XÂY DỰNG CÔNG THỨC, QUY TRÌNH bào CHẾ và TIÊU CHUẨN kỹ THUẬT cốm PHA hỗn DỊCH LORATADIN 5 MG

ĐẠI HỌC QUỐC GIA THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH KHOA Y - \ V\Ọ9 QỤĨQ XÂY DỰNG CƠNG THỨC, QUY TRÌNH BÀO CHẾ VÀ TIÊU CHUẨN KỸ THUẬT CỐM PHA HỖN DỊCH LORATADIN MG BÁO CÁO CHUYÊN ĐỀ SẢN XUẤT THUỐC NHÓM THỰC HIỆN : NHÓM 4.2 LỚP : D2017 NĂM HỌC : 2020 - 2021 TP HỒ CHÍ MINH, THÁNG 07 NĂM 2021 ĐẠI HỌC QUỐC GIA THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH KHOA Y - \ V\Ọ9 QỤĨQ XÂY DỰNG CƠNG THỨC, QUY TRÌNH BÀO CHẾ VÀ TIÊU CHUẨN KỸ THUẬT CỐM PHA HỖN DỊCH LORATADIN MG BÁO CÁO CHUYÊN ĐỀ SẢN XUẤT THUỐC GVHD: THS.DS NGUYỄN VĂN HÀ SVTH: NGUYỄN CÔNG PHỐ VÕ THỊ THANH PHỤNG PHAN THỊ THU PHƯỚC NGUYỄN THỊ THẢO ĐỒ VĨNH TIẾN TP HỒ CHÍ MINH, THÁNG 07 NĂM 2021 17527204112 17527204114 17527204115 17527204126 17527204137 LỜI CẢM ƠN Cho phép em gửi đến thầy ThS DS Nguyễn Văn Hà biết ơn chân thành sâu sắc Dưới giúp đỡ thầy cho em có điều kiện làm quen với báo cáo chuyên đề Bởi hội giúp em tích lũy thêm nhiều vốn kiến thức kinh nghiệm cho khóa luận tốt nghiệp tới Trong trình nghiên cứu, tìm kiếm thơng tin em gặp khơng khó khăn áp lực có thơng tin cịn hạn chế Nhưng nhờ có góp ý, hướng dẫn thầy, báo cáo em hoàn chỉnh Song, phần báo cáo em khó tránh khỏi sai sót hạn chế, kính mong nhận thêm góp ý, dạy từ thầy để em khắc phục hoàn thiện báo cáo tốt lần tới Cuối cùng, em kính chúc thầy dồi sức khỏe thành công nghiệp trồng người Nhóm thực MỤC LỤC 4.1 TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Cơng thức câu tạo Loratadin Hình 2.1 Sơ đồ quy trình bào chế cốm pha hỗn dịch Loratadin 10 Hình 4.1 Độ hịa tan Loratadin đo môi trường pH khác phạm vi tồn đường tiêu hóa (GI) 22 DANH MỤC BẢNG Y DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT Viết tắt BCS API Tiếng Việt Hệ thống phân loại sinh dược học Hoạt chất HPLC Sắc ký lỏng hiệu cao USP 42 Dược điển Mỹ 42 DĐVN V Dược điển Việt Nam V TCNSX Tiêu chuẩn nhà sản xuất Tiếng Anh Biopharmaceutical Classiíication System Active Pharma Ingredient High-performance liquid chromatography United States Pharmacopoeia 42 Vietnamese Pharmacopoeia V PEG 4000 HPC Polyethylen glycols 4000 Hydroxypropyl cellulose PET Polyethylen terephthalat PE Polyethylen ĐẶT VẤN ĐỀ Việt Nam nước nhiệt đới, bệnh dị ứng, mày đay, phổ biến Loratadin, thuốc thuộc nhóm kháng histamin hệ thứ hai có tác dụng kéo dài (hơn 24 giờ), khơng gây buồn ngủ có tác dụng phụ thấp thần kinh trung ương sử dụng rộng rãi điều trị bệnh dị ứng Phần lớn chế phẩm Loratadin có thuốc dạng viên nén viên nang, không thuận lợi cho việc nuốt, làm cho bệnh nhân tuân thủ điều trị Hiện nay, thị trường có dạng bào chế thuốc bột, nhiên thuốc bột có nhược điểm dễ bay bụi, độ trơn chảy thấp, dễ hút ẩm Ngoài ra, dạng bào chế hỗn dịch có thị trường dạng khó phân liều xác, chi phí lớn, khơng ổn