DUNG DỊCH THUỐC TIÊM TRUYỀN GLUCOSE 5% đề CƯƠNG THỰC tập CÔNG NGHỆ sản XUẤT dược PHẨM

- Nhiệt ẩm: Dùng nồi hấp có dung tích thích hợp để tiệt khuẩn đa số các thuốc tiêm nước đã được đóng trong bao bì kín, có thành phần dược chất bền vững ở nhiệt độ cao và các dụng cụ chịu

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

TRƯỜNG ĐẠI HỌC CÔNG NGHỆ TP HCM

-LỚP 16DU_N2_04 (NHÓM 3)

LÊ TUYẾT GIANG _ 1611702141

NGÔ THỊ NHƯ HẰNG _ 1611701130

BÙI XUÂN HÒA _ 1611700944 BÙI VIỆT HOÀNG _ 1611702152

DUNG DỊCH THUỐC TIÊM TRUYỀN

GLUCOSE 5%

ĐỀ CƯƠNG THỰC TẬP CÔNG NGHỆ SẢN XUẤT DƯỢC PHẨM

Chuyên ngành :Sản xuất và phát triển thuốc

Mã số ngành:

TP HỒ CHÍ MINH, tháng 10 năm 2020

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

TRƯỜNG ĐẠI HỌC CÔNG NGHỆ TP HCM

-LỚP 16DU_N2_04 (NHÓM 3)

LÊ TUYẾT GIANG _ 1611702141 NGÔ THỊ NHƯ HẰNG _ 1611701130 BÙI XUÂN HÒA _ 1611700944 BÙI VIỆT HOÀNG _ 1611702152

DUNG DỊCH THUỐC TIÊM TRUYỀN

GLUCOSE 5%

ĐỀ CƯƠNG THỰC TẬP CÔNG NGHỆ SẢN XUẤT DƯỢC PHẨM

Chuyên ngành Sản xuất và phát triển thuốc

Mã số ngành:

CÁN BỘ HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: ThS DS VŨ LÊ NGỌC

TP HỒ CHÍ MINH, tháng 10 năm 2020

MỤC LỤC

I Đặt vấn đề: Vì sao phải nghiên cứu tạo ra chế phẩm dung dịch tiêm truyền

Glucose? 1

II Các tá dược nên được đề nghị xuất hiện trong công thức 1

III Đặc điểm của hoạt chất và tá dược trong công thức 1

3.1 Glucose khan: 5% (w/v) 1

3.2 Acid Hydrochloride (HCl): 0,1 N 1

3.3 Natri clorua (NaCl): 0,26 g 2

3.4 Nước cất pha tiêm 2

IV Các biện pháp đảm bảo vô khuẩn cho nguyên liệu và dụng cụ sử dụng để pha chế thuốc tiêm truyền 2

4.1 Đảm bảo vô khuẩn cho nguyên liệu và sản phẩm 2

4.2 Đảm bảo vô khuẩn cho dụng cụ pha chế, đồ đựng - bao bì 3

V Quy trình kiểm nghiệm: các yêu cầu chất lượng và phương pháp kiểm tra các yêu cầu chất lượng trên của chế phẩm thuốc tiêm truyền 5

5.1 Cảm quan 5

5.2 Độ trong 5

5.3 pH 5

5.4 Thể tích 6

5.5 Độ vô khuẩn 6

5.6 Chất gây sốt - nội độc tố 6

5.7 Định tính 7

5.8 Định lượng 7

VI Chọn lựa công thức pha chế 7

VII Thiết kế phòng thí nghiệm pha chế thuốc tiêm truyền, các yêu cầu về nhân sự trong phòng thí nghiệm pha chế thuốc tiêm truyền 8

