Thuốc tác dụng trên hệ thần kinh

Mục tiêu bài giảng: 1. Trình bày được cách phân loại, cơ chế tác dụng, áp dụng của các nhóm thuốc tác dụng trên hệ thần kinh tự chủ (thực vật). 2. Trình bày được cơ chế, tác dụng, chỉ định, chống chỉ định của các nhóm thuốc tác dụng trên thần kinh trung ương (thuốc tê, mê, thuốc giảm đau), và thuốc đại diện mỗi nhóm.

Bài 7: Các thuốc tác dụng trên hệ thần kinh

1 Giải phẫu hệ thần kinh tự chủ 2

1.1 Hệ thần kinh tự chủ 2

1.2 Cấc chất dẫn truyền thần kinh 2

1.3 Tổng hợp và thoái hóa các chất dẫn truyền thần kinh 3

2 Thuốc tác dụng lên hệ thần kinh tự chủ 4

2.1 Tổng quát 4

2.2 Thuốc tác dụng trên hệ cholinergic 5

2.3 Thuốc tác dụng trên hệ adrenergic 6

4.5 Các thời kỳ gây mê 12

5 Thuốc giảm đau 13

5.1 Phân loại 13

5.2 Thuốc giảm đau nhóm I 13

5.3 Thuốc giảm đau nhóm II 13

5.4 Thuốc giảm đau nhóm III 14

BÀI 7: CÁC THUỐC TÁC DỤNG TRÊN HỆ THẦN KINH1 Giải phẫu hệ thần kinh tự chủ

1.1 Hệ thần kinh tự chủ

Hạch nằm cạnh/ trong cơ quan

Sợi thần kinh 1 tiền hạch – 20 hậu hạch=> ảnh hưởng lan rộng 1 tiền hạch – 1 hậu hạch=> ảnh hưởng khu trú

Sợi hậu hạch Sợi adrenergic Sợi cholinergic

1.2 Cấc chất dẫn truyền thần kinh

Hệ cholinergic Acetylcholine

- Sợi tiền hạch  hậu hạch (giao cảm & đối giao cảm) - Sợi hậu hạch  cơ quan (đối giao cảm)

- Sợi TKTW  bản vận động - Sợi giao cảm  tủy thượng thận - Giữa các neuron trong não

Hệ adrenergic (Nor)adrenaline Dopamine - Sợi hậu hạch  cơ quan (giao cảm) Hệ không

adrenergic, EnkephalinVIP - Các chất điều biến thần kinh (neuromodulator)- Có thể cũng là:

- Methylxanthine (caffein, theophylline) ức chế receptor này NO - Có ở nội mô thành mạch => giải phóng  hoạt hóa guanylyl cyclase  ↑ cGMP

 giãn cơ trơn thành mạch, phế quản

1.3 Tổng hợp và thoái hóa các chất dẫn truyền thần kinhThoái hóa acetylcholine

Thoái hóa catecholamine

2 Thuốc tác dụng lên hệ thần kinh tự chủ Sợi đối giao cảm trước hạch

Sợi giao cảm sau hạch

2.2 Thuốc tác dụng trên hệ cholinergic

+ co cơ trơn (tiết niệu, tiêu hóa, hô hấp) + tăng tuyến ngoại tiết

+ giảm hoạt động của tim

+ acetylcholine ngoại sinh không đi qua được hàng rào máu – não

+ bị cholinesterase trong TKTW thủy phân

+ chặn cholinesterase của receptor  Bền vững acetylcholine nội sinh - Điều trị: nhược cơ

+ giãn cơ vòng  giãn đồng tử

+ giãn cơ trơn khí phế quản, tiết niệu, tiêu hóa + giảm tuyến ngoại tiết

+ liều cao  tim đập nhanh, mạnh; co mạch,

- Gắn tranh chấp với ACh tại bản vận động => ngăn cản luồng xung tới các TB cơ - Gây liệt tạm thời

- Gây giãn mạch, hạ HA, co thắt khí quản

2.3 Thuốc tác dụng trên hệ adrenergic

+ kích thích tim  tim đập nhanh, mạnh + giãn cơ trơn hô hấp, tiêu hóa, tiết niệu, sinh

- Gây co mạch mạnh và kéo dài hơn adrenaline - Làm tăng lực co bóp cơ tim nhưng ít ảnh hưởng hưởng đến cung lượng tim và tần số tim

