II kị nước cao, và được cho rằng gắn với đuôi kị nước của chất gắn thông qua lực Van der Waals [77],[78’.
2.3.3.1.PPA RY điều hòa cân bằng Hpid máu thông qua các protein liên quan đến quá trình oxỉ hóa và tổng hợp acid béo
z ch cí ìg ĩ^ h i a n d tư thu^c Ấ n
2.3.3.1.PPA RY điều hòa cân bằng Hpid máu thông qua các protein liên quan đến quá trình oxỉ hóa và tổng hợp acid béo
quan đến quá trình oxỉ hóa và tổng hợp acid béo
Cho t ớ i nay, chỉ c ó một s ố giới hạn các gen được điều hòa b ở i PPAR Ỵ
trong mô mỡ. Những gen này mã hóa các protein liên quan đến quá trình thoái hóa và tổng hợp acid béo như lipoprotein lipase, protein vận chuyển acid béo (FATP), acyl- Co A synthetase, phosphoenol pyruvat carboxykinase và yếu to tạo mỡ [32].
TG giàu VLDL, được giải phóng từ gan, dưới xúc tác của lipoprotein lipase chuyển thành acid béo và LDL. Acid béo tạo thành đến mô mỡ (nơi có nhiều PPAR y) để dự trữ mỡ, đến cơ (nơi có nhiều PPAR Ị3/Ỗ) để đốt cháy
28
năng lượng (hình 2.11). Sự hoạt hóa của PPAR a và PPAR p/ỗ gây chuyển hóa acid béo trong gan, cơ ừong khi đó PPAR y quan trọng trong dự trữ lipid và biệt hóa các tế bào tạo mỡ. Đại thực bào ở thành mạch máu cũng sử dụng lipid (như VLDL, LDL đã oxi hóa) và cholesterol thừa được đưa ra ngoài để quay lại gan thông qua HDL. PPAR Y đóng vai trò quan trọng trong cân bằng dòng lipid đi ra và đi vào đại thực bào [39].
Ngoài ra, PPAR Ỵ điều hòa cân bằng lipid nội mô thông qua các hormon được tiết ra từ tế bào mỡ.
V ậ n chuyên ch olesterol ngi.rơc
thảnli đồng m ach cơ PPAR-: (A, V an chuyen cholesterol x\^òl m ô m ở (C E là ch olesterol ester)
Hình 2.11: Chất hoạt hóa nội sinh lipoprotein của các PPAR.
2.3.S.2. PPAR Y điều hòa cân bằng lipid nội mô thông qua các hormon
được tiết ra từ tế bào mỡ
• Vai trò nội tiết của mô mỡ
Mô mỡ trắng liên quan đến dự trữ lipid, là tổ chức dự trữ năiig lượng quan trọng và hiệu quả nhất ưong cơ tìiể người. Mô mỡ xám chủ yếu liên quan đến sự tạo nhiệt. Mô mỡ có thể coi như là một mô đệm năng động, kiểm
29
soát dòng acid béo bởi duy trì cân bằng giữa ức chế giải phóng acid béo không ester hóa và lưu thông của triglycerid trong tuần hoàn, quá trình này giống như vai trò của gan và cơ xương trong kiểm soát chặt chẽ nồng độ glucose. Trong trạng thái đói, mô mỡ giải phóng acid béo vào trong tuần hoàn để cung cấp năng lượng cho các mô khác trong cơ thể nhưng trong trạng thái no, các tế bào tạo mỡ hấp thụ acid béo từ tuần hoàn (chủ yếu là triglycerid). Khả năng hấp thụ acid béo từ vòng tuần hoàn làm cho mô mỡ có vai trò quan trọng trong bảo vệ các mô khác từ sự quá mức acid béo (gan, cơ).
