào mỡ nằm môi trường u có số chức sau: - Mơi trường tiền viêm mạn, kèm tăng estrogen máu tạo thu ận l ợi phát tri ển ung thư - Tế bào mỡ tiết 50 loại chất : cytokine, chemokine, yếu t ố giống hormone… gây tăng cân béo phì, khởi động sinh u thúc đẩy tăng sinh TB u, t ương t ự IL-6, IL- 8, IL-1β, TNF-α, VEGF… - Cung cấp lượng lớn đại thực bào bạch cầu đơn nhân - Giàu tế bào nguồn dễ thúc đẩy tiến triển u tác động qua đường c-MET đ ể tạo vi môi trường u ngấm viêm, qua đường TGF – β1 tương tác tế bào mỡ vi môi trường u - Thúc đẩy tạo mạch nhờ đường tín hiệu yếu tố tăng trưởng nguồn gốc ti ểu cầu/ thụ thể β yếu tố tăng trưởng nguồn gốc tiểu cầu (PDGF-BB/ PDGFR- β) - Có thể trực tiếp biến đổi thành tế bào ung thư ho ặc thành nguyên bào s ợi thúc đẩy tăng sinh u - Một số cytokine tế bào mỡ kích thích u tăng sinh tác đ ộng tới apoptosis, chu kì tế bào - Dấu ấn đích số ung thư liên quan với mô mỡ: Protein gắn với methyl CPG đích trực tiếp yếu tố phiên mã gắn octamer (Oct4), kiểm sốt đặc tính tế bào nguồn biệt hóa tế bào nguồn mơ mỡ Aromatase đáu ấn phát mô mỡ trượng hợp ung thư vú sau mãn kinh - Béo phì gây tăng yếu tố viêm: tăng bộc lộ aromatase để chuyển ngược androgen thành estrogen mô mỡ, đó, K vú sau mãn kinh thường thụ thể ER+ - Điều trị thơng qua ức chế đích aromatase củngăn cản sản sinh estrogen ngừng phát triển u Câu 3: Đặc điểm vi thể u carcinoid ung thư biểu mô tế bào lớn thần kinh nội tiết phổi? * Các U carcinoid: - Thường nữ - Đặc điểm chung: Phát triển dạng quan, bè, đảo, dậu, dải xếp dạng hoa hồng nhỏ gợi biệt hoá thần kinh nội tiết Tế bào u có đặc điểm tế bào học đồng với bào tương ưa toan, có hạt nhỏ nhân có mầu chất nhiễm sắc hạt nhỏ Có thể thấy hạt nhân thường gặp cacxinoit khơng điển hình Synaptophysin, Chromogranin A, CD56/NCAM, TTF1: 50% dương tính yếu ổ ER dương tính 50% - Gồm loại: + U carcinoid điển hình: + U carcinoid khơng điển hình: o Có hình thái carcinoid = 0,5cm * Ung thư biểu mô tế bào lớn thần kinh nội tiết: Large cell neuroendocrine carcinoma (LCNEC) - Thường nam - Có hình thái thần kinh nội tiết (các ổ dạng quan,bè, hình dậu, hoa hồng) - Hình thái tế bào ung thư biểu mô không tế bào nhỏ: Cỡ nhân lớn, tỷ lệ nhân/bào tương thấp, có hạt, chất nhiễm sắc thô và/hoặc hạt nhân rõ Một số u có chất nhiễm sắc mịn khơng có hạt nhân kích thước tế bào u lớn bào tương rộng - Synaptophysin, Chromogranin A: dương tính 70%, TTF1: dương tính 50% - Dương tính với nhiều dấu ấn thần kinh nội tiết NSE và/hoặc có hạt thần kinh nội tiết hiển vi điện tử - Chỉ số nhân chia cao ( >10 nhân chia/2 mm 2, trung bình 70 nhân chia) - Hoại tử (vùng rộng) - Chỉ số Ki67: 40-80% Câu 4: Trình bày vấn đề chẩn đốn ung thư phổi nay? Chẩn đoán mức: bệnh phẩm ít, lo ngại chẩn đốn ung thư Chẩn đoán mức dẫn đến điều trị mức Chẩn đoán mức: tổn thương dị sản, tổn thương phản ứng thành ung thư… Chẩn đoán sai: chẩn đoán ung thư phổi thành loại ung thư khác phân loại sai dẫn đến điều trị khơng xác… Có đủ để chẩn đốn ung thư khơng? Các mảnh sinh thiết nhỏ khó để đưa mọt định trọn vẹn; khả lặp lại ST khó khăn Giải thích hình thái tổn thương phản ứng/dị sản Chủ yếu nhằm vào chẩn đốn mơ học, qn chẩn đốn tế bào học 2014: điều trị cho bệnh nhân sinh thiết (nhỏ) tế bào học khoang thể (màng phổi, màng tim, màng bụng) có chứng xác định ung thư phổi Các vấn đề liên quan đến nghiên cứu: Phân