II kị nước cao, và được cho rằng gắn với đuôi kị nước của chất gắn thông qua lực Van der Waals [77],[78’.
3.3.1.Các nghiên cứu can thiệp với các fibrat
MỘT SỐ THUỐC CÓ ĐÍCH TÁC DỤNG LÀ PPAR
3.3.1.Các nghiên cứu can thiệp với các fibrat
5 nghiên cứu thử nghiêm lâm sàng quy mô lớn sử dụng fibrat đã được hoàn thành đó là nghiên cứu clofibrat của tổ chức y tế thế giới và HHS (Helsinki Heart Study) là những thử nghiệm đầu tiên; nghiên cứu VA-HIT (Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Intervention Trial) và BIP (Bezafibrat Infarction Prevention Study) là những thử nghiệm thứ hai được tiến hành trên những người có biểu hiện bệnh mạch vành. Nghiên cứu FIELD (Fenofibrat Intervention and Event Lowering In Diabetes Study) gồm có những bệnh nhân có và không có những biểu hiện của bệnh tim mạch [7],
• Nghiên cứu clofibrat của to chức y tế thế giới
Nghiên cứu này được thực hiện trên 10627 người có cholesterol huyết cao. Kết quả là giảm 20% nguy cơ bệnh mạch vành (p<0, 05). Tuy nhiên số lượng tử vong không liên quan tới bệnh mạch vành trong nhóm điều trị
42
cloflbrat nhiều hơn một lượng nhỏ nhưng có ý nghĩa so với nhóm giả dược, điều này dẫn tới nhiều người tranh cãi chống lại việc tiếp tục sử dụng nhóm thuốc này. Nhưng đáng chú ý là không có sự vượt quá có ý nghĩa số ca tử vong không liên quan tới bệnh mạch vành trong bất kì các thử nghiệm tiếp theo nào với gemfibrozil (HHS và VA-HIT), bezafibrat (BIP) hoặc fenofibrat (FIELD).
• Ngỉên cứu HHS
Nghiên cứu được thực hiện với 4081 người ở độ tuổi 40-55 mà không có bất kì một dấu hiệu nào của các bệnh mạch vành khi được chọn để nghiên cứu. những người này được dùng với gemfibrozil 1200mg/ ngày và sử dụng trong 5 năm. Mục đích của nghiên cứu là điều tra những ảnh hưỏng lên tỉ lệ người mắc bệnh mạch vành của gemfibrozil.
Gemfibrozil làm tăng nồng độ của HDL-C khoảng 11 % và giảm cholesterol toàn phần, LDL-C và triglycerid huyết tưong lần lượt là 10%, 11% và 35%. Tiêu chí đánh giá chính là phối hợp các biến cố nhồi máu cơ tim không chết, nhồi máu cơ tim gây chết, chết đột ngột do tim hoặc chết không có bằng chứng) trong 5 năm cho kết quả là 27,3/1000 trong nhóm dùng gemfibrozil và 41,4/1000 trong nhóm giả dược cho thấy giảm 34% tỷ lệ các biến cố thuộc tiêu chí đánh giá chính (p<0,02). Không có sự khác nhau có ý nghĩa giữa các nhóm trong tỷ lệ tổng số tử vong (45 trong nhóm gemfibrozil và 42 trong nhóm giả dược) hoặc tỷ lệ mắc ung thư (31 trong gemfibrozil và 26 trong nhóm giả dược).
Việc dùng gemfibrozil cho lợi ích lớn hơn trên những người thừa cân. Giảm nguy cơ trong những người thừa cân là 47,5 % trong khi đó con số này là 16% ở nhóm người không thừa cân.
43s s g 60 > o Ễ 20 t- B Q 10 Ü
Helsinki Heart study
p 56% Total population TG > 200 mg/dỉ BIP study 39% Total populatton T G > 2 0 0 Hình 3.4: Sự giảm các biến cố bệnh mạch vành bởi fibrat: ảnh hưởng của nồng độ
trigỉycerìd cơ bản. (A) HHS với
gem fibrozil. (B) Nghiên cihi BIP V()'i bezafibrat. (P là g iả dược và B là bezafibrat)
Nồng độ HDL-C <l,08mmol/L (<42mg/dL) có nguy cơ lófn hơn 1,73 lần so với những người có nồng độ HDL-C >l,08mmol/L (>42mg/dL). Tương tự những người có nồng độ triglycerid huyết tương > 2,3mmol/L (>204mg/dL) có nguy cơ cao hơn gấp 1,81 lần so với những người có nồng độ triglycerid ::2,3mniol/L (::204mg/dL). Nguy cơ liên quan tới nồng độ HDL-C thấp và nồng độ triglycerid huyết tương cao được giảm xuống một cách có ý nghĩa khi điều trị với gemfibrozil.