Ngoài ra, mô mỡ cũng có chức năng bài tiết một loạt các hormon liên quan đến quá trình chuyển hóa trong cơ thể như adiponectin, resistin, leptin và adipokine như IL-6, IL-8, chất ức chế yếu tố hoạt hóa plasminogen PAIl và angiotensinogen được tìm thấy với mức độ cao trong mô mỡ nội tạng [64] (hình 2.12). i c y t o k i n t i ề n ” i ê m : TNFa I I 6 I I 8.. i L ~10. I L ‘17D , I L 18 I L l ị ì ĩ G P Ị Ì ______________________ Adiponectỉn p h â n t ử h ó a ứ n q đ ô n q I ì v i c p -1 M iP-1 o:, rsíGF 1 _ _ t á c n h â n đ ô n g m á u ! PAWÍ, T f l i p i d L P L , C E Ĩ P , A p o E đ a i t h ự c b à o " \ L o p t H ì ^ t ế b à 0 m ỡ Ị a d ị p o k i n k h á c I t ế b à o c ơ . c h ấ ^ R e s i s t i n ' ^ A d i p s ỉ í i , o m e r ì l ỉ n ^ ^ ^ ^ t a c n h ả n R A S Ị c h ấ t p , ứ q . đ o ạ n c ấ p . . . . . A n g i o í e n s i n o g e n
CRP, SAÃ. haptoglobin Ị NEFA Angio’ensiil n
Hình 2.12: Chức năng nội tiết của mô mỡ.
Leptin là một hormon làm hạn chế dự trữ mỡ, ức chế sự tạo mỡ, kích thích giải phóng glycerol từ tế bào tạo mỡ bằng cách kích thích sự oxi hóa acid béo. Leptin ức chế sự tạo mõ bởi điều hòa giảm bộc lộ các gen liên quan đến quá trình tổng hợp acid béo và triglycerid. Tác dùng của leptin dường như thông qua AMPK [32]. Trong gan AMPK có vai trò phosphoryl hóa enzym acetyl-
30
Co A carboxylase (ACC) và 3-hydroxy-3-methylglutaryl-Co A reductase do đó ức chế hoạt tính hai enzym này gây giảm tổng hợp acid béo và cholesterol [15].
Sự hoạt hóa AMPK còn làm giảm nồng độ của phosphoenolpyruvat carboxykinase (PEPCK) và glucose-6-phosphatase (GóPase) là những phân tử chủ chốt trong tổng họp glucose ở gan. [29] Trong cơ xương, thêm vào tác dụng tăng beta- oxi hóa, sự hoạt hóa AMPK đóng vai trò tăng sử dụng glucose thông qua sự chuyển vị của GLUT4 vào màng bào tương [15].
Adiponectin có vai trò quan trọng trong chuyển hóa glucose và lipid ở cơ xương và gan đồng thời làm tăng độ nhạy cảm insulin. Adiponectin làm tăng biểu hiện của các phân tử liên quan đến vận chuyển acid béo, sử dụng và đốt cháy năng lượng như CD36, acyl-CoA oxidase và protein không cặp đôi UCP cho thấy adiponectin làm tăng dòng đi vào và tăng đốt cháy acid béo tự do trong cơ, do đó giảm lượng tríglycerid trong cơ. Như là một kết quả của sự giảm acid béo tự do và triglycerid trong huyết tương, lượng triglycerid trong gan cũng giảm xuống. Lượng triglycerid giảm xuống giải thích cho sự cải thiện tính nhạy cảm insulin trong cơ xương và gan. Adiponectin kích thích sử dụng glucose và đốt cháy acid béo bởi hoạt hóa AMPK [29].
Chế độ ăn giàu chất béo gây tăng đáng kể kích thước tế bào tạo mỡ và tăng các phân tử gây ra kháng insulin như acid béo tự do, TNFa và giảm các phân tử gây tăng nhạy cảm insulin như adiponectin, leptin [75].
• PPAR Y gây béo phì và kháng insulin thông qua leptin và adiponectin
PPAR Y là một phân tử chủ chốt gián tiếp gây béo phì và kháng insulin được cảm ứng bởi chế độ ăn giàu chất béo ít nhất một phần thông qua leptin và adiponectin [29],[75 .