định, khó vận chuyển bảo quản Do đó, cốm pha hỗn dịch dạng bào chế khắc phục nhược điểm dạng bào chế khác giúp bảo quản dược chất lâu dài tồn trữ, phân phối dạng rắn Vấn đề đặt Loratadin có độ tan thấp làm ảnh hưởng đến khả hấp thu thuốc, cần tăng độ tan Loratadin để tăng sinh khả dụng Trên giới nước có nhiều cơng trình nghiên cứu dạng dạng bào chế thuốc Loratadin Tuy nhiên, chưa thấy nghiên cứu dạng cốm pha hỗn dịch Nhằm đa dạng hóa sản phẩm tăng thêm lựa chọn điều trị cho chuyên gia y tế bệnh nhân, việc nghiên cứu chủ đề cốm pha hỗn dịch Loratadin có tính khả thi ý nghĩa thực tiễn Bài nghiên cứu cốm pha hỗn dịch Loratadin mg gồm mục tiêu: Mục tiêu Xây dựng cơng thức quy trình bào chế cốm pha hỗn dịch Loratadin có tính tan tốt Mục tiêu cụ thể Nghiên cứu xây dựng công thức tối ưu cốm pha hỗn dịch Loratadin Nghiên cứu xây dựng quy trình bào chế cốm pha hỗn dịch Loratadin Nghiên cứu xây dựng tiêu chuẩn kỹ thuật cho cốm pha hỗn dịch Loratadin CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Hoạt chất Loratadin 1.1.1 Đặc điểm hóa học [13] Tên khoa học: Ethyl 4-(8-cloro-5,6-dihydro-11H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2- B] pyridin11-yliden)-1-piperidine carboxylat Công thức phân tử: C22H23QN2O2 Khối lượng phân tử: 382,9 g/mol Công thức cấu tạo: 1.1.2 Tính chất lý hóa Loratadin chất rắn dạng bột màu trắng đến trắng ngà, không tan nước, tan alcol (1:10), tan aceton chloroform [13] Điểm chảy từ 134 - 136oC [13] Hằng số pKa 5,0 [13] Hệ số phân bố logP 5,20 [13] Theo phân loại BCS, Loratadin thuộc nhóm II (khó tan, dễ thấm) [6] 10 1.1.3 Tính chất dược lý 1.1.3.1 Dược lực học [19] Loratadin dùng để điều trị triệu chứng viêm mũi dị ứng, ngứa, mày đay Loratadin thuốc kháng histamin hệ thứ 2, đối kháng chọn lọc thụ thể H1 ngoại biên Loratadin qua hàng rào máu não có lực thấp lên thụ thể H1 hệ thần kinh trung ương, khơng gây buồn ngủ có tác dụng phụ thấp hệ thần kinh trung ương 1.1.3.2 Dược động học [19] Loratadin hấp thu nhanh sau uống, tác dụng kháng histamin thuốc xuất vòng - giờ, đạt tối đa sau - 12 kéo dài 24 Nồng độ Loratadin Descarboethoxyloratadin (Desloratadin) đạt trạng thái ổn định phần lớn người bệnh vào khoảng ngày thứ năm dùng thuốc Nồng độ đỉnh huyết tương trung bình Loratadin chất chuyển hóa có hoạt tính (Desloratadin) tương ứng 1,5 3,7 Sinh khả dụng thuốc tăng thời gian đạt nồng độ đỉnh bị kéo dài thức ăn Loratadin Desloratadin vào sữa mẹ đạt nồng độ đỉnh tương đương với nồng độ thuốc huyết tương Không qua hàng rào máu - não liều thông thường 98% Loratadin liên kết với protein huyết tương Thời gian bán thải Loratadin 8,4 Desloratadin 28 Thời gian bán thải biến đổi nhiều cá thể, không bị ảnh hưởng urê máu, tăng lên người cao tuổi người xơ gan Độ thải thuốc 57 - 142 ml/phút/kg không bị ảnh hưởng urê máu giảm người bệnh xơ gan Thể tích phân bố thuốc 80 - 