Thuốc tác dụng trên hệ thần kinh

Mục tiêu bài giảng: 1. Trình bày được cách phân loại, cơ chế tác dụng, áp dụng của các nhóm thuốc tác dụng trên hệ thần kinh tự chủ (thực vật). 2. Trình bày được cơ chế, tác dụng, chỉ định, chống chỉ định của các nhóm thuốc tác dụng trên thần kinh trung ương (thuốc tê, mê, thuốc giảm đau), và thuốc đại diện mỗi nhóm.

Bài 7: Các thuốc tác dụng trên hệ thần kinh

1 Giải phẫu hệ thần kinh tự chủ 2

1.1 Hệ thần kinh tự chủ 2

1.2 Cấc chất dẫn truyền thần kinh 2

1.3 Tổng hợp và thoái hóa các chất dẫn truyền thần kinh 3

2 Thuốc tác dụng lên hệ thần kinh tự chủ 4

2.1 Tổng quát 4

2.2 Thuốc tác dụng trên hệ cholinergic 5

2.3 Thuốc tác dụng trên hệ adrenergic 6

3 Thuốc tê 7

3.1 Tiêu chuẩn của thuốc tê tốt 7

3.2 Cấu trúc 8

3.3 Dược động học 8

3.4 Tương tác thuốc 8

3.5 Sử dụng thuốc tê 9

3.6 Một số thuốc đại diện 9

4 Thuốc mê 10

4.1 Tiêu chuẩn của thuốc mê tốt 10

4.2 Cơ chế tác dụng 10

4.3 Tác dụng không mong muốn 11

4.4 Phân loại 12

4.5 Các thời kỳ gây mê 12

5 Thuốc giảm đau 13

5.1 Phân loại 13

5.2 Thuốc giảm đau nhóm I 13

5.3 Thuốc giảm đau nhóm II 13

5.4 Thuốc giảm đau nhóm III 14

BÀI 7: CÁC THUỐC TÁC DỤNG TRÊN HỆ THẦN KINH

1 Giải phẫu hệ thần kinh tự chủ

1.1 Hệ thần kinh tự chủ

Hạch

Hạch cạnh sống Hạch trước sống Hạch tận cùng (cạnh trực tràng, bàng quang)

Hạch nằm cạnh/ trong cơ quan

Sợi thần kinh 1 tiền hạch – 20 hậu hạch=> ảnh hưởng lan rộng 1 tiền hạch – 1 hậu hạch=> ảnh hưởng khu trú

Sợi hậu hạch Sợi adrenergic Sợi cholinergic

Mắt

Tim

Động mạch

Phế quản

Nhu động

ruột

Tĩnh mạch

1.2 Cấc chất dẫn truyền thần kinh

Hệ cholinergic Acetylcholine

- Sợi tiền hạch  hậu hạch (giao cảm & đối giao cảm)

- Sợi hậu hạch  cơ quan (đối giao cảm)

- Sợi TKTW  bản vận động

- Sợi giao cảm  tủy thượng thận

- Giữa các neuron trong não

Hệ adrenergic (Nor)adrenaline Dopamine - Sợi hậu hạch  cơ quan (giao cảm)

Hệ không

adrenergic, EnkephalinVIP - Các chất điều biến thần kinh (neuromodulator)- Có thể cũng là:

không cholinergic (NANC)

NPY Somatostatin + các chất dẫn truyền thần kinh (neurotransmitter) + chất cùng dẫn truyền (cotransmitter)

ATP

- Sợi purinergic  cơ trơn đường tiêu hóa, sinh dục – tiết niệu

- Receptor:

+ adenosine receptor (A/ P1) + ATP receptor (P2)