Các kết quả nghiên cứu đã chỉ ra rằng những con chuột thiếu PPAR Y dị hợp tử mặc dù có chế độ ăn giàu chất béo nhưng nồng độ triglycerid của mô
31
mỡ trắng, cơ xưong, gan đều giảm do tăng leptin, tăng đốt cháy acid béo, giảm lượng nạp thức ăn, giảm tạo lipid. Đồng thời, sự bộc lộ của các enzym liên quan đến quá trinh tổng hợp lipid như SREBP và stearoyl- CoA desaturase (SCD) giảm cùng với sự giảm bộc lộ lipoprotein lipase và CD36 và tăng biểu hiện của các enzym liên quan đến quá trình beta-oxi hóa như acyl- CoA oxidase và các phân tử liên quan đến quá trình sử dụng năng lượng như UCP2 [75],
Lượng TG giảm làm tăng độ nhạy cảm insulin ở mô cơ do tăng phosphoryl hóa tyrosin của receptor insulin, cơ chất của receptor insulin IRSl, IRS2 và hoạt tính PI3-kinase, Akt được kích thích bởi insulin. Đồng thời TG trong gan giảm làm tăng bộc lộ glucokinase và giảm bộc lộ các enzym liên quan đến tổng hợp glucose như phosphoenolpyruvate carboxykinase và glucose-6-phosphatase cho thấy hoạt động của insulin trong gan tăng [75]. (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
Te bào tạo mỡ nhỏ được biệt hóa từ tiền tế bào tạo mỡ, có khả năng bài tiết adiponectin, leptin và hormon nhạy cảm insulin. Tiền tế bào tạo mỡ không thể tạo ra hormon nhạy cảm insulin đồng thời lượng adiponectin cũng giảm, là nguyên nhân hàng đầu của sự kháng insulin trong đái tháo đường teo mô mỡ.
Dưới chế độ ăn giàu chất béo, các tế bào tạo mỡ nhỏ phì đại tạo thành các tế bào tạo mỡ lớn gây giảm bài tiết hormon nhạy cảm insulin và tăng hormon kháng insulin dẫn tới kháng insulin trong béo phì. PPAR Y có vai trò quan trọng liên quan tới kháng insulin và đái tháo đường typ 2 ở trạng thái teo mô mỡ và béo phì thông qua adiponectin và các hormon nhạy cảm insulin (hình 2.13).
32
teo mô mỡ bìiửi tliuüríig béo plủ hormon nliạỵ cảm in5ulin
< ° >
tiên tê bào tạo
mỡ TZD Sự biệt hóa ^ ^ c h á t béo PP^ARỵ t Ađiponectin ị t. bào tạo mỡ nhữ S ư p lủ đ-ại ho litio n kháng insulin
K háng iiisullin nliạv cảm insulin Kllállg ilisilliti
Hình 2.13: Cơ chế phân íử của sự kháng insulin gây ra bởi béo phì.
Thay alanin ở vị trí 12 trong cấu trúc PPAR Y bằng prolin làm tăng nguy cơ gây bệnh đái tháo đường, nguy cơ ở người Nhật cao hơn nhiều so với người da trắng, có nghĩa là người Nhật có thể dễ bị bệnh tiểu đường theo lối sống của người phương Tây giải thích cho sự tăng nhanh chóng số trường hợp đái tháo đường ở Nhật Bản. Hơn 40% người Nhật Bản có kiểu gen mà làm cho các cá thể dễ giảm adiponectin do đó dễ bị bệnh tiểu đưòng typ 2. Điều này có thể gợi ý một phương pháp điều trị đái tháo đường typ 2 bằng một chất chủ vận của receptor của adiponectin hoặc một chất làm bất hoạt các phân tử gây rối loạn hoạt động cả adiponectin mà không dùng trực tiếp adiponectin vì trọng lượng phân tử của nó lớn. Tuy nhiên cũng cần được nghiên cứu sâu hơn về adiponectin và phương pháp điều trị đái tháo đường typ 2 theo gợi ý trên [29],