120 lít/kg Loratadin chuyển hóa nhiều qua gan lần đầu hệ enzym microsom cytochrom P450 chủ yếu thành Desloratadin, chất chuyển hóa có tác dụng dược lý Khoảng 80% tổng liều Loratadin tiết ngang nước tiểu phân dạng chất chuyển hóa, vịng 10 ngày 1.1.4 Một số chế phẩm thị trường Việt Nam Loratadin chấp thuận lưu hành Mỹ vào năm 1993 trở thành thuốc không kê đơn vào năm 2002 Các chế phẩm chứa Loratadin thị trường đa dạng dạng bào chế (viên nén, viên nang, siro, hỗn dịch, dung dịch, ) hàm lượng (10 mg, 60mg, mg/ml, 5mg/ml) [3-5] Ở thị trường Việt Nam, sản phẩm Loratadin đa phần viên nén, siro Hiện nay, chế phẩm dạng cốm pha hỗn dịch thị trường chưa có Bước 4: Tạo hạt Xát hạt qua rây mm Lưu ý: - Kiểm soát thời gian xát hạt qua rây ethanol dễ bay nên làm khô khối bột, ảnh hưởng đến chất lượng cốm - Giữ ngun tình trạng cốm sau tạo hạt, khơng dịch chuyển Bước 5: Sấy Sấy tủ sấy nhiệt độ 45oC 24 Lưu ý: Kiểm sốt hàm ẩm khơng q 5% Bước 6: Sửa hạt qua rây 0.63 mm Bước 7: Trộn hoàn tất Trộn cốm với tá dược màu Aerosil Bước 8: Đóng gói, dán nhãn Lưu ý dịng chữ: “Để pha hỗn dịch uống” 3.3 Xây dựng tiêu chuẩn kỹ thuật 3.3.1 Tiêu chuẩn chất lượng Bảng 3.5 Tóm tắt tiêu chuẩn chất lượng cốm pha hỗn dịch Loratadin 5mg STT Chỉ tiêu Tiêu chuẩn tham khảo Yêu cầu - Tính chất DĐVN V Độ ẩm DĐVN V Định tính DĐVN V Định lượng DĐVN V Tạp chất DĐVN V Thuốc màu cam, cốm phải khơ, đồng kích thước hạt, khơng có tượng hút ẩm, mềm biến màu < 5,0% Chế phẩm phải cho kết định tính Loratadin C22H23QN2O2 từ 85% đến 115% so với lượng ghi nhãn - 4-(8-cloro-11-fluoro-6,11-dihydro-5H benzo[5,6] cyclohepta [1,2-b] pyridin- 11-yl)- 1-piperidin carboxylat ethyl: < 0,2 % - Bảo quản DĐVN V Từng tạp chất khác: < 0,1 % Tổng tạp chất trừ 4-(8-cloro-11-fluoro6,11dihydro-5H benzo[5,6] cyclohepta[ 1,2b]pyridinBao bì kín, nơi khơ thoáng mát tránh ánh sáng Chế phẩm phải đáp ứng yêu cầu chất lượng chung chuyên luận “Thuốc cốm” “Hỗn dịch thuốc” bao gồm: 3.3.1.1 Tính chất Thuốc màu cam, cốm phải khơ, đồng kích thước hạt, khơng có tượng hút ẩm, không bị mềm biến màu [14] Khi pha cốm dễ dàng phân tán thành hỗn dịch pha với nước Hỗn dịch để yên dược chất rắn phân tán tách riêng phải trở lại trạng thái phân tán đồng chất dẫn lắc nhẹ phút đến phút giữ nguyên trạng thái vài phút [16] 3.3.1.2 Độ ẩm Xác định nước thuốc cốm pha hỗn dịch theo phương pháp xác định khối lượng làm khơ Thuốc có độ ẩm khơng q 5,0 % Phương pháp xác định khối lượng làm khô [17] Dùng dụng cụ dùng để sấy thủy tinh rộng miệng đáy có nắp mài làm bì đựng mẫu thử; làm khơ bì thời gian 30 phút theo phương pháp điều kiện quy định chuyên luận cân để xác định khối lượng bì Cân vào bì lượng xác mẫu thử khối lượng quy định chuyên luận với sai số ± 10% Nếu khơng có dẫn đặc biệt lượng mẫu thử dàn mỏng thành lớp có dộ dày khơng q mm Nếu mẫu thử có kích thước lớn phải nghiền nhanh tới