II kị nước cao, và được cho rằng gắn với đuôi kị nước của chất gắn thông qua lực Van der Waals [77],[78’.
T lm ò c hĩ lipid máiỊ, ic id bè ot ỉw z ầ
2.3.1.3. Vai trò của PPARa với phản ứng viêm
Viêm là một đáp ứng bảo vệ của hệ miễn dịch của cơ thể trước sự tấn công của một tác nhân bên ngoài (vi sinh vật, tác nhân hóa, lý) hoặc của tác nhân bên trong (hoại tử do thiếu máu cục bộ). Bạch cầu có vai trò quan trọng trong các phản ứng viêm, xế bào của mô bị viêm nhiễm, tổn thương tiết ra các chất hóa học như histamin, bradykinin, prostaglandin, leukotrien B4... hấp dẫn bạch cầu di chuyến tới mô tốn thương đó đế thực bào gọi là hiện tượng hóa ứng động bạch cầu. Có hai loại tế bào có khả năng thực bào; tiểu thực bào (bạch cầu đa nhân trung tính của máu), đại thực bào (bạch cầu mono của máu di chuyển đến các mô liên kết của các cơ quan khác nhau và phát triển thành đại thực bào mô). Quá trình thực bào chia làm ba giai đoạn:
• Giai đoạn gắn: Các vật lạ khi gặp các tế bào thực bào sẽ bị dính vào
22
• Giai đoạn nuốt. Màng tế bào lõm vào, chất nguyên sinh tạo ra các chân
giả bao lấy vật lạ tạo thành mọt túi kín chứa vật lạ. Túi này xâm nhập vào khoang bào tương, tách khỏi màng tế bào, tào thành túi thực bào rồi trôi tự do trong bào tương.
• Giai đoạn tiêm Các hạt lysosom và các hạt khác trong bào tương sẽ đến
tiếp xúc và hòa màng với túi thực bào rồi trút các enzym tiêu hóa vào túi thực bào [1],
PPAR a có vai trò giảm phản ứng viêm thông qua leukotriene B4. Leukotriene B4 (LTB4) có vai trò trong hóa ứng động bạch cầu đồng thời cũng là một chất gắn nội sinh của PPAR a. Cũng giống như các chất gắn của PPAR a khác, LTB4 hoạt hóa quá trình sao chép của gen mã hóa các enzym liên quan oxi hóa acid béo. LTB4 làm tăng nồng độ của các enzym này, thúc đẩy quá trình oxi hóa acid béo như LTB4, làm mất hoạt tính LTB4, làm giảm phản ứng viêm.
Đại thực bào là tác nhân trung gian của phản ứng viêm trong hệ mạch và tham gia vào sự phát triển của mảng xơ vữa động mạch. Trong sinh lý bệnh của bệnh xơ vữa động mạch, sự hoạt hóa PPAR a có thể cho kết quả ban đầu là sự kết dính bạch cầu giảm, tiếp đến là các tế bào nội mô của lòng động mạch được hoạt hóa và sau đó là quá trình ức chế sự tạo thành các tế bào bọt đại thực bào biến tính bởi sự điều hòa quá trình sao chép của các gen liên quan đến vận chuyển cholesterol ngược về gan. Do đó, sự hoạt hóa PPAR a có thể có ích trong giảm bớt phản ứng viêm và đặc biệt trong sự hình thành các mảng xơ vữa động mạch.
Các chất gắn của PPAR a làm giảm một cách đáng kể lượng cytokine tiền phản ứng viêm như interleukin-l(IL l), yếu tố hoạt tử TNF-a, cyclooxygenase-2 (COX2), và nitric oxide synthase cảm ứng (iNOS) bởi sự
23
ức chế chuyển vị của tiểu đơn vị p65 của nuclear factor K-B (NF-kB) và giảm phosphoryl hóa AP-1 [56 .
2.3.2. Vai trò của peroxisome proliferator- activated receptor p/s
PPAR Ị3/Ô điều hòa chức năng sinh lý bởi hoạt động như một tác nhân sao chép được hoạt hóa bởi chất gắn hoặc thông qua những tương tác protein- protein với các tác nhân sao chép khác như NF-kB.
PPAR a , PPAR Ị3/Ỗ và PPAR Y được mã hóa bởi những gen khác nhau và có kiểu phân bố ở mô khác nhau. PPAR a và PPAR y như là những chất điều hòa quan trọng trong cân bàng glucose và lipid nội mô. Mặc dù sự hiểu biết về vai trò sinh lý của PPAR p/ô vẫn còn hạn chế, nhưng sự hoạt hóa PPAR p/ỗ bởi chất gắn có thể làm tăng chuyển hóa acid béo trong cơ xương một cách hiệu quả và điều hòa tính nhạy cảm insulin tạo ra triển vọng mới trong điều trị và phòng chống các bệnh chuyển hóa như đái tháo đường, rối loạn lipid, xơ vữa động m ạch.... Tuy nhiên, vai trò sinh lý của PPAR Ị3/Ỗ vẫn còn nhiều tranh cãi [53],
z c h c í ì g ĩ^ h i.a n d tư thu^c Ấ n