7.1 Thiết kế phòng pha chế thuốc tiêm truyền 8

7.2 Yêu cầu về nhân sự trong phòng thí nghiệm pha chế thuốc tiêm truyền 8

VIII Trình bày quy trình điều chế sản phẩm 11

IX Vẽ nhãn 12

Tài liệu tham khảo: 13

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 4.2.1 Nhiệt độ và thời gian tiệt khuẩn bằng nhiệt khô 3 Bảng 4.2.2 Tương quan giữa áp suất hơi và nhiệt độ trong nồi hấp và thời gian tiệt khuẩn cần thiết 3

DANH MỤC CÁC HÌNH

Hình 7.1 Sơ đồ phòng sạch pha chế thuốc vô khuẩn 8 Hình 8 Sơ đồ quy trình pha chế thuốc tiêm truyền 11 Hình 9 Nhãn thành phẩm dung dịch tiêm truyền Glucose 12

I.

II Đặt vấn đề: Vì sao phải nghiên cứu tạo ra chế phẩm dung dịch tiêm truyền

Glucose?

Trong những trường hợp cấp cứu, cần thuốc có tác dụng nhanh Nhất là khi bệnh nhân không uống được, do ngất, phẫu thuật đường tiêu hóa, hay bệnh nhân không hợp tác với thầy thuốc,

Dung dịch tiêm truyền Glucose đường tĩnh mạch, có sinh khả dụng cao,

có thể bổ sung nhanh nước, cung cấp năng lượng Dùng giải độc trong trường hợp nhiễm khuẩn cấp và mãn, thuốc ngủ, ngộ độc do Cyanide hoặc Carbon dioxide; sốc và trụy tim mạch, viêm gan hoặc xơ gan; tình trạng mất nước ưu trương, giảm glucose huyết Ngoài ra, dung dịch tiêm truyền

Glucose có thể làm dung môi dẫn truyền cho các thuốc khác

III Các tá dược nên được đề nghị xuất hiện trong công thức

Natri clorid, Acid hydrocloric 0,1N, Nước cất pha tiêm

III Đặc điểm của hoạt chất và tá dược trong công thức

3.1 Glucose khan: 5% (w/v)

- Công thức phân tử: C6H12O6 Trọng lượng phân tử: 180,16 g/mol

- Chất kết tinh không màu, vị ngọt Tan tự do trong nước, ít tan trong ethanol (96%) Nóng chảy ở 146°C (dạng α của vòng pyranose) và 150°C (dạng β của vòng pyranose) Độ hòa tan trong nước 91 g/100ml (25 °C)

- Được dùng làm dung dịch dinh dưỡng, bổ sung năng lượng, hoặc dung môi dẫn các dược phẩm tiêm truyền

3.2 Acid Hydrochloride (HCl): 0,1 N

- Chất lỏng không màu, trong suốt, hoặc màu vàng nhạt

- Độ hòa tan trong nước: 725 g / L ở 20 °C

- Trọng lượng phân tử: 36,5 g / mol

- Chất điều chỉnh pH

3.3 Natri clorua (NaCl): 0,26 g

- Chất rắn kết tinh màu trắng hoặc không màu, có vị mặn Dễ hòa tan trong nước

- Trọng lượng phân tử: 58,5 g/mol

- Độ hòa tan trong nước: 35,9 g/100ml (25°C)

- Bổ sung điện giải Na+,

Cl Tạo phức với glucose, hạn chế mức độ caramen hóa glucose

3.4 Nước cất pha tiêm

- Dung môi hòa tan

- Dung dịch trong suốt, không màu, không mùi, không vị

IV Các biện pháp đảm bảo vô khuẩn cho nguyên liệu và dụng cụ sử dụng để pha chế thuốc tiêm truyền

4.1 Đảm bảo vô khuẩn cho nguyên liệu và sản phẩm

- Môi trường sản xuất phải đảm bảo mức độ sạch cần thiết cho mỗi bước pha chế thuốc

- Quá trình pha chế một mẻ thuốc tiêm, thuốc tiêm truyền từ khi pha thuốc, đóng thuốc, hàn kín và tiệt khuẩn cần hoàn thành càng nhanh càng tốt, thường trong vòng 12 giờ Nếu không, phải bảo quản thuốc trong điều kiện vô khuẩn (Phụ lục 16.1)