kích thước mm trước cân Tiến hành làm khô điều kiện quy định chuyên luận Nếu dùng phương pháp sấy nhiệt độ thực cho phép chênh lệch ± oC so với nhiệt độ quy định Sau sấy phải làm nguội tới nhiệt độ phòng cân bình hút ẩm có silica gel cân Nếu chuyên luận không quy định thời gian làm khơ có nghĩa phải làm khơ đến khối lượng không đổi, tức chênh lệch khối lượng sau sấy thêm tủ sấy bình hút ẩm so với lần sấy trước khơng q 0,5 mg Nếu mẫu thử bị chảy nhiệt độ thấp nhiệt độ sấy quy định trước đưa lên nhiệt độ đó, cần trì từ đến nhiệt độ thấp nhiệt độ nóng chảy mẫu thử từ 5°C đến 10°C 3.3.1.3 Độ đồng hàm lượng [18] Phép thử độ đồng hàm lượng tiến hành 10 đơn vị riêng lẻ lấy ngẫu nhiên Chế phẩm đạt u cầu phép thử, có khơng q đơn vị có hàm lượng nằm ngồi giới hạn từ 85% đến 115% khơng có đơn vị có hàm lượng nằm ngồi giới hạn từ 75% đến 125% hàm lượng trung bình Chế phẩm khơng đạt yêu cầu phép thử, có ba đơn vị có hàm lượng nằm ngồi giới hạn từ 85% đến 115%, có hay nhiều đơn vị có hàm lượng nằm giới hạn từ 75% đến 125% hàm lượng trung bình Nếu hai ba đơn vị có hàm lượng nằm ngồi giới hạn từ 85% đến 115%, giới hạn từ 75% đến 125% hàm lượng trung bình, thử lại 20 đơn vị khác lấy ngẫu nhiên Chế phẩm đạt yêu cầu phép thử, có khơng q ba tổng số 30 đơn vị đem thử có hàm lượng nằm ngồi giới hạn từ 85% đến 115% khơng có đơn vị có hàm lượng nằm ngồi giới hạn từ 75% đến 125% hàm lượng trung bình Hàm lượng Loratadin C22H23QN2O2 từ 85% đến 115% so với lượng ghi nhãn 3.3.1.4 Định tính [15] Phương pháp sắc ký lớp mỏng - Bản móng: Silica gel GF254 - Dung môi khai triển: Ether - diethylamin (40:1) - Dung dịch thử: Lắc kỹ lượng bột cốm nghiền mịn tương ứng với khoảng 20mg Loratadin với 5ml hỗn hợp cloroform - methanol (1:1) 30 phút ly tâm - Dung dịch đối chiếu: Hòa tan 20mg Loratadin chuẩn 5ml hỗn hợp cloroform -methanol (1 : 1) Cách tiến hành: Chấm riêng biệt lên mỏng 5pl dung dịch để khô vết Triển khai sắc ký đến dung môi di chuyển khoảng 3/4 chiều dài mỏng (khoảng 15cm) Sau triển khai sắc ký, để mỏng khơ ngồi khơng khí quan sát mỏng tia UV bước sóng 254nm vết sắc ký đồ dung dịch thử phải tương ứng vị trí, màu sắc kích thước với vết sắc ký đồ dung dịch đối chiếu Trong mục Định lượng: pic sắc ký đổ dung dịch thử phải có thời gian lưu tương ứng với thời gian lưu pic sắc ký đồ dung dịch chuẩn 3.3.1.5 Định lượng [15] Phương pháp sắc ký lỏng Dung dịch dikali hydrophosphat 0,01M: Hòa tan 1,74 g dikali hydophosphat khan nước vừa đủ 1000ml trộn Dung dịch dikali hydrophosphat 0,6M: Hòa tan 105g dikali hydrophosphat khan nước vừa đủ 1000ml trộn Pha động: Dung dịch dikali hydrophosphat 0,01M - methanol - acetonitril (7:6:6), điều chỉnh pH hỗn hợp 7,2 ± 0,1 dung dịch acid phosphoric 10% Dung môi pha loãng: Chuyển 400 ml dung dịch acid hydrocloric 0,05 M 80 ml dung dịch dikali hydrophosphat 0,6 M vào bình định mức 