Theo Vandonin Berke (1957), quá trình sinh bệnh học trước hết là do tác động trực tiếp của mầm bệnh qua các giai đoạn phát triển nội sinh trong cơ thể gà. Cầu trùng ký sinh trong các tế bào biểu mô, quá trình sinh trưởng và phát triển của chúng làm cho các tế bào biểu mô bị phá vỡ theo kiểu dây chuyền hết sức nhanh chóng và đồng loạt gây tổn thương nghiêm trọng niêm mạc nơi khu trú, các mạch quản, thần kinh bị hủy hoại, gây xuất huyết và tạo điều kiện thuận lợi cho hệ vi sinh vật phát triển và gây bệnh thêm cho gà.
Do sự phá hủy hàng loạt các tế bào niêm mạc ruột gây ra các ổ hoại tử lớn, nhiều đoạn ruột không tham gia vào quá trình tiêu hóa, con vật thiếu máu trầm trọng. Protein tổng số của huyết thanh và đường huyết giảm, một số enzyme bị giảm hoạt tính nhất là hoạt tính Phosphataza kiềm ở niêm mạc ruột non, do đó gà mắc bệnh Cầu trùng sẽ rối loạn quá trình hấp thu các acid amin, giảm sức lớn và sự phát triển.
Dưới tác động của Cầu trùng làm cho các mô bào đường tiêu hóa bị tổn thương, biến đổi, tạo điều kiện cho các vi khuẩn có hại xâm nhập như Clostridium perfringens, Salmonelle typhimurium cùng với một số bệnh ghép khác làm cho bệnh càng nặng nề và phức tạp.
Theo Lê Văn Năm, E.coli gây bại huyết luôn xuất hiện đồng thời với cầu trùng. Trong đó cầu trùng đóng vai trò quyết định, E.coli đóng vai trò thúc đẩy. Trường hợp gà bị Cầu trùng, nhất là Cầu trùng cấp thì 100% số đàn bị bệnh đều bị bội nhiễm với E.coli bại huyết.
Cơ chế sinh bệnh được giải thích như sau: Do tác động của Cầu trùng làm phá vỡ cấu trúc niêm mạc ruột gây rối loạn tiêu hóa, viêm ruột xuất huyết, chức năng hấp thu của ruột bị ảnh hưởng, nhu động của ruột cũng thay đổi, … Tất cả các hiện tượng trên đều dẫn tới phá vỡ cân bằng sinh học, làm cho các chủng E.coli có lợi bị tiêu diệt, các chủng E.coli có hại sinh sản nhanh và thâm nhập ồ ạt vào đường máu qua các vùng niêm mạc ruột đã bị tổn thương do Cầu trùng gây nên làm gà bị nhiễm trùng huyết cấp tính. Do đó gà bị sốt cao, háo nước. Khi E.coli dung huyết vào hệ tuần hoàn không có điều kiện sống, chúng bị chết và giải phóng ra một loại nội độc tố gọi là Endotoxin gây nhiễm độc toàn thân và hạ thân nhiệt làm gà suy sụp nhanh chóng. Endotoxin cũng làm tăng khả năng chảy máu ở các vùng niêm mạc ruột đã bị vỡ, khiến cho máu đổ dồn vào lòng ruột nhiều, gà bài xuất máu tươi toàn phần. Đây cũng là lý do cơ bản làm gà bệnh chết nhanh khi chưa kịp gầy sút.
Dựa vào cơ chế sinh bệnh của Cầu trùng, khi tiến hành điều trị, ngoài việc sử dụng các loại thuốc đặc trị Cầu trùng, chúng ta cần phải sử dụng các thuốc điều trị triệu chứng, bệnh ghép (nếu có).