- Nguyên liệu được được nhập từ công ty phân phối nguyên liệu làm thuốc đạt GMP

- Các thuốc tiêm, thuốc tiêm truyền phải được tiệt khuẩn theo phương pháp quy định (Phụ lục 16.1)

- Đối với dung dịch tiêm:

Sử dụng phương pháp tiệt trùng bằng nhiệt ẩm (autoclave) với nhiệt

độ 121 °C với áp suất 1atm, thời gian hấp tiệt trùng 15 phút

4.2 Đảm bảo vô khuẩn cho dụng cụ pha chế, đồ đựng - bao bì

- Đồ đựng thuốc tiêm, thuốc tiêm truyền phải đạt các chỉ tiêu chất lượng quy định trong các Phụ lục 17.1; 17.3.2

- Nút chai lọ thuốc tiêm và thuốc tiêm truyền phải đạt các chỉ tiêu quy định trong phụ lục 17.5

a Tiệt khuẩn dụng cụ pha chế

- Nhiệt khô:

Có thể sử dụng tủ sấy, máy sấy, lò sấy (sinh nhiệt khô) để tiệt khuẩn bao bì đựng thuốc bằng thủy tinh, các dụng cụ pha chế bằng kim loại hay thủy tinh Nhiệt độ và thời gian tiệt khuẩn cần thiết (Bảng 4.2.1)

- Nhiệt

ẩm:

Dùng nồi hấp có dung tích thích hợp để tiệt khuẩn đa số các thuốc tiêm nước đã được đóng trong bao bì kín, có thành phần dược chất bền vững ở nhiệt độ cao và các dụng cụ chịu ướt

Nhiệt độ trong nồi hấp có thể nâng lên trên 100 °C bằng cách nâng cao áp suất hơi nước bão hòa trong nồi Áp suất hơi và nhiệt độ trong nồi hấp có sự tương quan với nhau (Bảng 4.2.2)

Bảng 4.2.2 Tương quan giữa áp suất hơi với nhiệt độ trong nồi

hấp và thời gian tiệt khuẩn cần thiết

Đồng hồ áp kế (atm) Nhiệt độ (°C) Thời gian tiệt khuẩn cần thiết(phút)

Bảng 4.2.1 Nhiệt độ và thời gian tiệt khuẩn bằng nhiệt khô

Nhiệt độ tiệt khuẩn Thời gian tiệt khuẩn cần thiết

- Tiệt khuẩn bằng khí:

Thường dùng khí ethylen oxyd để tiệt khuẩn dụng cụ, bao bì không tiệt khuẩn được bằng nhiệt khô hay nhiệt ẩm

b Tiệt khuẩn bao bì

- Bao bì thuỷ tinh:

Rửa sạch bằng nước, rửa sạch bằng xà phòng, rửa sạch xà phòng bằng nước (tốt nhất là nước khử khoáng), tráng lại 2-3 lần bằng nước cất dùng pha thuốc tiêm (tốt nhất là dùng nước đã lọc qua màng 0,45µm

để tráng), tiệt khô 180°C/2h, trong những trường hợp cần phải loại chất gây sốt một cách triệt để, sau khi rửa xà phòng tráng lại bằng HCl 10% hoặc dung dịch sulfocromic

- Bao bì chất dẻo:

Bao bì bằng chất dẻo cũng được xử lý như thuỷ tinh, nhưng chất dẻo

dễ bị biến dạng dưới tác động của nhiệt, do đó phải lựa các phương pháp thích hợp, bao bì bằng Polypropylene hoặc Polyetylen có thể tiệt khuẩn bằng nhiệt ẩm, chất dẻo khác thường được tiệt khuẩn bằng khí Ethylen oxyd

- Nút cao su:

Rửa sạch bằng nước, luộc sôi với nước để loại parafin hoặc sáp trên bề mặt nút, rửa lại bằng dung dịch chất tẩy rửa (Tetranatri pyrophosphat hoặc Trinatri phosphat), rửa sạch bằng nước, tráng lại bằng nước cất pha tiêm, tiệt khuẩn lại bằng nhiệt ẩm 121°C/30 phút

V Quy trình kiểm nghiệm: các yêu cầu chất lượng và phương pháp kiểm tra các yêu cầu chất lượng trên của chế phẩm thuốc tiêm truyền

5.1 Cảm quan

- Yêu cầu: Dung dịch trong, không màu hoặc màu hơi vàng, màu của dược chất

- Phương pháp: kiểm tra bằng mắt thường

5.2 Độ trong

- Yêu cầu: Các dung dịch tiêm truyền phải đạt quy định về độ trong của thuốc tiêm khi kiểm tra bằng mắt thường (Phụ lục 11.8, mục B) và phải đáp ứng các yêu cầu về số lượng và giới hạn kích thước các tiểu phân không quan sát được bằng mắt thường (Phụ lục 11.8, mục A)

- Cách xác định độ trong của thuốc tiêm bằng mắt thường được tiến hành trong ống nghiệm giống nhau, bằng thuỷ tinh trung tính, trong, không màu, đáy bằng, có đường kính trong từ 15 – 25mm Chiều dày lớp dung dịch khoảng 40mm Dùng 2 ống, 1 ống đựng dung dịch cần thử, 1 ống đựng nước hoặc dung môi pha chế thuốc tiêm Quan sát dung dịch trong 2 ống từ trên xuống trên nền đen dưới ánh sáng khuếch tán ban ngày

- Tạp cơ học (tiểu phân lạ) được xác định bằng dụng cụ soi tiểu phân gồm 1 bảng màu đen không bóng, 1 bảng màu trắng không loá gắn thẳng đứng, gần nhau và được chiếu sáng bằng nguồn sáng trắng với

độ chiếu sáng cần thiết Tiến hành thử bằng cách quay tròn nhẹ nhàng hoặc dốc ngược chai hay ống thuốc sao cho không tạo thành bọt khí trong dung dịch, quan sát khoảng 5 giây phía trước bảng màu trắng và lặp lại phép thử này phía trước bảng màu đen

- Tiến hành trên 3 đơn vị, và không được có vật thể lạ

5.3 pH

- Yêu cầu: 3,5 đến 6,5 (Phụ lục 6.2)

- Phương pháp: Đo bằng máy đo pH Sử dụng dung dịch glucose 5% và thêm vào 100ml dung dịch này 0,3ml dung dịch Kali clorid bão hòa (TT)

5.4 Thể tích

- Yêu cầu: Thể tích thuốc tiêm phải từ 100% - 105% thể tích ghi trên nhãn (Phụ lục 11.1)

- Phương pháp: Lấy 5 đơn vị đóng gói bất kỳ Xác định thể tích của từng đơn vị bằng ống đong chuẩn sạch, khô, có độ chính xác phù hợp (thể tích không lớn hơn 2,5 lần thể tích cần xác định)

- Nếu có một đơn vị không đạt thì phải kiểm tra lại lần thứ hai, lần thứ hai

có quá một đơn vị không đạt thì lô thuốc không đạt yêu cầu

5.5 Độ vô khuẩn

- Yêu cầu: Thuốc tiêm phải vô khuẩn theo Phụ lục 13.7 - DĐVN V

- Phương pháp: Để kiểm tra vô khuẩn của thuốc tiêm, tiến hành nuôi cấy mẫu thuốc cần kiểm tra trong các môi trường nuôi cấy thích hợp

5.6 Chất gây sốt - nội độc tố

- Không được chứa chất gây sốt hay nội độc tố (Phụ lục 13.4) Chỉ không phải thử chất gây sốt nếu đã có quy định thử nội độc tố vi khuẩn, trừ những chỉ dẫn khác

- Phương pháp:

Chất gây sốt: Dựa trên sự tăng thân nhiệt của thỏ sau khi tiêm tĩnh mạch dung dịch mẫu thử với liều lượng từ 0,5-10 ml/kg thỏ (theo chuyên luận riêng) Tiến hành thử theo phụ lục 10.3 trong Dược điển Việt Nam 3 (trang PL 180)

Nội độc tố: Phép thử phát hiện và định lượng nội độc tố vi khuẩn trong thuốc tiêm Thử theo Dược điển Việt Nam 3 (trang PL 175)

5.7 Định tính

- Yêu cầu: Thuốc tiêm phải cho các phản ứng của hoạt chất có trong chế phẩm theo từng chuyên luận

- Phương pháp:

A Lấy 1ml thuốc tiêm truyền, thêm 5ml thuốc thử Fehling Đun sôi sẽ xuất hiện kết tủa đồng (I) oxit có màu đỏ gạch

B Dung dịch thu được trong phần Định lượng có độ quay cực hữu tuyền

5.8 Định lượng

- Yêu cầu: Hàm lượng Glucose 95%- 105% so với hàm lượng ghi trên nhãn

- Phương pháp: Lấy chính xác một thể tích chế phẩm tương ứng với 2g đến 5g glucose khan, thêm 0,2 ml dung dịch amoniac 5M và thêm nước vừa đủ 100 ml Trộn đều, để yên 30 phút rồi xác định góc quay cực trong ống dài 2 dm (Phụ lục 6.4) Giá trị góc quay cực đo được nhân với 0,9477 là khối lượng tính ra gam của glucose, C6H12O6, có trong thể tích chế phẩm lấy ra định lượng

VI Chọn lựa công thức pha chế

- Công thức: dung dịch Glucose 5%

Glucose Monohydrate 55g

(tương đương Glucose 50,0 g)

Dung dịch acid hydrocloric 0,1N vừa đủ đến pH = 3-4

Nước cất để pha thuốc tiêm vừa đủ 1000 ml

- Dung dịch tiêm Glucose kết hợp với NaCl nhằm hạn chế mức độ

caramen hóa đường dưới tác dụng của nhiệt, và NaCl có thể bổ sung một

phần nhỏ điện giải Dùng HCl để điều chỉnh pH phù hợp với dịch sinh lý cơ thể

VII Thiết kế phòng thí nghiệm pha chế thuốc tiêm truyền, các yêu cầu về nhân sự trong phòng thí nghiệm pha chế thuốc tiêm truyền

7.1 Thiết kế phòng pha chế thuốc tiêm truyền

Hình 7.1 Sơ đồ phòng sạch pha chế thuốc vô khuẩn [3]

7.2 Yêu cầu về nhân sự trong phòng thí nghiệm pha chế thuốc tiêm truyền

- Chỉ một số lượng tối thiểu nhân viên cần thiết được có mặt trong khu vực sạch; điều này đặc biệt quan trọng khi đang tiến hành các thao tác vô trùng Nếu được, việc thanh tra, và kiểm soát phải được tiến hành từ bên ngoài các khu vực này

- Tất cả nhân viên (kể cả những người làm vệ sinh và bảo dưỡng máy móc) làm việc trong khu vực sạch phải được đào tạo ban đầu và thường

xuyên về các quy định liên quan đến việc sản xuất đúng đắn các sản phẩm vô trùng, bao gồm cả tiêu chuẩn vệ sinh và các kiến thức cơ bản về

vi sinh vật Các nhân viên bên ngoài chưa được đào tạo như vậy nếu cần phải vào các khu vực sạch, phải được hướng dẫn và giám sát một cách đặc biệt

- Các nhân viên vừa tham gia vào quá trình thao tác với các nguyên liệu có nguồn gốc động vật hoặc nuôi cấy các vi sinh vật khác với các nguyên liệu, vi sinh vật đang được sử dụng trong quá trình sản xuất hiện hành sẽ không được phép đi vào khu vực sản xuất sản phẩm vô trùng trừ khi đã trải qua quá trình khử nhiễm rất cẩn thận