- Methyldopa là ưu tiên cho PN mang thai có THA - Clonidine: điều trị THA, giảm cường giao cảm nặng khi cai nghiện heroine hoặc nicotine

b2 Isoprenaline

- Tác dụng:

+ b2: giãn cơ trơn PQ, dạ dày, ruột, tử cung + b1: kích thích tim, tăng sức co bóp cơ tim - Chỉ định:

+ block tim, trụy tim mạch, suy tim, ngừng tim + co thắt phế quản khi gây mê nôn, suy nhược, chóng mặt

+ hiếm gặp: nổi mề đay, phù mạch, nổi mẩn

Gián tiếp Ephedrine - Chỉ định:

+ giảm HĐ của tim: giảm sức co bóp, giảm nhịp tim, giảm dẫn truyền, giảm tiêu thụ O2, chống loạn nhịp tim

+ tăng co cơ trơn hô hấp, tiêu hóa, tăng tiết dịch + ức chế phân hủy glycogen, giảm chuyển hóa, ức chế tăng đường huyết

- Chỉ định:

+ điều trị THA, cơn đau thắt ngực, loạn nhịp tim + dùng sau nhồi máu cơ tim, suy tim

a Phentolamine - Tác dụng ức chế cả thụ thể a1 và a2- Nhiều ADR hơn nhóm ức chế chọn lọc lên a1

a1 Terazosin Prazosin

- Gây giãn mạch ngoại vi, giảm sức cản ngoại vi, hạ HA

- Giãn cơ trơn tuyến tiền liệt  tăng lượng nước tiểu ở BN phì đại tuyến tiền liệt lành tính

- Giảm cholesterol toàn phần

- Tăng giải phóng catecholamine từ các hạt dự trữ

ra ngoài để MAO phá hủy

- Chiếm chỗ noradrenaline trong các hạt dự trữ - Ức chế giải phóng catecholamine, không làm ảnh hưởng đến tác dụng của (nor)adrenaline ngoại lai

3 Thuốc tê

3.1 Tiêu chuẩn của thuốc tê tốt

- Mục đích: làm mất cảm giác (đau, nhiệt độ) của 1 vùng cơ thể, tại chỗ dùng thuốc, trong khi chức phận vận động không bị ảnh hưởng

- Tiêu chuẩn:

(1) Ngăn cản hoàn toàn và đặc hiệu sự dẫn truyền cảm giác (2) Chức phận thần kinh được hồi phục hoàn toàn sau đó

(3) Thời gian khởi tê ngắn, thời gian tác dụng thích hợp (khoảng 60 phút) (4) Không độc, không kích thích mô và không gây dị ứng

(5) Tan trong nước, vững bền dưới dạng dung dịch, khử khuẩn xong vẫn còn hoạt tính

3.2 Cấu trúc

Đường nối esterĐường nối amide

Thủy phân nhanh

ở gan Khó bị thủy phân

+ mất hoàn toàn cảm giác (đau, lạnh, nóng, nông  sâu) + hồi phục theo chiều ngược lại

- Toàn thân:

+ chỉ khi thuốc vào vòng tuần hoàn với nồng độ hiệu dụng

- Thải trừ nguyên chất qua thận - t/2 ngắn

- Ít (do Cyt-P450 tại gan)

- Loại ester  PABA (para-aminobenzoic acid)  dễ dị

3.5 Sử dụng thuốc tê

Chỉ định

Gây tê tại chỗ - Nha khoa, thẩm mỹ- Sử dụng đường tiêm

Gây tê bề mặt - Viêm miệng, viêm họng, chuẩn bị nội soi, nhãn khoa Gây tê dẫn truyền - Một số chứng đau- Phẫu thuật chi trên

- Trong sản phụ khoa Các chỉ định khác - Loạn nhịp tim

Chống chỉ định

- Dị ứng với thuốc tê (đặc biệt loại ester)

- Nhiễm trùng nơi vùng da dự định chích thuốc tê - Rối loạn đông máu

- Đang dùng thuốc chống đông hoặc giảm tiểu cầu - Trẻ em, người già hay suy kiệt

- Nghẽn nhĩ thất - Động kinh - Bệnh nhược cơ

- Suy giảm chức năng gan

- Loạn nhịp tim hay dùng thuốc ức chế b adrenergic

Nồng độ cao - Thuốc ngấm vào vòng tuần hoàn  buồn nôn, mất định hướng, động tác giật rung, liệt hô hấp  rối loạn dẫn truyền, block nhĩ thất, …