1000 ml pha lỗng hỗn hợp methanol - acetoniril (1:1) vừa đủ đến vạch, trộn Dung dịch chuẩn: Hòa tan lượng Loratadin chuẩn dung mơi pha lỗng để thu dung dịch có nồng độ xác khoảng 0,4 mg ml Dung dịch thử: Cân gói (loại bỏ vỏ bao, cần), tính khối lượng trung bình bao nghiền thành bột mịn Cân xác lượng bột cốm tương ứng khoảng 40mg Loratadin vào bình định mức 100ml, thêm 70ml dung mơi pha lỗng lắc siêu âm 15 phút, thêm dung mơi pha lỗng vừa đủ đến vạch, trộn lọc Điều kiện sắc ký: - Cột kích thước (15 cm x 4,6 mm) nhồi pha tĩnh B (5 pm), - Nhiệt độ cột: Từ 25 °C đến 35 °C - Detector quang phổ tử ngoại đặt bước sóng 254 nm - Tốc độ dịng: 1,0 ml/phút - Thể tích tiêm: 10 pl Cách tiến hành: - Kiểm tra tính phù hợp hệ thống sắc ký: Tiến hành sắc ký với dung dịch chuẩn ghi lại sắc ký đồ Phép thử có giá trị thừa số dung lượng, k', khơng nhỏ 3,5; hệ số đôi xứng pic Loratadin không lớn 1,7; độ lệch chuẩn tương đối diện tích pic Loratadin khơng lớn 2,0% Tiến hành sắc ký dung dịch chuẩn dung dịch thử - Căn vào diện tích pic Loratadin thu từ dung dịch thử, dung dịch chuẩn hàm lượng C22H23QN2O2 Loratadin chuẩn, tính hàm lượng C22H23QN2O2 có đơn vị chế phẩm Hàm lương C22H23QN2O2 chế phẩm từ 90% đến 110% 3.3.I.6 Tạp chất liên quan [15] Phương pháp sắc ký lỏng - Dung dịch dikali hydrophosphat 0,01 M, dung dịch dikali hydrophosphat 0.6 M, pha động, dung mơi pha lỗng - Điều kiện sắc ký: Chuẩn bị mục định lượng, với thể tích tiêm 50 gl - Dung dịch chuẩn gốc: Sử dụng dung dịch chuẩn mục định lượng - Dung dịch đối chiếu: Pha loãng dung dịch chuẩn gốc dung mơi pha lỗng để thu dung dịch có nồng độ xác khoảng 0,8 ỂHg ml Lọc qua màng lọc 0,45gm - Dung dịch thử: Sử dụng dung dịch thử mục định lượng Cách tiến hành: - Kiểm tra tính phù hợp hệ thống sắc ký - Tiến hành sắc ký với dung dịch đối chiếu ghi lại sắc ký đồ Phép thử có giá trị độ lệch chuẩn tương đối diện tích pic Loratadin khơng q 4,0% - Tiến hành sắc ký dung dịch thử ghi lại sắc ký đồ: Trên sắc ký đồ thu được, thời gian lưu tương đối khoảng 0,79 4-(8-cloro-11-fluoro-6,11-dihydro-5H benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-1-piperidin- carboxylat ethyl 1,0 Loratadin - Tiến hành sắc ký dung dịch đối chiếu dung dịch thử Căn vào diện tích pic tạp thu từ dung dịch thử, diện tích pic Loratadin thu từ dung dịch đối chiếu hàm lượng Loratadin chuẩn, tính hàm lượng tạp chất, so với lượng Loratadin ghi nhẫn Giới hạn: - 4-(8-cloro-11-fluoro-6,11-dihydro-5H benzo[5,6]cyclohepta[ 1,2-b]pyridin-11-yl)1piperidin-carboxylat ethyl: < 0,2 % - Từng tạp chất khác: < 0,1 % - Tổng tạp chất trừ 4-(8-cloro-11-fluoro-6,11-dihydro-5H benzo[5,6]cyclohepta[ 1,2b]pyridin-11-yl)-1-piperidin-carboxylat ethyl: < 0,1 % 3.3.I.7 Bảo quản Bảo quản bao bì kín, nơi khơ thống mát tránh ánh sáng 3.3.2 Tiêu chuẩn bao bì [20] Có thể sử dụng bao bì: PET/PE Bảng 3.6 Yêu cầu thử