I. NGUYÊN TẮC SỬ DỤNG CÁC THUỐC HƯỚNG THẦN
3. Các thuốc chống trầm cảm
3.3. Các thuốc chống trầm cảm ba vòng và bốn vòng
Các thuốc CTC cổ điển ngoài chỉ định cho rối loạn trầm cảm, còn được sử dụng cho các rối loạn lo âu, rối loạn ăn uống, các chứng đau m ạn tính. Các thuốc IMAO và các thuốc CTC th ế hệ mới có th ể dùng sen với các thuốc CTC ba vòng và bôn vòng. Các thuốc CTC có vòng được phân loại theo số vòng trong cấu trú c p h ân tử.
(1) C ác th u ố c C TC b a vò n g có một n h ân ba vòng, được chia ra 2 loại:
Các thuốc CTC ba vòng có hai nhóm m ethyl (-CH3) gắn với nguyên tử nitơ của n h án h bên (tertiary amin) gồm có: im ipram in (Tofranil), am itriptylin (Elavil), clom ipram in (Anafranil), trim ip ram in (Surmontil), doxapin (Adapin,
Sinequan); và các thuốc CTC ba vòng có m ột nhóm m ethyl
gắn với nguyên tử ni tơ của n h án h bên (secondary amin). - A m itryp tylin: n găn cản th u hồi NA ngang bằng 5-HT, nhưng lại kém desipram in 20 lần về th u hồi NA; còn có thêm tác dụng gây bình th ầ n và k háng cholinergic nh ư beladon.
- Clomipramin: ức chế m ạnh và chọn lọc th u hồi 5-HT. Tác dụng chống trầ m cảm của các thuốc CTC trê n đây chỉ x uất hiện 10-20 ngày sau khi b ắt đầu dùng thuốc. Dấu hiệu sớm của hiệu quả chông trầ m cảm là trỏ lại ăn ngon miệng.
(2) C ác th u ố c ch ô n g tr ầ m cả m 4 vòn g
Loại CTC này có 4 vòng trong cấu trúc p h ân tử, bao gồm: - Amoxapin (Asendin), hay dibenzoxazepin là một dẫn xuất của thuốc chống loạn th ầ n loxapin (Loxitan) và có một nhánh vòng ngoài n h â n 3 vòng nên gọi là 4 vòng.
- M aprotilin (Ludiomil) là một thuốc chống trầm cảm 4 vòng có cùng n h án h bên như desipram in, và m ianserin.
(3) D ược đ ộ n g h ọ c
Các thuốc chống trầ m cảm 3 vòng và 4 vòng qua đường uông không được h ấp th u hoàn toàn và được chuyển hóa m ạnh ỏ gan.
Im ipram in pam oat dạng tác dụng kéo dài, tiêm bắp th ịt có chỉ định h ạn chế; liên k ết protein trên 75%; độ ta n trong
lipid r ấ t cao; th ể tích p hân bô từ 10 đến 30 L cho lk g đôi với am in liên k ết 2 nhóm m ethyl đến 20 - 60 L/kg đối với amine liên k ết 1 nhóm methyl.
Các am in liên k ết 2 nhóm m ethyl bị khử m ethyl để tạo ra am in liên k ết một nhóm am in có liên quan.
Tỷ lê các dạng m ethyl hóa và khử m ethyl th ay đổi nhiều theo từ ng cá th ể ề
Các n h ân 4 vòng bị oxy hóa ở gan, liên k ết với acid glucuronic và bài x u ất qua thận.
C hất chuyển hóa 7-hydroxymetabolit của amoxapin có hoạt tín h phong b ế dopam in m ạnh, nên gây các tác dụng phụ về th ầ n k in h và nội tiế t giông như trong các thuốc chông loạn th ần . Thòi gian b án th ả i là 10 - 70 giờ; nortriptylin, m aprotylin và đặc biệt proptriptylin có th ể có thời gian bán th ả i dài hơn. Thòi gian b án th ải dài cho phép dùng ngày một lần đối với tấ t cả các thuốc thuộc nhóm này và điều này có nghĩa là cần 5 đến 7 ngày mới đ ạt được nồng độ huyết tương ổn định.