loại mô bệnh học quan trọng, thay Các khối u không đồng nhất: bệnh học, phân tử, lâm sàng, Xquang phẫu thuật, đặc biệt phát đột biến EGFR dấu hiệu cho đáp ứng với chất ức chế tyrosin kinase Tính khơng đồng mơ học Do tính khơng đồng mơ học nên chẩn đoán mảnh sinh thiết nhỏ / tế bào học khơng thể đại diện cho tồn khối u, dẫn đến chênh lệch với chẩn đốn mơ học cuối mẫu bệnh phẩm cắt bỏ Các nghiên cứu bệnh học phóng xạ cho thấy có khác biệt đáng kể tiên lượng bệnh thứ type UTBMT Hiện tại, khoảng 70% bệnh nhân ung thư phổi phát giai đoạn khơng có định phẫu thuật nên việc chẩn đoán điều trị hoàn toàn dựa vào mảnh sinh thiết nhỏ, u cầu bệnh phẩm khơng có phân loại trước - Do tính khơng đồng mơ học khơng đánh giá tính xâm lấn nên khơng thể chẩn đốn AIS (adenoma in situ - UT tuyến chỗ), MIA (minimally invasive adenoma - UT tuyến xâm nhập tối thiểu), UT tế bào lớn UT đa hình sinh thiết nhỏ tế bào học - Nếu ST nhỏ cho thấy tồn mẫu phát triển lepidic chẩn đoán UTBMT ghi thêm AIS, MIA hay UTBMT lepidic xác định mẫu UTBMT trội cấu trúc lepidic hay UTBMT xâm lấn có vùng nhỏ có cấu trúc lepidic Trong trường hợp , CT có vai trị quan trọng: Nếu u < 3cm AIS Nếu có nốt trịn bật với thành phần đặc ≤ 0.5 cm MIA - Trong trường hợp mẫu ST nhỏ có cấu trúc mô học lepidic trội, tên gọi cho trường hợp ung thư biểu mô tuyến nhầy xâm nhập - Nếu ST nhỏ thấy ung thư tuyến nhầy có mẫu lepidic khiết u < 3cm đường kính CT chẩn đốn UTBMT nhầy với mẫu cấu trúc lepidic * Những vấn đề chẩn đoán mảnh sinh thiết nhỏ: - Độ xác chẩn đốn phụ thuộc vào loại mẫu (mẫu sinh thiết, TBH dịch, …), vị trí type mơ u - Độ xác chẩn đốn hình thái tương đối thấp - Thiếu đặc điểm hình thái tin cậy UTBMT (do mảnh bệnh phẩm thường nhỏ) - Cần làm rõ hình thái dạng vảy “squamoid” - Nhiều nghiên cứu 66% trường hợp UTBM khơng TB nhỏ mà khơng có ghi thêm UTBM tuyến Câu 5: Đặc điểm mơ bệnh học dấu ấn hóa mơ miễn dịch giúp xác định type ung thư biểu mô vảy phế quản? * Đại cương: - Ung thư biểu mô tế bào vảy ( Squamous cell carcinoma - SCC) chiếm khoảng 20% tổng số bệnh ung thư phổi - Là u biểu mơ ác tính cho thấy sừng hóa và/hoặc cầu nối gian bào - Giống ung thư biểu mơ tế bào nhỏ, liên quan chặt chẽ đến việc hút thuốc Tỷ lệ mắc SCC phổi giảm vài thập kỷ qua ph ản ánh xu hướng giảm hút thuốc * Đặc điểm MBH: - UTBMV chia thành thứ type: Sừng hóa Khơng sừng hóa Dạng đáy Tổn thương tiền xâm nhập (UTBMV chỗ) - Sự biệt hóa vảy: Được thể đặc điểm chính: keratinization, hạt trai sừng (pearls), cầu nối tế bào Sừng hóa tính đặc biệt mẫu tế bào học, nhuộm Pap tế bào u có màu cam đến vàng màu đỏ rõ, nhuộm Romanowsky biểu màu xanh Trong trường hợp, ung thư biểu mơ vảy có tế bào ung thư nhiều gọi tế bào vảy bình thường: tế bào u có thay đổi hình thái kích thước, nhiên đa số gợi hình đa diện, số có hình thù kỳ qi, hình thoi, dạng tế bào đáy Các tế bào u thường tạo thành đám có hoại tử, nhiều chỗ hoại tử tạo thành nang - Tế bào thường có hình trịn đến bầu dục, ranh giới rõ ràng, thấy tế bào có hình “con nòng nọc” - Bào tương: Đặc điểm: Đặc, ưa acid, bề ngồi “cứng” đục mờ UTBMT UTBM tế bào lớn Độ biệt hóa cao, bào tương tế bào rộng, ranh giới tế bào rõ, có cầu nối gian bào, mức độ ưa acid tăng Khi sinh nhiều keratin sinh nhiều hạt trai sừng, nhân teo Các đặc điểm khơng có ung thư biệt hóa - Nhân: Thường có nhân, nằm tế bào, tăng