II kị nước cao, và được cho rằng gắn với đuôi kị nước của chất gắn thông qua lực Van der Waals [77],[78’.
z ch cí ìg ĩ^ h i a n d tư thu^c Ấ n
2.3.2.3. Vai trò trên sự phát triển và nhân lên của tế hào
Trái ngược với PPAR a và PPAR Y, cả hai được tìm thấy nhiều ở gan, thận, mô mỡ còn PPAR p/5 lại có nhiều nhất trong đường tiêu hóa đặc biệt trong ruột non, ruột kết. PPAR p/ô có ít ở da nhưng lại được tìm thấy với một mức rất cao trong tế bào keratin [54].
Chức năng chính của PPAR Ị3/Ô trong sự phát triển của các tế bào da vẫn còn nhiều tranh cãi. Một số báo cáo cho rằng sự hoạt hóa của PPAR Ị3/Ỗ gây tăng sự phát triển tế bào và ức chế quá trình chết tế bào theo chưong trình (apoptosis) trong các tế bào da [9].
Ngược lại, những báo cáo khác lại cho rằng sự hoạt hóa PPAR p/ô bởi chất gắn gây ra sự biệt hóa cuối cùng (kết thúc quá trình biệt hóa) và ức chế sự phát triển của tế bào. Sự hoạt hóa PPAR Ị3/Ô bởi GW0742 liên quan đến sự tăng số lượng các tế bào trong pha GI và giảm số lượng tế bào trong pha s sau 2 đến 4 ngày nuôi cấy. Điều này cho thấy sự hoạt hóa PPAR p/ỗ bởi GW0742 ức chế chu trình tế bào từ pha GI đến pha s và làm giảm sự nhân lên của tế bào trong dòng tế bào keratin N/TERT-1, ức chế sự phát triến của tế bào giống như thông qua việc cảm ứng sự biệt hóa cuối cùng mà không có tác diing ức chế cơ chế gây chết tế bào theo chương trình trong keratin người và chuột [9 .
Sự tăng số lượng PPAR Ị3/Ô liên quan tới sự tăng nồng độ transglutaminase-1 và những protein nhỏ giàu prolin là những dấu hiệu của quá trình biệt hóa cuối cùng của da. Cơ chế điều hòa tác dụng này vẫn chưa rõ
26
ràng bởi vì những gen đích của PPAR p/ỗ mà thúc đẩy quá trình biệt hóa cuối cùng vẫn chưa được xác định [54].
Vai trò sinh lý của PPAR Ị3/Ô trong đường tiêu hóa gồm có điều hòa cân bằng nội mô, điều hòa sự nhân lên/biệt hóa của các tế bào ruột và điều hòa viêm liên quan tới bệnh viêm ruột và ung thư một kết. Gen đích của PPAR p/ỗ điều hòa tác dụng này hiện nay vẫn chưa biết. Trong điều hòa biệt hóa tế bào ruột, vai trò của PPAR p/ô được mô tả bởi 2 nghiên cứu riêng biệt. Nghiên cứu thứ nhất cho kết quả là khi không có PPAR |3/ô trong ruột non số lượng các tế bào Paneth được tăng lên đáng kể. Sự hoạt hóa PPAR p/ỗ gây tăng cả số lượng và sự biệt hóa tế bào Paneth. Trong nghiên cứu còn lại, sự hoạt hóa PPAR p/ô cũng gây ra sự biệt hóa cuối cùng của các tế bào biểu mô ruột kết. Tuy nhiên, vai trò của PPAR p/ỗ trong sự hình thành ung thư một kết vẫn còn nhiều tranh cãi. Có hai giả thuyết ngược nhau, một gợi ý rằng sự hoạt hóa PPAR Ị3/Ô làm tăng khả năng hình thành ung thư một kết thông qua nhiều cơ chế đa dạng, một giả thuyết khác cho rằng sự hoạt hóa PPAR Ị3/Ô ức chế sự hình thành ung thư ruột kết [53].
Tuy nhiên, một thực nghiệm nuôi cấy dòng tế bào ung thư một kết khi có chất gắn GW501516 của PPAR p/ô gây ức chế cơ chế gây chết tế bào theo chương trình. Được mặc nhiên công nhận rằng cơ chế gây chết tế bào theo chương trình được ức chế bởi quá trình điều hòa phụ thuộc PPAR p/ô làm giảm quá trình sao chép của gen PTEN, là gen ức chế sự phát triển khối u, nằm trên nhiễm sắc thể 10 và tăng quá trình sao chép của gen mã hóa kinase phụ thuộc 3-phosphoinositide PDK-1 và kinase liên kết với integrin ILK-1. Những thay đổi này sẽ làm tăng sự phosphoryl hóa protein kinase B (Akt) và ức chế cơ chế gây chết tế bào theo chương trình. Ngược lại, trong dòng tế bào thận sự hoạt hóa PPAR p/ô gây tăng quá trình sao chép các gen mã hóa
27
cyclooxygenase-2, mà theo lý thuyết sẽ thúc đẩy sự phát triển của tế bào và ức chế cơ chế gây chết tế bào theo chưong trình thông qua những cơ chế liên quan đến sự tạo thành prostaglandin 12 (PGI2 hay prostacyclin) và/ hoặc những tín hiệu liên quan đến viêm [6],[9’.