- Methylxanthine (caffein, theophylline) ức chế receptor này

NO - Có ở nội mô thành mạch => giải phóng  hoạt hóa guanylyl cyclase  ↑ cGMP

 giãn cơ trơn thành mạch, phế quản

1.3 Tổng hợp và thoái hóa các chất dẫn truyền thần kinh Thoái hóa acetylcholine

Thoái hóa catecholamine

Tái sử dụng

Acetate Choline

CoA Acetyl-CoA

Acetylcholinesterase

Acetylcholine Choline

Màng sau synapse

Choline

Màng trước synapse

MAO/

COMT

Mất hoạt tính

Tái sử dụng

ở neuron

Giáng hóa trong máu

Noradrenaline methyltransferase

Dopamine b-hydroxylase

DOPA decarboxylase

Tyrosine

hydroxylase

Adrenaline Noradrenaline

Dopamine L-DOPA

Tyrosine

2 Thuốc tác dụng lên hệ thần kinh tự chủ

2.1 Tổng quát

b1, b2, b3 a1, a2

N

Sợi đối giao cảm sau hạch Sợi đối giao cảm trước hạch

Sợi giao cảm sau hạch

N

Sợi giao cảm trước hạch

A

M

Cơ quan đáp ứng

Thuốc tác động trên

TKTC

Hệ giao cảm

Thuốc cường

giao cảm

(sympathicomimetic)

Thuốc hủy giao cảm

(sympathicolytic)

Hệ đối giao cảm

Thuốc cường đối giao cảm

(parasympathicomimetic)

Thuốc hủy đối giao cảm

(parasympathicolytic)

2.2 Thuốc tác dụng trên hệ cholinergic

Thuốc

kích thích

Hệ M và N

Acetylcholine Bethanechol Methacholine

- Biểu hiện trên hệ M rõ hơn trên hệ N

- Trên hệ M:

+ gây co cơ vòng mống mắt + co cơ trơn (tiết niệu, tiêu hóa, hô hấp) + tăng tuyến ngoại tiết

+ giảm hoạt động của tim

- Trên hệ N:

+ kích thích thần kinh trung ương + co cơ vân

- Chỉ định:

+ điều trị liệt ruột, táo bón, trướng bụng, khó tiêu

Acetylcholine

- Có ở cả TKTW và TKNV

- Chủ yếu có tác dụng lên hệ TKNV:

+ acetylcholine ngoại sinh không đi qua được hàng rào máu – não

+ bị cholinesterase trong TKTW thủy phân nhanh chóng

Hệ M Pilocarpine - Gây giãn đồng tử, co thắt mạch ngoại vi, giảm ngoại tiết

- Chỉ định: điều trị glaucoma

Hệ N

Nicotine - Gây kích thích, liệt hạch

Neostigmine Physostigmine

- Là thuốc ức chế enzyme cholinesterase

- Cơ chế:

+ chặn cholinesterase của receptor

 Bền vững acetylcholine nội sinh

- Điều trị: nhược cơ

Thuốc ức

chế

Hệ M Scopolamine Atropine

- Cơ chế: ức chế cạnh tranh với ACh trên muscarinic receptor

- Tác dụng:

+ giãn cơ vòng  giãn đồng tử + giãn cơ trơn khí phế quản, tiết niệu, tiêu hóa + giảm tuyến ngoại tiết

+ liều cao  tim đập nhanh, mạnh; co mạch, tăng HA

- Chỉ định:

+ tăng nhãn áp + bí tiểu + ngộ độc thuốc trừ sâu loại phospho hữu cơ

Hệ N (ở hạch) MecamylamineMethioplegium - Gây liệt hạch có receptor N

Hệ N

- Gắn tranh chấp với ACh tại bản vận động => ngăn cản luồng xung tới các TB cơ

- Gây liệt tạm thời

- Gây giãn mạch, hạ HA, co thắt khí quản

2.3 Thuốc tác dụng trên hệ adrenergic

Thuốc

kích thích

a, b NoradrenalineAdrenaline

Dopamine

- Kích thích trên a-receptor:

+ kích thích TKTW + co mạch ngoại vi + co cơ tia mống mắt, cơ vòng tiết niệu

- Kích thích trên b-receptor:

+ kích thích tim  tim đập nhanh, mạnh + giãn cơ trơn hô hấp, tiêu hóa, tiết niệu, sinh dục, mạch tạng

+ tăng phân hủy glycogen, lipid

- Chỉ định:

