3.3.1. Tiêu chuẩn chất lượng
Bảng 3.5. Tóm tắt các tiêu chuẩn chất lượng của cốm pha hỗn dịch Loratadin 5mg
STT Chỉ tiêu Tiêu chuẩn
tham khảo Yêu cầu
1 Tính chất DĐVN V
- Thuốc màu cam, cốm phải khơ, đồng đều về kích
thước hạt, khơng có hiện tượng hút ẩm, mềm và
biến màu. 2 Độ ẩm DĐVN V < 5,0%
3 Định tính DĐVN V Chế phẩm phải cho kết quả định tính của Loratadin 4 Định lượng DĐVN V Ctrên nhãn22H23QN2O2 từ 85% đến 115% so với lượng ghi 5 Tạp chất DĐVN V - 4-(8-cloro-11-fluoro-6,11-dihydro-5H benzo[5,6] cyclohepta [1,2-b] pyridin- 11-yl)- 1-piperidin carboxylat ethyl: < 0,2 %
- Tổng các tạp chất trừ 4-(8-cloro-11-fluoro- 6,11-
dihydro-5H benzo[5,6] cyclohepta[ 1,2- b]pyridin-
6 Bảo quản DĐVN V Bao bì kín, nơi khơ ráo thống mát và tránh ánh sáng.
Chế phẩm phải đáp ứng các yêu cầu chất lượng chung trong chuyên luận “Thuốc cốm” và “Hỗn dịch thuốc” bao gồm:
3.3.1.1. Tính chất
Thuốc màu cam, cốm phải khơ, đồng đều về kích thước hạt, khơng có hiện tượng hút ẩm, khơng bị mềm và biến màu [14].
Khi pha cốm dễ dàng phân tán thành hỗn dịch khi được pha với nước.
Hỗn dịch khi để n thì dược chất rắn phân tán có thể tách riêng nhưng phải trở lại trạng thái phân tán đồng nhất trong chất dẫn khi lắc nhẹ trong 1 phút đến 2 phút và giữ nguyên trạng thái đó trong vài phút [16].
3.3.1.2. Độ ẩm
Xác định nước trong thuốc cốm pha hỗn dịch theo phương pháp xác định mất khối lượng do làm khơ. Thuốc có độ ẩm khơng q 5,0 %.
Phương pháp xác định mất khối lượng do làm khô [17]
Dùng dụng cụ dùng để sấy bằng thủy tinh rộng miệng đáy bằng có nắp mài làm bì đựng mẫu thử; làm khơ bì trong thời gian 30 phút theo phương pháp và điều kiện quy định trong chuyên luận rồi cân để xác định khối lượng bì. Cân ngay vào bì một lượng chính xác mẫu thử bằng khối lượng quy định trong chuyên luận với sai số ± 10%. Nếu khơng có chỉ dẫn gì đặc biệt thì lượng mẫu thử được dàn mỏng thành lớp có dộ dày khơng q 5 mm. Nếu mẫu thử có kích thước lớn thì phải nghiền nhanh tới kích thước dưới 2 mm trước khi cân. Tiến hành làm khô trong điều kiện quy định của chuyên luận. Nếu dùng phương pháp sấy thì nhiệt độ thực cho phép chênh lệch ± 2oC so với nhiệt độ quy định. Sau khi sấy phải làm nguội tới nhiệt độ phòng cân trong bình hút ẩm có silica gel rồi cân ngay.
Nếu chun luận khơng quy định thời gian làm khơ có nghĩa là phải làm khô đến khối lượng không đổi, tức là sự chênh lệch khối lượng sau khi sấy thêm 1 giờ trong tủ sấy hoặc 6 giờ trong bình hút ẩm so với lần sấy trước đó khơng q 0,5 mg.
độ đó, cần duy trì từ 1 giờ đến 2 giờ ở nhiệt độ thấp hơn nhiệt độ nóng chảy của mẫu thử từ 5°C đến 10°C.