(4) D ược lự c học
Tác dụng ngắn h ạn của các thuốc chống trầm cảm 4 vòng: giảm tá i b ắt giữ norepinephin và serotonin và phong bế các receptor muscarinic acetylcholin và histam in. Các CTC ba vòng và bốn vòng mỗi loại có hiệu quả dược lực khác nhau. Amoxapin, nortriptylin và maprotylin có hoạt lực kháng cholinergic ít nhất; doxepin có hoạt lực kháng histaminergic nhiều nhất. Clomipramin là thuốc lựa chọn serotonin nhiều
nh ất trong các CTC ba vòng và bôn vòng. Sự ức ch ế tái bắt giữ
norepinephrin và serotonin bởi các thuốc này và ức chế monoamin bởi IMAO đưa đến g iả th iế t m o n o a m in v ề các
rố i lo a n k h í sac. Cho các thuốc CTC ba vòng và bún vòng dài 120
hạn dẫn đến giảm số lượng receptor p-adrenergic và có lẽ giảm cả sô" lượng receptor serotonin tip 2 . Sự điều chỉnh giảm receptor này sau khi dùng thuốc nhiều lần liên quan chặt chẽ với thời gian hiệu quả lâm sàng xuất hiện trên bênh nhân.
(5) C hỉ đ in h cá c th u ố c CTC ba vò n g và bốn vò n g
Các thuốc CTC của nhóm này được chỉ định trong các trường hợp sau:
- Các pha trầm cảm lớn của rối loạn trầ m cảm hay rối loạn lưỡng cực, trạn g th á i sầu uất; trầm cảm nội sinh, trầ m cảm p hản ứng; loạn cảm;
- Trầm cảm tiên p h át hay th ứ p h át do các bệnh thực tổn (tai biến mạch m áu não, chấn thương sọ não, bệnh Parkinson, HỈV/AIDS);
- Rốì loạn hoảng sợ với ám ảnh sợ khoảng rộng; - Rối loạn lo âu lan tỏa;
- Rốì loạn ám ản h - cưỡng bức; - Các rốỉ loạn h àn h vi ăn uông; - Các chứng đau dai dẳng;
- M ất vận động của hội chứng Parkinson; - Chứng ngủ rũ;
- Các hội chứng khác như đái dầm trẻ em thường được điều trị bằng im ipram ine; loét dạ dày, các rối loạn tâm - thể có thể điều trị bằng doxepin là thuốc kháng hệ histam in mạnh; các chứng ngủ rũ, ác mộng và rối loạn stress sau sang chấn.
- Kết hợp với IMAO không chọn lọc (không thể th u hồi về trước synap); giữa liệu trình IMAO và liệu trình dùng thuốc CTC ba vòng phải có khoảng cắt dùng thuốc ít n h ất là 15 ngày;
- Nguy cỏ glôcôm góc đóng;
- Rối loạn tiền liệt tuyến, nguy cơ bí tiểu tiện; - Quá m ẫn cảm với clomipramin;
- Không dùng cùng với rượu, adrenalin và noradrenalin (do tương tác thuốc).
(6) P h ư ơn g th ứ c sử d ụ n g
Tất cả các thuốc CTC ba vòng và bốn vòng đã được chứng minh là có tác dụng ngang bằng trong điều trị trầm cảm. Tuy nhiên, do đặc điểm cá nhân, một loại CTC ba vòng hay bốn vòng này có th ể có hiệu quả, trong khi một loại khác lại ít hiệu quả. Tác dụng phụ cũng khác nhau: các CTC liên kết hai methyl (tertiary amin) có khuynh hướng gây nhiều tác dụng phụ hơn (trạng th ái trầ m tĩnh, h ạ h u y ết áp th ế đứng, khô miệng); còn các CTC một m ethyl (secondary amin) ít gây các tác dụng phụ đó.
Trước khi b ắt đầu điều trị, cần tiến h àn h một số việc: - Khám xét về hồng cầu, bạch cầu, các ch ất điện giải, chức n ăng gan, thận, ghi điện não để loại trừ các chống chỉ định.
- Giải thích cho bệnh n h ân rằn g k h ẩu vị và giấc ngủ có thể được cải thiện trong 1-2 tu ần , nhưng phải 2-3 (có khi 4 tuần) các thuốc CTC ba vòng và bốn vòng mới có hiệu quả điều trị các triệu chứng trầ m cảm và đợt điều tr ị cần kéo dài ít nhất là 6 tuần.