thơi nhiễm với bao bì, dụng cụ từ nhựa PE Chỉ tiêu kiểm tra Cặn khô Điều kiện ngâm Dung dịch ngâm Giới hạn tối ta 25oC Heptan Ethanol 20% 30 pg/ml 60oC 30 phút Nước 30 pg/ml Acid acetic 4% Bảng 3.7 Yêu cầu thử thơi nhiễm với bao bì, dụng cụ từ nhựa PET Chỉ tiêu kiểm tra Antimony Germani Cặn khô Điều kiện ngâm Dung dịch ngâm 60oC 30 phút Acid acetic 4% 25oC Heptan Ethanol 20% 30 pg/ml 60oC 30 phút Nước 30 pg/ml Acid acetic 4% Giới hạn tối ta 0,05 pg/ml 0,1 pg/ml CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN • _ 4.1 Vai trị hệ phân tán rắn q trình phân tán hoạt chất 4.1.1 Độ hịa tan Loratadin Tính tan thách thức lớn đổi với hoạt chất thị trường, 60% sản phẩm tiềm đối mặt với vấn đề này, 40% hoạt chất (API) chất tan nước, điều hạn chế đa dạng dạng bào chế, ứng dụng lâm sàng, khả tiếp cận thị trường đạt hiệu tối đa thuốc Loratadin kỵ nước, nên hòa tan, tiểu phân dược chất lên bề mặt môi trường hịa tan có xu hướng kết tụ lại với Do đó, diện tích tiếp xúc Loratadin với mơi trường hịa tan nhỏ Vì vậy, để cải thiện độ hịa tan Loratadin, cần tăng thêm tính thấm tiểu phân Loratadin với mơi trường hịa tan [21] Hình 4.1 Độ hịa tan Loratadin đo môi trường pH khác phạm vi tồn đường tiêu hóa (GI) Độ hịa tan thấp (khoảng 0,004-0,006 mg/ml) thu môi trường pH cao (7,5 6,5) thử nghiệm Độ hòa tan cao thu khoảng 4,59 mg/ml thuđược pH 1,2 Độ hòa tan thay đổi đáng kể khoảng pH chấp nhận dày (trạng thái đói/ăn) pH thay đổi theo cá thể số bệnh mắc, với sụt giảm đáng kể độ tan Loratadin độ pH tăng từ 1,2 lên (1,32 mg/ml), chí cịn giảm hon tăng độ pH lên 2,5 (0,60 mg/ml) [7] Hon nữa, tốc độ hòa tan chậm tá tràng (pH = 6,5) Loratadin chưa hòa tan kịp dày trình làm trống dày đưa thuốc xuống tá tràng tốc độ hấp thu chậm hon đáng kể so với người có hịa tan hồn tồn dày pH 6,5 (mơi trường tá tràng), tốc độ giải phóng chậm với hịa tan hồn tồn sau khoảng 12 Do đó, tốc độ làm rỗng dày ảnh hưởng thuốc Loratadin đáng kể [7] Cho nên, dạng hệ phân tán rắn, có tác dụng tăng độ hịa tan Loratadin khoảng pH thay đổi dày chí cao hon tá tràng, từ tăng sinh khả dụng thuốc [7] 4.1.2 Vai trò hệ phân tán rắn Có nhiều kĩ thuật khác để cải thiện độ tan hoạt chất tan nước giảm kích thước tiểu phân, hỗn dịch nano, chất hoạt động bề mặt, tạo muối, sử dụng dạng vơ định đình, sử dụng hệ phân tán rắn, Hệ phân tán rắn xem xu hướng đại triển vọng để cải thiện độ tan sinh khả dụng đường uống hoạt chất tan nước Các hệ phân tán rắn cải thiện sinh khả dụng thuốc tan nước với đặc tính hóa lý chúng cho phép tăng nồng độ đường tiêu hóa cách tăng độ hòa tan [10] Việc sử dụng hệ phân tán rắn làm hệ thống phân phối thuốc có lợi cho phép hình thành dạng phân tán phân tử hoạt chất tan nước chất mang ưa nước, thường cải thiện tính tan tình trạng q bão hịa thuốc hệ thống tiếp xúc với nước Hệ phân tán rắn làm tăng sinh khả dụng dược chất