• Nghiên cứu VA- HIT
VA-HIT là một thử nghiệm có kiếm soát giả dược mù đôi gồm có 2531 người với các bệnh mạch vành đã biết và tuổi <74. Điều trị với gemfibrozil
44
1200mg/ngày và thời gian thực hiện trung bình 5,1 năm. Một năm sau thử nghiệm ngẫu nhiên, nồng độ HDL-C tăng lên 6% (p<0,001) và triglycerid huyết tương giảm xuống 31% (p<0,001). Những thay đổi này được duy trì trong suốt thời gian nghiên cứu. Cholesterol huyết tương toàn phần giảm không đáng kể (4%). Không có thay đổi nào trong nồng độ LDL-C.
• Nghiên cứu BIP
Là thử nghiệm có kiểm soát giả dược, mù đôi gồm có 3090 người với các dấu hiệu lâm sàng của bệnh mạch vành có tuổi <74, hoạt chất được dùng là bezafibrat 400mg/ngày và thực hiện trung bình trong 6,2 năm.
Những người có nồng độ triglycerid huyết tương cao >2,25mmol/L (>200mg/dL) bezafibrat có lợi hơn( Hình 3.4b). Tỉ lệ biến cố là 19,7% trong nhóm giả dược và 12% trong nhóm dùng bezafibrat, chỉ ra một sự giảm nguy cơ tương đối 39% (p=0,02).
Trong 1470 bệnh nhân có hội chứng chuyển hóa, bezafibrat làm giảm nguy cơ nhồi máu cơ tim. Hon nữa, trong 575 bệnh nhân có 4 đến 5 yếu tố của hội chứng chuyển hóa thì bezafibrat làm giảm 56% nguy cơ gây chết liên quan đến bệnh tim.
• Nghiên cứu FIELD
Là một thử nghiệm song song có kiểm soát giả dược, mù đôi và ngẫu nhiên giữa 9795 người ở tuối trung niên đến người già với bệnh đái tháo đường typ2. Điều trị với fenofibrat làm giảm triglycerid huyết tương 29% và LDL-C 12%. Fenofibrat làm tăng mức HDL-C 5% lúc 4 tháng nhuTig mức này giảm xuống đến 2% khi kết thúc nghiên cứu. Lời giải thích cho sự giảm tác dụng của fenofibrat trên nồng độ của HDL-C là chưa có. Biến cố bệnh mạch vành xảy ra trong 5,9% nhóm giả dược và 5,2% nhóm fenofibrat tương ứng với một sự giảm nguy cơ là 11% (P=0,16). Nghiên cứu này cũng chứng minh lợi ích có ý nghĩa của fenofibrat đối với nguy cơ mạch máu nhỏ với kết
45
quả làm giảm tiến triển của albumin niệu vi lượng, sự phát triển và tiến triển của bệnh mắt do đái tháo đường; cơ chế của những tác dụng trên thận và võng mạc này vẫn chưa biết. Fenofibrat cũng làm tăng nhẹ nguy cơ viêm tụy (0,5% so với 0,8%) và tắc nghẽn phổi (0,7% so với 1,1%) nhưng không có tác dụng không mong muốn nào có ý nghĩa được quan sát.
Điều trị với fenofibrat trong nghiên cứu FIELD làm tăng nồng độ homocystein huyết tương 35% từ 11,2micromol/L trong nhóm giả dược so với 15,1% trong nhóm dùng fenofibrat. Tăng lượng homocyStein huyết tương có thể tương ứng theo lý thuyết với sự tăng 10-20% các biến cố tim mạch do homocystein ức chế sự tổng hợp apo-I trong gan nên ức chế tổng họfp HDL-C •Tăng HDL( ít hơn 2% khi kết thúc nghiên cứu) trong nghiên cứu FIELD và giảm biến cố tim mạch (11%) đều ít hơn so với dự đoán từ các kết quả thử nghiệm sử dụng các fibrat khác mà có ít ảnh hưỏTig hơn tới nồng độ homocystein.
Phân tích post-hoc từ dữ liệu từ những thử nghiệm này (HHS, VA-HIT, BIP, và FIELD) luôn cho thấy mức giảm nguy cơ tương đổi các biến cố tim mạch có ý nghĩa thống kê và nhiều hơn trên bệnh nhân có những đặc tính của hội chứng chuyển hóa chẳng hạn như rối loạn lipid máu gây xơ vữa ( TG cao, HDL-C thấp hoặc cả hai), đái tháo đường typ 2.