C lom ipram in (Anaíranil) được dùng để điều tr ị trầ m cảm, là thuốc được lựa chọn để điều tr ị rối loạn ám ản h - cưỡng
bức và trầm cảm có n ét ám ảnh rõ. Nortriptylin ít gây hạ
h uyết áp thê đứng n h ất. D esipramin có ít hoạt tính kháng
cholinergic nhất. Trong sô" các thuốc CTC bốn vòng,
am oxapin được chọn để điều trị trầ m cảm lớn vì có tín h chất kháng dopaminergic.
Liều ban đầu th ấp rồi tăn g từ từ đến liều hiệu quả.
Liều lượng
Im ipram in, am itriptylin, doxepin, desipram in, clomipram in và trim ipram in nên b ắt đầu 75mg/ngày, chia ra 2 lần, cho uống buổi sáng để trá n h gây m ất ngủ. Thuốc CTC an dịu am itriptylin có th ể cho uống buổi tối. Protriptylin ít gây an dịu nên cho 2-3 giò trước khi bệnh n h ân đi ngủ.
L iều ngoại trú: 150mg/ngày vào tu ầ n thứ hai, 200mg/ngày vào tu ầ n tiếp theo. Khi bệnh n h ân dùng dưới 250mg/ngày mà chưa có cải th iện về lâm sàng th ì không nên ngừng tăng liều. Không nên cắt thuổic sớm.
Liều d u y trì
Các thuốc CTC ba vòng và bốn vòng cho liều tối đa 3-4 thán g và sau khi có k ết quả tố t th ì có th ể giảm đến liều tối đa trong một th á n g rồi liều tối đa th án g tiếp theo. Lúc này, nếu không còn triệu chứng trầ m cảm nào, có th ể giảm liều xuống 25mg/ngày (và 5mg/ngày với protriptylin).
Liều lượng vài thuốc CTC k h á c:
• N ortriptylin n ên b ắt đầu với 50mg/ngày và tăng đến 150mg/ngày trong 3-4 tuần.
• A m oxapin b ắt đầu với 150mg/ngày và tăng lên 400mg/ngày.
• Protriptylin b ắ t đầu với 15mg/ngày và tăng lên 60mg/ngày.
• M aprotilin nếu tăng liều n h an h sẽ có nguy cơ gây cơn co giật, nên b ắt đầu với 75mg/ngày và duy trì trong hai tuần; rồi có th ể tăn g lên 200mg/ngày trong 4 tuần; nên duy trì liều này trong 6 tu ần , sau đó giảm xuống 175mg/ngày.
(7) T h ấ t b ạ i đ iề u tr ị
Nếu các CTC ba vòng và bốn vòng đã cho trong bốn tuần với liều tối đa cho phép mà không có hiệu quả th ì nên xem xét k ết hợp thuốc (với lithium hay Cytomel).
(8) Tác d ụ n g p h ụ
Về tâm thần: các thuốc CTC nhóm này có th ể gây một pha
hưng cảm (đảo ngược cảm xúc), cho nên cần th ậ n trọng điều
chỉnh liều lượng thuốc. Các thuốc CTC cũng có th ể gây trạng th ái lo âu, hoạt hóa các hoang tưởng n h ấ t là ở một sô' bệnh n h ân TTPL, các trạ n g th á i lú lẫn đặc biệt ở người cao tuổi. Phải chú ý đê phòng h àn h vi tự sát do tác dụng giải ức chê tâm th ầ n -vận động trưốc khi p h át huy tác dụng bình thường hóa kh í sắc trong những ngày đầu mới dùng thuốc điều trị. Ngộ độc cấp do tai nạn hay do tự sát mức độ nguy hiểm tùy thuộc vào mỗi chất. Tính ch ất nguy hiểm với các CTC ba vòng cao hơn nhiều so với các thuốc ức chế tá i b ắ t giữ chọn lọc serotonin (ISRS). Các thuốc CTC không gây lệ thuộc, song nêu sau nhiều thán g điều trị mà cắt thuốíc th ì phải giảm liều từ từ để trá n h p hản ứng cai (chóng m ặt, vã mồ hôi, cảm xúc không ổn định).
T ất cả các thuốc CTC đều phải trá n h dùng cùng với rượu do tương tác làm tăng h oạt lực gây trầ m tĩnh. Khi chỉ định cho nguòi cao tu ni. phải giám sát trạn g th ái lú lẫn tám thần. 124
Không thấy nguy cơ gây ung thư. Không nên dùng trong ba th án g đầu thời kỳ m ang thai.