tan cách làm tăng độ hòa tan tốc độ hòa tan theo số co chế làm giảm kích thướt tiểu phân dược chất, dược chất phân tán mức độ cực mịn, chí mức độ phân tử hệ có cấu trúc dung dịch rắn Ngoài ra, tương tác dược chất chất mang ngăn chặn kết tụ tiểu phân mịn chất mang bao quanh tiểu phân dược chất, tạo diện tích bề mặt hịa tan lớn sau chất mang hòa tan Dược chất chuyển từ dạng tinh thể sang vô định hình hệ phân tán rắn, độ tan dược chất trạng thái vơ định hình tăng lên đáng kể không cần lượng để phá vỡ mạng tinh thể q trình hịa tan [2] Quy trình sản xuất cốm sử dụng phương pháp đun chảy để tạo hệ phân tán rắn Phương pháp đun chảy phương pháp đơn giản, dễ thực hiện,không phụ thuộc máy móc thiết bị nhiều nên đem lại lợi ích cao mặt kinh tế PEG 4000 sử dụng phổ biến làm chất mang hệ phân tán rắn, có nhiều ưu điểm bền mặt hóa lí, khơng độc, nhiệt độ nóng chảy thấp lại tan tốt nước nhiều dung môi hữu nên thuận lợi bào chế hệ phân tán rắn phương pháp đun chảy [23] 4.2 Kết luận Qua thời gian nghiên cứu thực chủ đề “Xây dựng cơng thức, quy trình bào chế tiêu chuẩn kỹ thuật cốm pha hỗn dịch Loratadin mg” nhóm hoàn thành mục tiêu nội dung đề sau: - Đã xây dựng thành công công thức tối ưu cốm pha hỗn dịch Loratadin mg qua giai đoạn nghiên cứu: khảo sát thành công tỷ lệ tối ưu khối lượng hoạt chất Loratadin tá dược (PEG 4000 HPC), tỷ lệ tá dược trơn bóng Aerosil ảnh hưởng tới tốc độ chảy khối cốm lựa chọn loại tá dược độn - Đã xây dựng quy trình bào chế cốm pha hỗn dịch với nghiên cứu cải thiện độ tan hoạt chất giảm kích thước tiểu phân hoạt chất q trình đun nóng chảy tạo hệ phân tán rắn - Xây dựng tiêu chuẩn kỹ thuật cho cốm pha hỗn dịch 4.3 Đề nghị Do thời gian nghiên cứu có hạn khơng có điều kiện thực nghiệm trực tiếp nên chủ đề thực hiên dựa vào tài liệu tham khảo kinh nghiệm thực tiễn nhóm trình học tập lý thuyết thực hành Để nội dung nghiên cứu hồn chỉnh hơn, nhóm đề nghị: - Nghiên cứu thực tế quy mơ phịng thí nghiệm để đánh giá xây dựng cơng thức, quy trình bào chế thơng số kỹ thuật phù hợp Từ mở rộng nghiên cứu sản xuất quy mô Pilot - Nghiên cứu độ ổn định sản phẩm TÀI LIỆU THAM KHẢO Tài liệu Tiếng Anh Alshweiat, A., et al (2018), "Design and characterization of loratadine nanosuspension prepared by ultrasonic-assisted precipitation ", Eur J Pharm Sci 122, pp 94-104 Cid, A G., et al (2019), "Solid dispersion technology as a strategy to improve the bioavailability of poorly soluble drugs", Ther Deliv 10(6), pp 363-382 EMC (2018), Loratadine mg/ ml syrup, accessed 28-07-2021 EMC (2019), Boots Hayfever Relief All Day mg/5 ml Oral Solution, accessed 2807-2021 EMC (2019), Boots One-a-Day Allergy Relief 10mg Tablets (P & GSL), accessed 2807-2021 Khan, M Z., et al (2004), "Classiíication of loratadine based on the biopharmaceutics drug classification concept and possible in vitro-in vivo