4.1.1. Độ hịa tan của Loratadin
Tính tan là thách thức lớn nhất đổi với các hoạt chất mới trên thị trường, 60% những sản phẩm mới tiềm năng đối mặt với vấn đề này, 40% hoạt chất (API) là những chất kém tan trong nước, chính điều này hạn chế sự đa dạng về dạng bào chế, ứng dụng lâm sàng, khả năng tiếp cận thị trường và đạt được hiệu quả tối đa của thuốc.
Loratadin rất kỵ nước, nên khi hòa tan, các tiểu phân dược chất nổi lên trên bề mặt mơi trường hịa tan và có xu hướng kết tụ lại với nhau. Do đó, diện tích tiếp xúc của Loratadin với mơi trường hịa tan rất nhỏ. Vì vậy, để cải thiện độ hịa tan của Loratadin, cần tăng thêm tính thấm của các tiểu phân Loratadin với mơi trường hịa tan [21].
Hình 4.1. Độ hịa tan của Loratadin được đo trong các môi trường pH khác nhau trong
nhất (7,5 và 6,5) được thử nghiệm. Độ hòa tan cao nhất thu được khoảng 4,59 mg/ml thuđược ở pH 1,2. Độ hòa tan thay đổi đáng kể trong khoảng pH được chấp nhận của dạ dày
(trạng thái đói/ăn) và pH thay đổi theo cá thể hoặc một số bệnh hiện mắc, với sự sụt giảm đáng kể độ tan của Loratadin khi độ pH được tăng từ 1,2 lên 2 (1,32 mg/ml), thậm chí cịn giảm hon nữa khi tăng độ pH lên 2,5 (0,60 mg/ml) [7].
Hon nữa, tốc độ hòa tan rất chậm ở tá tràng (pH = 6,5) nếu Loratadin chưa hòa tan kịp ở dạ dày và quá trình làm trống dạ dày đưa thuốc xuống tá tràng thì tốc độ hấp thu sẽ chậm hon đáng kể so với những người có sự hịa tan hồn tồn trong dạ dày vì ở pH 6,5 (mơi trường tá tràng), tốc độ giải phóng cực kỳ chậm với sự hịa tan hồn tồn sau khoảng 12 giờ. Do đó, tốc độ làm rỗng dạ dày ảnh hưởng đối với thuốc Loratadin là đáng kể [7]. Cho nên, dạng hệ phân tán rắn, sẽ có tác dụng tăng độ hịa tan của Loratadin trong khoảng pH thay đổi của dạ dày và thậm chí cao hon ở tá tràng, từ đó tăng sinh khả dụng của thuốc [7].
4.1.2. Vai trò của hệ phân tán rắn
Có nhiều kĩ thuật khác nhau để cải thiện độ tan của hoạt chất kém tan trong nước như giảm kích thước tiểu phân, hỗn dịch nano, chất hoạt động bề mặt, tạo muối, sử dụng dạng vơ định đình, sử dụng hệ phân tán rắn,... Hệ phân tán rắn được xem là xu hướng hiện đại và triển vọng để cải thiện độ tan và sinh khả dụng đường uống của những hoạt chất kém tan trong nước. Các hệ phân tán rắn có thể cải thiện sinh khả dụng của các thuốc tan trong nước kém với các đặc tính hóa lý vì chúng cho phép tăng nồng độ trong đường tiêu hóa bằng cách tăng độ hịa tan [10].
thành dạng phân tán phân tử giữa hoạt chất kém tan trong nước và chất mang ưa nước, thường cải thiện tính tan và tình trạng q bão hòa của thuốc khi hệ thống tiếp xúc với nước. Hệ phân tán rắn làm tăng sinh khả dụng của dược chất ít tan bằng cách làm tăng độ hòa tan và tốc độ hòa tan theo một số co chế như làm giảm kích thướt tiểu phân dược chất, dược chất được phân tán ở mức độ cực mịn, thậm chí ở mức độ phân tử nếu hệ có cấu trúc dung dịch rắn. Ngoài ra, sự tương tác giữa dược chất và chất mang sẽ ngăn chặn sự kết tụ của các tiểu phân mịn do chất mang bao quanh các tiểu phân dược chất, tạo ra diện tích bề mặt hịa tan lớn hơn sau khi chất mang được hòa tan. Dược chất được chuyển từ dạng tinh thể sang vơ định hình trong hệ phân tán rắn, độ tan của dược chất ở trạng thái vơ định hình tăng lên đáng kể do không cần năng lượng để phá vỡ mạng tinh thể trong q trình hịa tan [2]. Quy trình sản xuất cốm trong bài sử dụng phương pháp đun chảy để tạo hệ phân tán rắn. Phương pháp đun chảy là một phương pháp đơn giản, dễ thực hiện,khơng phụ thuộc máy móc thiết bị nhiều nên đem lại lợi ích cao về mặt kinh tế. PEG 4000
được sử dụng phổ biến làm chất mang trong hệ phân tán rắn, có nhiều ưu điểm như bền về mặt hóa lí, khơng độc, nhiệt độ nóng chảy thấp lại tan tốt trong nước và nhiều dung môi hữu cơ nên thuận lợi khi bào chế hệ phân tán rắn bằng phương pháp đun chảy [23].