Tác dụng kháng cholinergic: khô miệng, táo bón, m ắt nhìn mò, bí tiểu tiện (bí tiểu tiện có th ể điểu chỉnh bằng bethanechol {Urecholin} 25-50mg ba đến bốn lần mỗi ngày), glôcôm góc đóng. Tác dụng kháng cholinergic n ặng có th ể dẫn đến hội chứng kháng cholinergic hệ th ầ n k inh tru n g ương với biểu hiện lú lẫn và mê sảng, n h ất là khi các thuốc
CTC này được dùng cùng với các thuốc chông loạn th ầ n và
các thuốc kháng cholinergic.
Trạng thái trầm tĩnh (sedation): tác dụng này là do hoạt tính serotonergic, cholinergic và hístam inergic; tác dụng phụ này có lợi cho ngưòi có vấn đề m ất ngủ. A m itriptylin, trim ipram in, doxepin và trazodon là những thuốc gây trầm tĩnh nhất.
Về thần kin h tự chủ: tác dụng này một p hần là do ức chế al-ad ren erg ic, gây tụ t h uyết áp, có khi làm cho bệnh n h ân bị ngã và bị thương. N ortriptylin có lẽ là thuốc ít gây h ạ huyết áp n h ất (điều chỉnh bằng fludrocortison (tức Florinef) 0,025 - 0,05mg/ba lần mỗi ngày). Còn có th ể gặp vã mồ hôi, hồi hộp và tăng h uyết áp.
Về tim mạch: các thuốc CTC loại này có th ể gây nhịp tim nhanh, các sóng T dẹp, khoảng QT kéo dài và các đoạn ST thấp. Im ipram in có th ể làm giảm sô' lần co bóp tâm th ấ t, c ầ n th ậ n trọng chọn liều thuốc cho các bệnh n h ân có tiền sử tim mạch.
Về thần kinh: có th ể gặp các triệu chứng kích thích tâm th ầ n - vận động, cứng cơ, ru n lưỡi và chi trên; tác dụng phụ hiếm gặp là khó p h át âm, dị cảm, liệt tần g sinh môn và m ất phôi vận động. Amoxapin là thuốíc duy n h ấ t gây các triệu
chứng giống Parkinson, đứng ngồi không yên, loạn v ận động. M aprotilin có th ể gây cơn co giật khi dùng tă n g liều quá n h an h hoặc dùng liều cao quá lâu. Song, tấ t cả các thuốc CTC ba vòng và bôn vòng đều có th ể làm giảm các cơn co giật ở các bệnh n h ân bị động k inh hay có tổn thương não thực thể, cần dùng với liều b an đầu th ấp và tăn g từ từ.
Dị ứng: p h át ban ngoài da (4% - 5% số bệnh n h ân dùng maprotilin), vàng da ít gặp; có th ể gặp m ất bạch cầu hạt, tăng bạch cầu, giảm bạch cầu và tăn g bạch cầu ưa eosin.
Tác d ụng p h ụ khác: tăn g cân do tác dụng phong bế các receptor histam in tip 2. Nếu cần th ì th ay thuốc sang fluoxetin hay trazodon. Amoxapin đôi kh i gây liệt dương do tác dụng phong bế các receptor dopam in ở vùng phễu - củ xám và các tác dụng phụ khác như tăn g prolactin - huyết, tiết sữa, m ất cảm giác cực khoái và rối loạn cương cứng; chứng vú to ở nam và vô kinh.
D ũng quá liều: thường là do cố ý, có th ể gây chết ngưòi. Các triệu chứng biểu hiện dùng quá liều: kích động, mê sảng, co giật, ph ản xạ gân tăng, liệt ruột và bàng quang, huyết áp và th â n nhiệt dao động, dãn đồng tử, có th ể hôn mê và suy hô hấp, loạn nhịp tim, cần điều trị hồi sức cấp cứu.
Tương tác thuốc: các thuốc CTC nhóm này phong bế tái bắt giữ các thuốc chống tăng huyết áp guanethidin nên không dùng cùng với guanethidin (Esimil, Ismelin); trá n h dùng cùng với a-m ethyldopa vì có th ể gây hàn h vi kích động.
Dưới đây là ph ần trìn h bày vài th ứ thuốc thường dùng.