3.3.1.3. Độ đồng đều hàm lượng [18]
Phép thử độ đồng đều hàm lượng được tiến hành trên 10 đơn vị riêng lẻ lấy ngẫu nhiên. Chế phẩm đạt u cầu phép thử, nếu có khơng q một đơn vị có hàm lượng nằm ngồi giới hạn từ 85% đến 115% và khơng có đơn vị nào có hàm lượng nằm ngồi giới hạn từ 75% đến 125% của hàm lượng trung bình. Chế phẩm khơng đạt u cầu phép thử, nếu có quá ba đơn vị có hàm lượng nằm ngồi giới hạn từ 85% đến 115%, hoặc có một hay nhiều đơn vị có hàm lượng nằm ngồi giới hạn từ 75% đến 125% của hàm lượng trung bình. Nếu hai hoặc ba đơn vị có hàm lượng nằm ngồi giới hạn từ 85% đến 115%, nhưng ở trong giới hạn từ 75% đến 125% của hàm lượng trung bình, thử lại trên 20 đơn vị khác lấy ngẫu nhiên. Chế phẩm đạt yêu cầu phép thử, nếu có khơng q ba trong tổng số 30 đơn vị đem thử có hàm lượng nằm ngồi giới hạn từ 85% đến 115% và khơng có đơn vị nào có hàm lượng nằm ngồi giới hạn từ 75% đến 125% của hàm lượng trung bình.
Hàm lượng Loratadin C22H23QN2O2 từ 85% đến 115% so với lượng ghi trên nhãn
3.3.1.4. Định tính [15]
Phương pháp sắc ký lớp mỏng
- Bản móng: Silica gel GF254
- Dung mơi khai triển: Ether - diethylamin (40:1).
- Dung dịch thử: Lắc kỹ một lượng bột cốm đã nghiền mịn tương ứng với khoảng 20mg
Loratadin với 5ml hỗn hợp cloroform - methanol (1:1) trong 30 phút và ly tâm. - Dung dịch đối chiếu: Hòa tan 20mg Loratadin chuẩn trong 5ml hỗn hợp cloroform
-methanol (1 : 1).
Cách tiến hành: Chấm riêng biệt lên bản mỏng 5pl mỗi dung dịch trên và để khô vết.
Triển khai sắc ký đến khi dung môi di chuyển được khoảng 3/4 chiều dài bản mỏng (khoảng 15cm). Sau khi triển khai sắc ký, để bản mỏng khơ ngồi khơng khí và quan sát bản mỏng dưới tia UV ở bước sóng 254nm. vết chính trên sắc ký đồ của dung dịch thử phải tương ứng về vị trí, màu sắc và kích thước với vết chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu.
Trong mục Định lượng: pic chính trên sắc ký đổ của dung dịch thử phải có thời gian lưu
Phương pháp sắc ký lỏng
Dung dịch dikali hydrophosphat 0,01M: Hòa tan 1,74 g dikali hydophosphat khan trong nước vừa đủ 1000ml và trộn đều.
Dung dịch dikali hydrophosphat 0,6M: Hòa tan 105g dikali hydrophosphat khan trong nước vừa đủ 1000ml và trộn đều.
Pha động: Dung dịch dikali hydrophosphat 0,01M - methanol - acetonitril (7:6:6), điều chỉnh pH hỗn hợp về 7,2 ± 0,1 bằng dung dịch acid phosphoric 10%.
Dung mơi pha lỗng: Chuyển 400 ml dung dịch acid hydrocloric 0,05 M và 80 ml dung dịch dikali hydrophosphat 0,6 M vào bình định mức 1000 ml và pha lỗng bằng hỗn hợp methanol - acetoniril (1:1) vừa đủ đến vạch, trộn đều.
Dung dịch chuẩn: Hòa tan một lượng Loratadin chuẩn trong dung mơi pha lỗng để thu được dung dịch có nồng độ chính xác khoảng 0,4 mg trong 1 ml.
Dung dịch thử: Cân gói (loại bỏ vỏ bao, nếu cần), tính khối lượng trung bình bao và nghiền thành bột mịn. Cân chính xác một lượng bột cốm tương ứng khoảng 40mg Loratadin vào bình định mức 100ml, thêm 70ml dung mơi pha lỗng và lắc siêu âm 15 phút, thêm dung mơi pha lỗng vừa đủ đến vạch, trộn đều và lọc.
Điều kiện sắc ký:
- Cột kích thước (15 cm x 4,6 mm) được nhồi pha tĩnh B (5 pm), - Nhiệt độ cột: Từ 25 °C đến 35 °C.
- Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 254 nm. - Tốc độ dịng: 1,0 ml/phút.
- Thể tích tiêm: 10 pl.
Cách tiến hành:
- Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống sắc ký: Tiến hành sắc ký với dung dịch chuẩn
và ghi
lại sắc ký đồ. Phép thử chỉ có giá trị khi thừa số dung lượng, k', không nhỏ hơn 3,5;
hệ số
đôi xứng của pic Loratadin không lớn hơn 1,7; và độ lệch chuẩn tương đối của diện tích
hàm
lượng C22H23QN2O2 của Loratadin chuẩn, tính hàm lượng C22H23QN2O2 có trong một đơn vị chế phẩm.
Hàm lương C22H23QN2O2 trong chế phẩm từ 90% đến 110%.
3.3.I.6. Tạp chất liên quan [15]
Phương pháp sắc ký lỏng
- Dung dịch dikali hydrophosphat 0,01 M, dung dịch dikali hydrophosphat 0.6 M, pha
động, dung mơi pha lỗng.
- Điều kiện sắc ký: Chuẩn bị như mục định lượng, với thể tích tiêm là 50 gl. - Dung dịch chuẩn gốc: Sử dụng dung dịch chuẩn trong mục định lượng.
- Dung dịch đối chiếu: Pha loãng dung dịch chuẩn gốc bằng dung mơi pha lỗng để thu
được dung dịch có nồng độ chính xác khoảng 0,8 ỂHg trong 1 ml. Lọc qua màng lọc 0,45gm.
- Dung dịch thử: Sử dụng dung dịch thử trong mục định lượng.
Cách tiến hành:
- Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống sắc ký.
- Tiến hành sắc ký với dung dịch đối chiếu và ghi lại sắc ký đồ. Phép thử chỉ có giá
trị khi
độ lệch chuẩn tương đối của diện tích pic Loratadin khơng q 4,0%.
- Tiến hành sắc ký đối với dung dịch thử và ghi lại sắc ký đồ: Trên sắc ký đồ thu được,
thời gian lưu tương đối khoảng 0,79 đối với 4-(8-cloro-11-fluoro-6,11-dihydro-5H benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-1-piperidin- carboxylat ethyl và 1,0 đối với
Loratadin.
- Tiến hành sắc ký lần lượt đối với dung dịch đối chiếu và dung dịch thử. Căn cứ vào diện
tích các pic tạp thu được từ dung dịch thử, diện tích pic Loratadin thu được từ dung dịch
lượng
Loratadin ghi trên nhẫn.
Giới hạn:
- 4-(8-cloro-11-fluoro-6,11-dihydro-5H benzo[5,6]cyclohepta[ 1,2-b]pyridin-11-yl)- 1-
piperidin-carboxylat ethyl: < 0,2 % - Từng tạp chất khác: < 0,1 %
b]pyridin-11-yl)-1-piperidin-carboxylat ethyl: < 0,1 %.
3.3.I.7. Bảo quản
Bảo quản trong bao bì kín, nơi khơ ráo thống mát và tránh ánh sáng.
3.3.2. Tiêu chuẩn bao bì [20]
Có thể sử dụng các bao bì: PET/PE.
Bảng 3.6. Yêu cầu thử thơi nhiễm với bao bì, dụng cụ từ nhựa PE
Chỉ tiêu kiểm tra Điều kiện ngâm thôi Dung dịch ngâm thôi Giới hạn tối ta
Cặn khô
25oC trong 1 giờ Heptan 30 pg/ml 60oC trong 30 phút
Ethanol 20% Nước
Acid acetic 4%
30 pg/ml
Bảng 3.7. Yêu cầu thử thơi nhiễm với bao bì, dụng cụ từ nhựa PET
Chỉ tiêu kiểm tra Điều kiện ngâm thôi Dung dịch ngâm thôi Giới hạn tối ta
Antimony
60oC trong 30 phút Acid acetic 4% 0,05 pg/ml
Germani 0,1 pg/ml
Cặn khô
25oC trong 1 giờ Heptan 30 pg/ml 60oC trong 30 phút
Ethanol 20% Nước
Acid acetic 4%
__________________•_____