- Các tiêu chuẩn cao về vệ sinh cá nhân và cấp độ sạch là thiết yếu, và các nhân viên tham gia quá trình sản xuất sản phẩm vô trùng phải được hướng dẫn để báo cáo về bất cứ điều kiện sức khỏe nào, có thể dẫn đến việc thải ra một số lượng hoặc chủng loại bất thường các chất gây nhiễm; phải định kỳ tiến hành kiểm tra sức khoẻ để phát hiện các bệnh này Các biện pháp đối với những người có thể đưa các vi sinh vật nguy hiểm vào sản phẩm phải do người có thẩm quyền quyết định

- Việc thay trang phục và tắm rửa phải theo một quy trình bằng văn bản nhằm hạn chế tối đa sự nhiễm của quần áo mặc trong khu vực sạch, hoặc việc mang các chất gây nhiễm vào khu vực sạch Trang phục và chất lượng trang phục phải phù hợp với quá trình sản xuất và cấp độ sạch của khu vực làm việc Trang phục phải được mặc theo cách thức nhằm bảo

vệ sản phẩm khỏi sự ô nhiễm

- Quần áo bên ngoài không được đưa vào khu vực thay trang phục dẫn đến phòng cấp sạch B và C Các nhân viên làm việc ở khu vực cấp sạch A/B phải được trang bị quần áo bảo hộ được vô trùng sạch (tiệt trùng hoặc vệ sinh hợp lý) cho mỗi ca làm việc Găng tay phải được khử trùng thường xuyên trong quá trình thao tác Găng tay và khẩu trang phải được thay ít

nhất sau mỗi ca làm việc Công nhân vận hành làm việc ở khu vực sạch

A và B phải đeo kính bảo hộ sạch

- Không được mang đồng hồ đeo tay, đồ trang sức và dùng mỹ phẩm trong khu vực sạch

- Đối với mỗi cấp độ sạch, trang phục được yêu cầu như sau:

Cấp độ D: Tóc và, nếu thích hợp, râu, ria phải được che kín Phải mặc quần áo bảo hộ và giày hoặc bao giày thích hợp Phải có các biện pháp thích hợp để tránh bất kỳ sự gây nhiễm nào từ bên ngoài vào khu vực sạch

Cấp độ C: Tóc và, nếu thích hợp, râu, ria phải được che kín Nhân viên phải mang trang phục liền hay quần áo rời, khít ở cổ tay và cổ áo cao, và giày hoặc bao giày thích hợp Quần áo phải thực sự không thải ra các sợi hoặc tiểu phân

Cấp độ A/B: Mũ trùm đầu phải che kín toàn bộ tóc và nếu có thể cả râu và ria Nhân viên phải mang trang phục liền hay quần áo rời, khít ở

cổ tay và cổ áo cao Mũ trùm đầu phải được lồng vào trong cổ áo Phải mang khẩu trang để tránh thải ra các hạt Phải mang găng tay bằng cao su hoặc nhựa thích hợp, không có bột, được tiệt trùng và ủng đã tiệt trùng hoặc sát khuẩn Ống quần phải được lồng vào trong ủng và cổ tay áo lồng vào trong găng tay Quần áo bảo hộ phải thực sự không được thải, nhả ra sợi hoặc tiểu phân và phải giữ lại các tiểu phân nhả ra từ cơ thể

- Quần áo sử dụng trong khu vực sạch phải được giặt hoặc làm sạch sao cho quá trình này không đưa thêm vào quần áo các chất gây nhiễm có thể

sẽ được nhả ra sau đó Cần có các phương tiện giặt ủi riêng cho các quần

áo loại này Nếu sợi quần áo bị làm hỏng bởi quá trình giặt hoặc tiệt trùng không thích hợp, có thể làm tăng nguy cơ thải ra các tiểu phân Các thao tác giặt, tiệt trùng phải theo đúng quy trình thao tác chuẩn