+ chống sốc phản vệ (adrenaline) + cấp cứu ngừng tim đột ngột + quá liều thuốc liệt hạch/ hủy phó giao cảm

a1 XylometazolineHeptaminol

PPA

- Gây co mạch mạnh và kéo dài hơn adrenaline

- Làm tăng lực co bóp cơ tim nhưng ít ảnh hưởng tới nhịp tim

- Không ảnh hưởng tới TKTW và quá trình chuyển hóa khác

- Chỉ định: điều trị hạ huyết áp đột ngột

a2 Methyldopa Clonidine

- Kích thích a2 ở TKTW dẫn đến ức chế giao cảm ngoại biên  hạ huyết áp

- Hạ HA ở cả tư thế đứng và nằm, không ảnh hưởng đến cung lượng tim và tần số tim

- Methyldopa là ưu tiên cho PN mang thai có THA

- Clonidine: điều trị THA, giảm cường giao cảm nặng khi cai nghiện heroine hoặc nicotine

b1, b2 Isoprenaline

- Tác dụng:

+ b2: giãn cơ trơn PQ, dạ dày, ruột, tử cung + b1: kích thích tim, tăng sức co bóp cơ tim

- Chỉ định:

+ block tim, trụy tim mạch, suy tim, ngừng tim + co thắt phế quản khi gây mê

- ADR:

+ RL tiêu hóa, buồn nôn, nôn + tim đập nhanh, đánh trống ngực, bồn chồn, lo lắng, chóng mặt, đau đầu

b2 Salbutamol

- Giãn cơ trơn hô hấp, tiết niệu, tiêu hóa, sinh dục, mạch tạng

- Dạng bào chế: viên uống, dd khí dung, dd tiêm

- ADR:

+ thường gặp: run, bứt rứt + ít gặp: đánh trống ngực, hồi hộp, mất ngủ, buồn nôn, suy nhược, chóng mặt

+ hiếm gặp: nổi mề đay, phù mạch, nổi mẩn

Gián tiếp Ephedrine - Chỉ định:

(↑ catechol

-amine) + sung huyết mũi, viêm mũi dị ứng, viêm xoang + dự phòng co thắt phế quản trong hen phế quản

Thuốc ức

chế

b PropranololAcebutolol

- Tác dụng:

+ giảm HĐ của tim: giảm sức co bóp, giảm nhịp tim, giảm dẫn truyền, giảm tiêu thụ O2, chống loạn nhịp tim

+ tăng co cơ trơn hô hấp, tiêu hóa, tăng tiết dịch + ức chế phân hủy glycogen, giảm chuyển hóa,

ức chế tăng đường huyết

- Chỉ định:

+ điều trị THA, cơn đau thắt ngực, loạn nhịp tim + dùng sau nhồi máu cơ tim, suy tim

a Phentolamine - Tác dụng ức chế cả thụ thể a1 và a2- Nhiều ADR hơn nhóm ức chế chọn lọc lên a1

a1 Terazosin Prazosin

- Gây giãn mạch ngoại vi, giảm sức cản ngoại vi,

hạ HA

- Giãn cơ trơn tuyến tiền liệt  tăng lượng nước tiểu ở BN phì đại tuyến tiền liệt lành tính

- Giảm cholesterol toàn phần

Gián tiếp

(↓ catechol

-amine)

Reserpine Guanethidine Bretylium

- Tăng giải phóng catecholamine từ các hạt dự trữ

ra ngoài để MAO phá hủy

- Chiếm chỗ noradrenaline trong các hạt dự trữ

- Ức chế giải phóng catecholamine, không làm ảnh hưởng đến tác dụng của (nor)adrenaline ngoại lai

3 Thuốc tê

3.1 Tiêu chuẩn của thuốc tê tốt

- Mục đích: làm mất cảm giác (đau, nhiệt độ) của 1 vùng cơ thể, tại chỗ dùng thuốc, trong khi chức phận vận động không bị ảnh hưởng

- Tiêu chuẩn:

(1) Ngăn cản hoàn toàn và đặc hiệu sự dẫn truyền cảm giác

(2) Chức phận thần kinh được hồi phục hoàn toàn sau đó

(3) Thời gian khởi tê ngắn, thời gian tác dụng thích hợp (khoảng 60 phút)