Kỹ thuật gây tê - Hạ HA, ngừng hô hấp do gây tế tủy sống- Tổn thương TK do kim tiêm đâm phải hoặc do thuốc chèn ép Quá mẫn/ dị ứng - Thường là thuốc loại ester (procaine)

3.6 Một số thuốc đại diện

+ giảm vận động (giảm dẫn truyền TK – cơ) + liệt cơ (liều cao)

- Trên tim mạch:

+ chống loạn nhịp, giảm tính hưng phấn, giảm sức co bóp, giảm dẫn truyền nội tại + giãn mạch, giảm HA nhẹ

- Gây tê tại chỗ: bôi lên niêm mạc mũi, miệng, họng, khí – phế quản, thực quản, … - Gây tê từng lớp: tiêm trực tiếp vào mô, (không) pha thêm adrenaline

- Gây tê phong bế vùng: tiêm dưới da dạng dung dịch

- Gây tê phong bế TK: tiêm dung dịch vào/ gần dây TK hoặc đám rối TK ngoại vi

- Hấp thu chậm, ít gây độc, thấm tốt qua da - Đắp trực tiếp lên vết thương, vết loét - Chế phẩm: dạng gel, thuốc mỡ

- Gây tê tương tự lidocaine nhưng mạnh hơn, thời gian tác dụng chậm, duy trì lâu hơn - Dùng cho các cuộc phẫu thuật kéo dài (kết hợp với adrenaline/ noradrenaline)

- Chỉ dùng khi gây tê dẫn truyền/ tủy sống

- Gây tê mạnh hơn procaine 16 lần, độc hơn khoảng 10 lần

- Dùng để gây tê tủy sống

- Thường chỉ gây tê bề mặt, kết hợp trong nước súc miệng, viêm họng để giảm đau

- Gây tê tương tự lidocaine nhưng không gây tê bề mặt, yếu hơn 2 lần

- Tác dụng xuất hiện nhanh hơn, kéo dài hơn - Ít gây giãn tĩnh mạch  không cần dùng chất co mạch

- Chủ yếu dùng gây tê tiêm thấm/ dẫn truyền

- Gây tê niêm mạc mạnh, co mạch  dùng trong mắt, nha khoa

- Kích thích TK mạnh gây ảo giác, gây nghiện  ít được sử dụng

- Gây tê mạnh hơn, kéo dài hơn lidocaine - Thường dùng gây tê tiêm thấm, gây tê dẫn truyền, không dùng gây tê tủy sống

- Kích thích TKTW, liều cao gây co giật  không dùng cho BN động kinh

4 Thuốc mê

4.1 Tiêu chuẩn của thuốc mê tốt

- Mục đích: (dùng ở liều điều trị) ức chế có hồi phục TKTW, làm mất ý thức, mất cảm giác (đau, nóng, lạnh, …), mất phản xạ, giãn mềm cư nhưng vẫn duy trì được các chức năng quan trọng của sự sống như hô hấp, tuần hoàn

- Tiêu chuẩn:

(1) Có tác dụng gây mê đủ mạnh, đủ dùng trong cả quá trình phẫu thuật (2) Khởi mê nhanh, gây mê êm dịu và tỉnh nhanh

(3) Làm mất phản xạ và giãn cơ thích hợp cho phẫu thuật (4) Phạm vi an toàn rộng, ít gây ADR, ít độc

(5) Không cháy nổ, không hòa tan cao su, chất dẻo, không ăn mòn kim loại và bền vững

4.3 Tác dụng không mong muốn

- ADR trong khi gây mê:  Trên tiêu hóa:

+ gây nôn làm tắc nghẽn đường hô hấp - ADR sau khi gây mê:

 Đường hô hấp:

+ gây viêm đường hô hấp (viêm khí – phế quản, viêm phổi, …) + hay gặp khi gây mê bằng ether

 Độc với gan:

+ do thuốc chuyển hóa ở gan tạo chất chuyển hóa độc (halothane  chlorotrifluoroethylene)

 Độc với tim:

+ phần nhiều thuốc mê gây ức chế hoạt động của tim  tăng nguy cơ gây suy tim  Liệt ruột, bàng quang do tác dụng giãn cơ của thuốc gây mê

- Hạn chế ADR:

 Dùng thuốc tiền mê

+ thuốc tiền mê: là những thuốc ở liểu điều trị không có tác dụng gây mê, được dùng trước khi gây mê dể:

 An dịu, giảm lo lắng, sợ hãi của BN  làm mất các phản xạ bất lợi, khởi mê đễ dàng

 Tăng tác dụng gây mê, nhờ đó giảm được liều của thuốc mê  Làm giảm/ mất các ADR và tai biến của thuốc gây mê  Các nhóm thuốc tiền mê thường dùng:

Nhóm giảm đau, gây ngủ MorphinePethidine Nhóm hủy đối giao cảm Scopolamine Atropine Nhóm an thần, gây ngủ PhenobarbitalDiazepam Nhóm mềm cơ SuxamethoniumTricuran

Nhóm liệt thần ChlorpromazineDroperidol Nhóm kháng histamine Promethazine

4.4 Phân loại

4.5 Các thời kỳ gây mê

- Dựa vào độ nhạy cảm của TKTW đối với thuốc gây mê (từ vỏ não  dưới vỏ) và các dấu hiệu lâm sàng, chia làm 4 thời kỳ gây mê:

GĐ 1 Thời kỳ giảm đau - Ức chế TT cao cấp ở vỏ não => mất dần linh cảm, kể cả cảm giác đau, nóng và lạnh

GĐ 2 Thời kỳ kích thích

- Ức chế TT vận động ở vỏ não

=> TT vận động dưới vỏ thoát ức chế  BN ở trạng thái kích thích:

+ la hét, giãy giụa, nôn, ho

+ tăng tiết dịch đờm, có thể gây co thắt khí phế quản + hô hấp không đều, nhịp tim hkoong đều, HA tăng - Chỉ kéo dài 1 – 2 phút nhưng là GĐ dễ gây tai biến

GĐ 3 Thời kỳ phẫu thuật - Ức chế xuống vùng dưới vỏ và tủy sống => mất ý thức, phản xạ, giãn cơ => phù hợp cho các phẫu thuật

GĐ 4 Thời kỳ liệt hành tủy

- Ức chế vào TT hô hấp và vận mạch ở hành não làm: + tim đập chậm, yếu, mạch yếu

+ rối loạn hô hấp

+ có thể ngừng tim, ngừng hô hấp => không được gây mê vượt quá GĐ 3

Kết thúc Tỉnh lại - Hoạt động của các trung khu TK được hồi phục dần theothứ tự ngược lại

Thuốc gây mê đường hô hấp

5 Thuốc giảm đau

(codeine, tramadol) Gồm các opioid mạnh(morphine) Phân loại dựa trên so sánh với tác dụng của morphine

(đường uống 30 mg) Giảm đau ngoại biên Giảm đau trung ương Điều trị cơn đau nhẹ - trung

bình Điều trị cơn đau trung bình

Điều trị các cơn đau nghiêm trọng, dữ dỗi/ không đáp ứng

với thuốc nhóm I và II

5.2 Thuốc giảm đau nhóm I

- Giảm viêm, giảm đau và hạ sốt do ức chế enzyme COX (cyclooxygenase 1 và 2)

 Giảm sản xuất prostaglandin

5.3 Thuốc giảm đau nhóm II

- Được chuyển hóa nhanh thành morphine trong cơ thể khoảng 10% - Thời gian tác dụng tương đối dài, hiệu lực khoảng 1/5 so với morphine - Tương tác thuốc: codeine + aspirin/ paracetamol  tăng TD giảm đau - Liều lượng sử dụng phải được tuân thủ nghiêm ngặt, đảm bảo khả năng dung nạp thuốc

- Là thuốc giảm đau TW có hiệu quả dựa trên tác dụng hiệp đồng thông qua 2 cơ chế:

+ gắn vào thụ thể m của opioid (giống các opioid khác) + ức chế tái thu noradrenaline và serotonin

 Kiểm soát được sự truyền tín hiệu đau về TKTW

5.4 Thuốc giảm đau nhóm III5.4.1 Một số thuốc

Pethidine 50 – 100 mg Uống tiêm (bắp, TM) Buprenorphine 0,2 – 0,4 mg Đặt dưới lưỡi