correlation", Biol Pharm Bull 27(10), pp 1630-5 Khan, M Zahirul I., et al (2004), "Classiíication of Loratadine Based on the Biopharmaceutics Drug Classiíication Concept and Possible in Vitro-in Vivo Correlation", Biological & pharmaceutical bulletin 27, pp 1630-5 Liquid dosage form: Pharmaceutical suspensions (2020), accessed 28-07-2021 Raymond C Rowe, Paul J Sheskey, and Marian E Quinn (2009), Handbook of Pharmaceutical Exicipients 10 Vo, C L., Park, C., and Lee, B J (2013), "Current trends and future perspectives of solid dispersions containing poorly water-soluble drugs", Eur J Pharm Biopharm 85(3 Pt B), pp 799-813 11 Yang, D., et al (2020), "A simple and low-energy method to prepare loratadine nanosuspensions for oral bioavailability improvement: preparation, characterization, and in vivo evaluation", DrugDeliv Transl Res 10(1), pp 192-201 12 ^MK and ^M^ (2015), Loratadin granules 13 Loratadin, Pubchem, accessed 28-07-2021 Tài liệu Tiếng Việt 14 Bộ y tế (2017), Dược điển Việt Nam 5, " Phụ lục 1.8: Thuốc cốm", Nhà xuất Y học, Hà Nội 15 Bộ y tế (2017), Dược điển Việt Nam 5, "Loratadin", Nhà xuất Y học, Hà Nội, 16 Bộ y tế (2017), Dược điển Việt Nam 5, "Phụ lục 1.5: Hỗn dịch thuốc", NXB Y học 17 Bộ y tế (2017), Dược điển Việt Nam 5, "Phụ lục 9.6: Xác định khối lượng làm khô", Nhà xuất Y học, Hà Nội 18 Bộ y tế (2017), Dược điển Việt Nam 5, "Phụ lục 11.2: Độ đồng hàm lượng", Nhà xuất Y học, Hà Nội 19 Bộ y tế (2018), Dược thư quốc gia Việt Nam, "Loratadin", Hà Nội 20 Cục an toàn vệ sinh thực phẩm (2011), Quy chuẩn kỹ thuật quốc gia an toàn vệ sinh bao bì, dụng cụ nhựa tổng hợp tiếp xúc trực tiếp với thực phẩm, Bộ y tế, Hà Nội 21 Đào Hồng Loan and Nguyễn Văn Bạch (2015), "Nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắn Loratadin phương pháp tạo hỗn hợp vật lý phương pháp đun chảy ", Tạp chí Y - Dược Quân Sự 9, pp tr 24 -30 22 Lê Quan Nghiệm and Huỳnh Văn Hóa (2007), Bào chế sinh dược học, "Hỗn dịch", Vol 2, Bộ y tế, Hà Nội 23 Mai Hoàng Anh (2020), Nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắn Loratadin phương pháp phun sấy, Đại học quốc gia Hà Nội, Hà Nội 24 Võ Xuân Minh and Nguyễn Văn Long (2004), Kỹ thuật bào chế sinh dược học dạng thuốc, "Thuốc cốm", Vol 2, Nhà xuất y học, Hà Nội ... cốm pha hỗn dịch Loratadin mg gồm mục tiêu: Mục tiêu Xây dựng cơng thức quy trình bào chế cốm pha hỗn dịch Loratadin có tính tan tốt Mục tiêu cụ thể Nghiên cứu xây dựng công thức tối ưu cốm pha. .. công thức tối ưu cốm pha hỗn dịch Loratadin Nghiên cứu xây dựng quy trình bào chế cốm pha hỗn dịch Loratadin Nghiên cứu xây dựng tiêu chuẩn kỹ thuật cho cốm pha hỗn dịch Loratadin 9 CHƯƠNG 1:... hệ phân tán rắn để bào chế cốm pha hỗn dịch Loratadin [21] Sơ đồ quy trình mơ tả hình 2.1 Hình 2.1 Sơ đồ quy trình bào chế cốm pha hỗn dịch Loratadin Mơ tả quy trình: Bước 1: Chuẩn bị nguyên liệu