(4) Không độc, không kích thích mô và không gây dị ứng

(5) Tan trong nước, vững bền dưới dạng dung dịch, khử khuẩn xong vẫn còn hoạt tính

3.2 Cấu trúc

Đường nối ester Đường nối amide

Thủy phân nhanh

ở gan Khó bị thủy phân

Dễ gây dị ứng (chuyển hóa thành PABA)

Thường không gây dị ứng

3.3 Dược động học

- Không thấm qua da lành

- Các thuốc tổng hợp khó thấm

qua niêm mạc

- Tại chỗ:

+ mất hoàn toàn cảm giác (đau, lạnh, nóng, nông  sâu) + hồi phục theo chiều ngược lại

- Toàn thân:

+ chỉ khi thuốc vào vòng tuần hoàn với nồng độ hiệu dụng

- Thải trừ nguyên chất qua thận

- t/2 ngắn

- Ít (do Cyt-P450 tại gan)

- Loại ester  PABA (para-aminobenzoic acid)  dễ dị ứng/ quá mẫn

- Loại amide  ít gây dị ứng

3.4 Tương tác thuốc

Hiệp đồng

Tăng tác dụng: morphine,

chlorpromazine Đối kháng Giãn mạch: adrenaline

Tăng độc tính: quinidine

thuốc ức chế b adrenergic Giảm tác dụng: sulfamide

3.5 Sử dụng thuốc tê

Chỉ định

Gây tê tại chỗ - Nha khoa, thẩm mỹ- Sử dụng đường tiêm

Gây tê bề mặt - Viêm miệng, viêm họng, chuẩn bị nội soi, nhãn khoa

Gây tê dẫn truyền - Một số chứng đau- Phẫu thuật chi trên

- Trong sản phụ khoa Các chỉ định khác - Loạn nhịp tim

Chống chỉ định

- Dị ứng với thuốc tê (đặc biệt loại ester)

- Nhiễm trùng nơi vùng da dự định chích thuốc tê

- Rối loạn đông máu

- Đang dùng thuốc chống đông hoặc giảm tiểu cầu

- Trẻ em, người già hay suy kiệt

- Nghẽn nhĩ thất

- Động kinh

- Bệnh nhược cơ

- Suy giảm chức năng gan

- Loạn nhịp tim hay dùng thuốc ức chế b adrenergic

ADR

Nồng độ cao - Thuốc ngấm vào vòng tuần hoàn  buồn nôn, mất định hướng, động tác giật rung, liệt hô hấp

 rối loạn dẫn truyền, block nhĩ thất, …

Kỹ thuật gây tê - Hạ HA, ngừng hô hấp do gây tế tủy sống- Tổn thương TK do kim tiêm đâm phải hoặc do thuốc chèn ép

Quá mẫn/ dị ứng - Thường là thuốc loại ester (procaine)

3.6 Một số thuốc đại diện

- Không dùng để gây tê bề mặt (ít thấm qua

niêm mạc)

- Chủ yếu dùng gây tê sâu (kết hợp với chất

co mạch để kéo dài tác dụng)

- Trên TKVĐ:

+ giảm vận động (giảm dẫn truyền TK – cơ)

+ liệt cơ (liều cao)

- Trên tim mạch:

+ chống loạn nhịp, giảm tính hưng phấn,

giảm sức co bóp, giảm dẫn truyền nội tại

+ giãn mạch, giảm HA nhẹ

- Gây tê tại chỗ: bôi lên niêm mạc mũi, miệng, họng, khí – phế quản, thực quản, …

- Gây tê từng lớp: tiêm trực tiếp vào mô, (không) pha thêm adrenaline

- Gây tê phong bế vùng: tiêm dưới da dạng dung dịch

- Gây tê phong bế TK: tiêm dung dịch vào/ gần dây TK hoặc đám rối TK ngoại vi

Benzocaine Bupivacaine

- Hấp thu chậm, ít gây độc, thấm tốt qua da

- Đắp trực tiếp lên vết thương, vết loét

- Chế phẩm: dạng gel, thuốc mỡ

- Gây tê tương tự lidocaine nhưng mạnh hơn, thời gian tác dụng chậm, duy trì lâu hơn