4.2. Kết luận
Qua thời gian nghiên cứu và thực hiện chủ đề “Xây dựng cơng thức, quy trình bào chế và tiêu chuẩn kỹ thuật cốm pha hỗn dịch Loratadin 5 mg” nhóm đã hồn thành mục tiêu và nội dung đề ra như sau:
- Đã xây dựng thành công công thức tối ưu cốm pha hỗn dịch Loratadin 5 mg qua
các giai
đoạn nghiên cứu: khảo sát thành công tỷ lệ tối ưu giữa khối lượng của hoạt chất Loratadin
và các tá dược (PEG 4000 và HPC), tỷ lệ tá dược trơn bóng Aerosil ảnh hưởng tới
tốc độ
chảy của khối cốm và lựa chọn được loại tá dược độn.
- Đã xây dựng được quy trình bào chế cốm pha hỗn dịch với những nghiên cứu cải thiện
độ tan của hoạt chất bằng giảm kích thước tiểu phân hoạt chất và q trình đun
- Xây dựng được tiêu chuẩn kỹ thuật cho cốm pha hỗn dịch.
4.3. Đề nghị
Do thời gian nghiên cứu có hạn và khơng có điều kiện thực nghiệm trực tiếp nên chủ đề chỉ có thể thực hiên dựa vào tài liệu tham khảo và kinh nghiệm thực tiễn của nhóm trong q trình học tập lý thuyết cũng như thực hành. Để nội dung nghiên cứu được hoàn chỉnh hơn, nhóm đề nghị:
- Nghiên cứu thực tế trên quy mơ phịng thí nghiệm để đánh giá và xây dựng cơng thức,
quy trình bào chế và các thơng số kỹ thuật phù hợp hơn. Từ đó mở rộng nghiên cứu sản
xuất trên quy mô Pilot.
Tài liệu Tiếng Anh
1. Alshweiat, A., et al. (2018), "Design and characterization of loratadine nanosuspension prepared by ultrasonic-assisted precipitation ", Eur J Pharm Sci. 122,
pp. 94-104.
2. Cid, A. G., et al. (2019), "Solid dispersion technology as a strategy to improve the bioavailability of poorly soluble drugs", Ther Deliv. 10(6), pp. 363-382.
3. EMC (2018), Loratadine 5 mg/ 5 ml syrup, accessed 28-07-2021.
4. EMC (2019), Boots Hayfever Relief All Day 5 mg/5 ml Oral Solution, accessed 28- 07-2021.
5. EMC (2019), Boots One-a-Day Allergy Relief 10mg Tablets (P & GSL), accessed 28-
07-2021.
6. Khan, M. Z., et al. (2004), "Classiíication of loratadine based on the biopharmaceutics drug classification concept and possible in vitro-in vivo correlation", Biol Pharm Bull. 27(10), pp. 1630-5.
7. Khan, M. Zahirul I., et al. (2004), "Classiíication of Loratadine Based on the Biopharmaceutics Drug Classiíication Concept and Possible in Vitro-in Vivo Correlation", Biological & pharmaceutical bulletin. 27, pp. 1630-5.
8. Liquid dosage form: Pharmaceutical suspensions (2020), accessed 28-07-2021.
9. Raymond C Rowe, Paul J Sheskey, and Marian E Quinn (2009), Handbook of
Pharmaceutical Exicipients.
10. Vo, C. L., Park, C., and Lee, B. J. (2013), "Current trends and future perspectives of solid dispersions containing poorly water-soluble drugs", Eur J Pharm Biopharm. 85(3 Pt B), pp. 799-813.
11. Yang, D., et al. (2020), "A simple and low-energy method to prepare loratadine nanosuspensions for oral bioavailability improvement: preparation, characterization,
and in vivo evaluation", DrugDeliv Transl Res. 10(1), pp. 192-201. 12. ^MK and ^M^. (2015), Loratadin granules.
14. Bộ y tế (2017), Dược điển Việt Nam 5, " Phụ lục 1.8: Thuốc cốm", Nhà xuất bản Y học, Hà Nội.
15. Bộ y tế (2017), Dược điển Việt Nam 5, "Loratadin", Nhà xuất bản Y học, Hà Nội, 3. 16. Bộ y tế (2017), Dược điển Việt Nam 5, "Phụ lục 1.5: Hỗn dịch thuốc", NXB Y học. 17. Bộ y tế (2017), Dược điển Việt Nam 5, "Phụ lục 9.6: Xác định mất khối lượng do
làm
khô", Nhà xuất bản Y học, Hà Nội.
18. Bộ y tế (2017), Dược điển Việt Nam 5, "Phụ lục 11.2: Độ đồng đều hàm lượng", Nhà
xuất bản Y học, Hà Nội.
19. Bộ y tế (2018), Dược thư quốc gia Việt Nam, "Loratadin", Hà Nội.
20. Cục an toàn vệ sinh thực phẩm (2011), Quy chuẩn kỹ thuật quốc gia về an toàn vệ
sinh đối với bao bì, dụng cụ bằng nhựa tổng hợp tiếp xúc trực tiếp với thực phẩm,
Bộ
y tế, Hà Nội.
21. Đào Hồng Loan and Nguyễn Văn Bạch (2015), "Nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắn
Loratadin bằng phương pháp tạo hỗn hợp vật lý và phương pháp đun chảy ", Tạp chí
Y - Dược Quân Sự. 9, pp. tr. 24 -30
22. Lê Quan Nghiệm and Huỳnh Văn Hóa (2007), Bào chế và sinh dược học, "Hỗn
dịch",
Vol. 2, Bộ y tế, Hà Nội.
23. Mai Hoàng Anh (2020), Nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắn Loratadin bằng
phương
pháp phun sấy, Đại học quốc gia Hà Nội, Hà Nội.
24. Võ Xuân Minh and Nguyễn Văn Long (2004), Kỹ thuật bào chế và sinh dược học
các