sắc, chromatin đậm đặc, phân bố khơng Có nhiều hình thái nhân: to đậm, quái, teo đặc, nhiều múi, hình lúa, U biệt hóa, nhân thể trưởng thành, hạt nhân thường khơng thấy có Hạt nhân thấy nhiều hạt nhân, phân bố không cố định vị trí Có thể gặp nhân chia, thường gặp ung thư biệt hóa Tỷ lệ nhân/bào tương tăng rõ - Các ung thư biệt hóa vừa có đặc điểm: tế bào lát tầng có tính thứ tự, sừng hóa lan rộng thành cầu sừng, cầu nối gian bào hạt trai sừng, tế bào u không lan rộng - Các u biệt hóa thường có tính chất ổ, hoạt động nhân chia cao * Các dấu ấn HMMD: - Dương tính với CK chung, CK5/6 (98%), P63 (97%) - Âm tình với TTF-1 (7%) điều gần ngược với UTBMT Câu 6: Kể tên type mô học thường gặp ung thư biểu mơ tuyến giáp? Các phương pháp chẩn đốn ung thư tuyến giáp giá trị phương pháp này? * type mô bệnh học thường gặp ung thư biểu mô tuyến giáp là: UTBM TG thể nhú (Papillary thyroid carcinoma), 60-70% UTBM TG thể nang (Folicular thyroid carcinoma), 20-25% UTBM TG thể tủy (Medullary thyroid carcinoma), 5-10% UTBM TG thể biệt hóa (Poorly differentiated thyroid carcinoma), UTBM TG thể khơng biệt hóa (Undifferentiated / Anaplastic thyroid carcinoma) 10% * Các phương pháp chẩn đoán giá trị LÂM SÀNG Triệu chứng năng: - Bệnh nhân trẻ tuổi (60), hay gặp giới nam, tiền sử gia đình có khối u ác tính tuyến giáp - Trong giai đoạn sớm, triệu chứng nghèo nàn, bệnh nhân thường đến viện với triệu chứng nhìn thấy sờ thấy khối u vùng cổ Có thể khối u tuyến giáp sờ thấy hạch cổ trước sờ thấy khối u giáp - Giai đoạn muộn biểu triệu chứng chèn ép, xâm lấn như: thay đổi giọng nói (xâm lấn dây quản quặt ngược), rối loạn thở (xâm lấn khí quản), nuốt (chèn ép thực quản) Triệu chứng thực thể - Khối u: Biểu khối đơn độc thùy eo giáp hay gặp ung thư đa ổ ung thư thùy Khối ung thư thường cứng, di động u nhỏ, dính hạn chế di động u to, xâm lấn rộng U thường di động theo nhịp nuốt bệnh nhân Thăm khám đánh giá xâm lấn, mật độ, bề mặt, ranh giới nghi ngờ lành tính hay ác tính - Hạch cổ: Di tuyến giáp hay gặp chuỗi hạch cảnh, hạch trước khí quản, hạch chuỗi quặt ngược hạch cổ khác gặp tỷ lệ thấp Thông thường hạch cổ bên hay gặp hơn, thường cứng, di động hạch nhỏ chưa xâm lấn rộng, dính di động hạn chế hạch to Hạch lớn không đau - Liệt dây thần kinh quặt ngược - Di căn: xương, phổi, gan,… CHẨN ĐOÁN CẬN LÂM SÀNG Siêu âm tuyến giáp vùng cổ - UTBMTG thể nhú biến thể cribriform-morular Liên hệ lâm sàng - Mức độ biệt hóa cao, phát triển chậm - Các tế bào nhạy cảm với TSH sử dụng iod đ ể t h ợp hormone tuyến giáp, đáp ứng tốt với điều trị iod phóng xạ - Các tế bào sản xuất thyroglobulin kích thích c TSH, đ ược s dụng chẩn đoán theo dõi tái phát sau điều tr ị - Xu hướng lan tràn theo đường bạch huyết, di khu trú lâu dài hạch vùng cổ - Tiên lượng tốt nhất, > 90% sống sau 25 năm - Bệnh nhân trẻ 45 tuổi tiên lượng xấu Ung thư biểu mô tuyến giáp thể nang Đại cương - Ung thư tuyến giáp gặp, 1-2% tổng số ung thư, chiếm > 90% tổng số ung thư hệ nội tiết - Việt Nam tỷ lệ UTBMTG 1,9/100000 dân Tuổi > 40, nữ/nam=3/1 - Ung thư biểu mơ tuyến giáp thể nang u ác tính đơn cấu trúc nang, không chứa cấu trúc nhú Chiếm 15% ung thư tuyến giáp - Tỷ lệ tăng vùng thiếu iode thành dịch, số người không nhận cung cấp iod - Rosai cộng năm 1986 khuyến cáo phân loại ung thư thể nang sau: + Có vỏ bọc: Chỉ xâm nhập vỏ Xâm nhập mạch tối thiểu (