- Dùng cho các cuộc phẫu thuật kéo dài (kết hợp với adrenaline/ noradrenaline)

- Chỉ dùng khi gây tê dẫn truyền/ tủy sống

- Gây tê mạnh hơn procaine 16 lần, độc hơn

khoảng 10 lần

- Dùng để gây tê tủy sống

- Thường chỉ gây tê bề mặt, kết hợp trong

nước súc miệng, viêm họng để giảm đau

- Gây tê tương tự lidocaine nhưng không gây

tê bề mặt, yếu hơn 2 lần

- Tác dụng xuất hiện nhanh hơn, kéo dài hơn

- Ít gây giãn tĩnh mạch  không cần dùng chất co mạch

- Chủ yếu dùng gây tê tiêm thấm/ dẫn truyền

- Gây tê niêm mạc mạnh, co mạch

 dùng trong mắt, nha khoa

- Kích thích TK mạnh gây ảo giác, gây nghiện

 ít được sử dụng

- Gây tê mạnh hơn, kéo dài hơn lidocaine

- Thường dùng gây tê tiêm thấm, gây tê dẫn truyền, không dùng gây tê tủy sống

- Kích thích TKTW, liều cao gây co giật  không dùng cho BN động kinh

4 Thuốc mê

4.1 Tiêu chuẩn của thuốc mê tốt

- Mục đích: (dùng ở liều điều trị) ức chế có hồi phục TKTW, làm mất ý thức, mất cảm giác (đau, nóng, lạnh, …), mất phản xạ, giãn mềm cư nhưng vẫn duy trì được các chức năng quan trọng của sự sống như hô hấp, tuần hoàn

- Tiêu chuẩn:

(1) Có tác dụng gây mê đủ mạnh, đủ dùng trong cả quá trình phẫu thuật

(2) Khởi mê nhanh, gây mê êm dịu và tỉnh nhanh

(3) Làm mất phản xạ và giãn cơ thích hợp cho phẫu thuật

(4) Phạm vi an toàn rộng, ít gây ADR, ít độc

(5) Không cháy nổ, không hòa tan cao su, chất dẻo, không ăn mòn kim loại và bền vững hóa học

 Hiện không có thuốc gây mê nào có đầy đủ các tiêu chuẩn trên  cần phối hợp thuốc

4.2 Cơ chế tác dụng

Tăng ngưỡng kích thích  ức chế thần kinh, theo các cách sau:

Thay đổi tính thấm

màng với Na+

Kích thích receptor GABA/ kích thích gắn GABA

Ức chế glutamic acid

là chất dẫn truyền kích thích

Giảm sự nhạy cảm của receptor với acetylcholine Cản trở trao đổi Na+

làm ngăn sự khử cực

màng TB

Tăng dòng Cl- làm ngăn khử cực TB (thiopental)

Ngăn dẫn truyền xung động thần kinh qua

synapse

4.3 Tác dụng không mong muốn

- ADR trong khi gây mê:

 Trên tim mạch:

+ ngừng tim, ngất

+ rung tâm thất

+ hạ HA, shock (do phản xạ, thường xảy ra đột ngột ngay ở GĐ khởi mê)

 Trên hô hấp:

+ tăng tiết dịch đường hô hấp

+ co thắt thanh quản

+ ngừng hô hấp do phản xạ

 Trên tiêu hóa:

+ gây nôn làm tắc nghẽn đường hô hấp

- ADR sau khi gây mê:

 Đường hô hấp:

+ gây viêm đường hô hấp (viêm khí – phế quản, viêm phổi, …)

+ hay gặp khi gây mê bằng ether

 Độc với gan:

+ do thuốc chuyển hóa ở gan tạo chất chuyển hóa độc

(halothane  chlorotrifluoroethylene)

 Độc với tim:

+ phần nhiều thuốc mê gây ức chế hoạt động của tim  tăng nguy cơ gây suy tim

 Liệt ruột, bàng quang do tác dụng giãn cơ của thuốc gây mê

- Hạn chế ADR:

 Dùng thuốc tiền mê

+ thuốc tiền mê: là những thuốc ở liểu điều trị không có tác dụng gây mê, được dùng trước khi gây mê dể:

 An dịu, giảm lo lắng, sợ hãi của BN  làm mất các phản xạ bất lợi, khởi mê

đễ dàng

 Tăng tác dụng gây mê, nhờ đó giảm được liều của thuốc mê

 Làm giảm/ mất các ADR và tai biến của thuốc gây mê

 Các nhóm thuốc tiền mê thường dùng:

Nhóm giảm đau, gây ngủ MorphinePethidine Nhóm hủy đối giao cảm Scopolamine Atropine Nhóm an thần, gây ngủ PhenobarbitalDiazepam Nhóm mềm cơ SuxamethoniumTricuran Nhóm liệt thần ChlorpromazineDroperidol Nhóm kháng histamine Promethazine

4.4 Phân loại

4.5 Các thời kỳ gây mê

- Dựa vào độ nhạy cảm của TKTW đối với thuốc gây mê (từ vỏ não  dưới vỏ) và các dấu hiệu lâm sàng, chia làm 4 thời kỳ gây mê:

GĐ 1 Thời kỳ giảm đau - Ức chế TT cao cấp ở vỏ não => mất dần linh cảm, kể cả cảm giác đau, nóng và lạnh

GĐ 2 Thời kỳ kích thích

- Ức chế TT vận động ở vỏ não => TT vận động dưới vỏ thoát ức chế  BN ở trạng thái kích thích:

+ la hét, giãy giụa, nôn, ho + tăng tiết dịch đờm, có thể gây co thắt khí phế quản + hô hấp không đều, nhịp tim hkoong đều, HA tăng

- Chỉ kéo dài 1 – 2 phút nhưng là GĐ dễ gây tai biến

GĐ 3 Thời kỳ phẫu thuật - Ức chế xuống vùng dưới vỏ và tủy sống => mất ý thức, phản xạ, giãn cơ

=> phù hợp cho các phẫu thuật

GĐ 4 Thời kỳ liệt hành tủy

- Ức chế vào TT hô hấp và vận mạch ở hành não làm: + tim đập chậm, yếu, mạch yếu

+ rối loạn hô hấp + có thể ngừng tim, ngừng hô hấp => không được gây mê vượt quá GĐ 3 Kết thúc Tỉnh lại - Hoạt động của các trung khu TK được hồi phục dần theothứ tự ngược lại

Thuốc gây mê đường hô hấp

Ether

Enflurane

Halothane

N2O

Thuốc gây mê đường tĩnh mạch

Thiopental

5 Thuốc giảm đau

5.1 Phân loại

Gồm các NSAIDs

(paracetamol, acetylsalicylic

acid - aspirin, ibuprofen)

Gồm các opioid yếu (codeine, tramadol) Gồm các opioid mạnh(morphine) Phân loại dựa trên so sánh với tác dụng của morphine

(đường uống 30 mg) Giảm đau ngoại biên Giảm đau trung ương

Điều trị cơn đau nhẹ - trung

bình Điều trị cơn đau trung bình

Điều trị các cơn đau nghiêm trọng, dữ dỗi/ không đáp ứng với thuốc nhóm I và II

5.2 Thuốc giảm đau nhóm I

- Giảm viêm, giảm đau và hạ sốt do ức chế enzyme COX (cyclooxygenase 1 và 2)

 Giảm sản xuất prostaglandin

5.3 Thuốc giảm đau nhóm II

Codeine

- Được chuyển hóa nhanh thành morphine trong cơ thể khoảng 10%

- Thời gian tác dụng tương đối dài, hiệu lực khoảng 1/5 so với morphine

- Tương tác thuốc: codeine + aspirin/ paracetamol  tăng TD giảm đau

- Liều lượng sử dụng phải được tuân thủ nghiêm ngặt, đảm bảo khả năng dung nạp thuốc

Tramadol

- Là thuốc giảm đau TW có hiệu quả dựa trên tác dụng hiệp đồng thông qua

2 cơ chế:

+ gắn vào thụ thể m của opioid (giống các opioid khác) + ức chế tái thu noradrenaline và serotonin

 Kiểm soát được sự truyền tín hiệu đau về TKTW