5.4.2 Morphine

Đặc điểm

- Nguồn gốc: tự nhiên (cây anh túc/ cây thuốc phiện)

- Tác dụng lên các receptor theo cơ chế phức tạp – vừa kích thích vừa ức chế:

+ tác dụng chọn lọc với TB TKTW, đặc biệt với trung tâm đau + tác dụng khác nhau trên từng cơ quan, có thể kích thích cơ quan này nhưng ức chế cơ quan khác

- Phân bố của receptor:

+ trung ương: sừng sau tủy sống, đồi thị, chất xám quanh cầu não, trung não, vùng chi phối hành vi

+ ngoại biên: tủy thượng thận, tuyến ngoại tiết của dạ dày, đám rối - Gây ngủ, gây sảng khoái

- Ức chế hô hấp, ức chế TT ho, giảm thân nhiệt, ức chế nội tiết

+ dễ tan trong nước, chứa 75% là morphine

- Là base yếu, hấp thu tốt qua đường uống (tá tràng) và đường tiêm

Phân phối

- 30% gắn với protein huyết tương

- Phân bố ở hầu hết các mô, qua được hàng rào máu – não, hàng rào nhau thai

- Không tồn tại lâu trong mô Chuyển hóa - Chủ yếu ở gan

- Phản ứng liên hợp với glucuronic acid ở 2 vị trí gắn -OH (C3 và C6) + gắn C3  morphine-3-glucuronide (M3G) không có TD dược lý + gắn C6  morphine-6-glucuronide (M6G) có TD dược lý

 M6G có TD mạnh gấp 2 lần morphine nhưng ít vào não vì tan mạnh trong nước

Thải trừ

- Chủ yếu qua thận, dưới dạng M3G không hoạt tính + 90% thải qua thận trong 24h

- Một phần thải trừ qua mật, mồ hôi, nước bọt, sữa mẹ, dạ dày => có chu kỳ gan – ruột

- t/2 (morphine): 2 – 3h - t/2 (M6G): 4h

Dẫn xuất

Codeine - Morphine -> Codeine alkyl hóa nhóm phenol ở C3

- Giảm tác dụng giảm đau, gây nghiện

Heroine

- Morphine -> Heroine acetyl hóa nhóm phenol và alcohol

- Tăng mạnh tác dụng giảm đau và gây nghiện

+ dùng đường tiêm: sinh khả dụng cao hơn so với morphine

+ dùng đường uống: bị chuyển hóa hoàn toàn ở gan thành morphine => mất hoạt tính khi uống

Nalorphine & các chất đối

- Thay đổi công thức của morphine, đặc biệt ở vị trí C17 mang nhóm N – methyl, nhóm đặc hiệu kích thích receptor m

=> tạo ra các chất đối kháng (antagonist)

- Đối lập được các tác dụng do morphine gây ra (giảm đau, ức chế hô hấp, an thần, sảng khoái)

Cơ chế

Giảm đau

- Morphine gắn vào các receptor m và k

=> ức chế dẫn truyền cảm giác đau, làm biến đổi trạng thái tâm lý bệnh nhân

- Morphine ức chế vùng sau synapse của các neuron trung gian  mở kênh K+  thay đổi tính thấm của màng neuron với K+ gây ưu cực hóa  ức chế tính chịu kích thích của neuron

=> mất tác dụng gây đau của chất P

=> thay đổi sự gắn và thu hồi Ca2+ vào ngọn dây thần kinh

- Ở TKTW: morphine ức chế tất cả các receptor trên đường dẫn truyền cảm giác đau

- Ở TKNB:

+ tăng ngưỡng nhận cảm giác đau

+ ức chế trước synapse  đóng kênh Ca2+  giảm giải phóng các chất dẫn truyền TK

Gây nghiện - Tranh chấp với enkephalin (morphine nội sinh) để gắn với các opioid receptor  giảm dần tiết morphine nội sinh

- Khi ngừng morphine đột ngột  lượng enkephalin nội sinh không đủ để điều hòa  mất cân bằng

- Không đưa morphine từ bên ngoài vào để duy trì sự cân bằng  các cơn

- Gây trụy tim mạch, tăng thân nhiệt - Hôn mê, tử vong

- Chỉ dùng sau khi đã ngừng MAOI ≤ 15 ngày