3. Chƣơng 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
3.4.1.Xác định các thông số trọng yếu trong quá trình bào chế ở quy mô
viên/lô
3.4.1.1. Quá trình tạo hạt
Chuẩn bị nguyên liệu:
Nguyên liệu MH được xay nghiền và chuẩn bị như phần 3.3.1.1
Các nguyên liệu khác được rây qua rây 200 trước khi cân và trộn bột kép.
Quá trình trộn bột kép
Các nguyên liệu MH, HPMC K100M, Avicel PH 101 được cân và cho vào máy nhào trộn cao tốc. Tốc độ trộn 240 vòng/phút được giữ cố định.
Khảo sát thời gian trộn và đánh giá độ đồng đều hàm lượng dược chất theo thời gian trộn thu được kết quả như bảng 3.20.
Bảng 3.20. Độ đồng đều hàm lượng dược chất ở quy mô 4000 viên/lô
Hàm lượng MH (%) T (phút) 5 7 9 11 13 15 Mẫu 1 46,3 62,3 55,2 58,1 44,3 51,6 Mẫu 2 47,5 57,4 55,9 52,3 52,6 53,5 Mẫu 3 49,2 56,8 56,6 57,1 52,1 54,8 Mẫu 4 52,8 46,9 55,4 48,3 55,8 54,3 Mẫu 5 51,9 55,4 56,5 58,2 55,3 54,6 TB 49,5 55,8 55,9 54,8 52,0 53,8 RSD 5,62% 10,03% 1,13% 7,97% 8,86% 2,43%
49
Nhận xét: Từ kết quả khảo sát độ đồng đều hàm lượng dược chất theo thời gian trộn nhận thấy khối bột được trộn đều nhất ở thời gian 9 phút với RSD < 2%. Tăng thời gian trộn lên 11 và 13 phút khối bột lại có xu hướng phân tán lại làm giảm độ đồng nhất. Do đó lựa chọn thời gian trộn là 9 phút để tiến hành các nghiên cứu tiếp theo.
Quá trình nhào ẩm và tạo hạt
Khác với quy mô 500 viên/mẻ, quá trình nhào ẩm và tạo hạt ở quy mô này được tiến hành đồng thời trong máy nhào trộn cao tốc tạo hạt. Cánh cắt bên thành của máy trộn với tốc độ cao 240 vòng/ phút sẽ giúp quá trình tạo hạt diễn ra nhanh hơn và đều hơn so với việc xát hạt bằng máy lắc đung đưa.
Dung dịch tá dược dính PVP 10% trong ethanol 96% được cho từ từ vào khối bột kép. Trong quá trình cho tá dược dính vào khối bột kép cả cánh khuấy ở đáy thiết bị và cánh cắt ở thành thiết bị đều được bật.
Theo kinh nghiệm vận hành máy trộn cao tốc tạo hạt quá trình cắt tạo hạt diễn ra trong khoảng 5 phút (sau khi cho hết tá dược dính) đối với các bột thông thường. Quá trình này càng lâu thì hạt tạo thành càng chắc hơn.
Do MH có tính chịu nén kém và tá dược HPMC K100M có độ đàn hồi cao nên hạt cốm tạo thành thường có tỷ trọng biểu kiến thấp, khả năng chịu nén không cao do đó cần tăng lực dập viên để đạt được độ cứng mong muốn. Để khắc phục hiện tượng này quá trình cắt tạo hạt được thực hiện trong 10 phút để hạt tạo thành được chắc hơn.
Quá trình sấy se và sửa hạt
Khối hạt sau khi được hình thành trong máy trộn được chia làm 3 phần để khảo sát thời gian sấy xe mặt khi sử dụng máy sấy tầng sôi với các thông số của máy được trình bày như bảng 3.21.
Bảng 3.21. Một số thông số của máy sấy tầng sôi
Khối bột được sấy se sau 5 phút, 10 phút, 15 phút sau đó đem sửa hạt qua rây 1000 với máy sửa hạt JFZ-B ở tốc độ 8 vòng/ phút. Một số đặc điểm của quá trình sửa hạt được trình bày như bảng 3.22
Công suất của máy Nhiệt độ khí vào (0C) Nhiệt độ khí ra (0C) Áp suất khí nén (kg/cm2) 5 kg bột 50 ± 5 0C 38 ± 5 0C 7,2 kg/cm2
50
Bảng 3.22. Một số đặc điểm của quá trình sửa hạt
Thời gian 5 phút 10 phút 15 phút Đặc điểm của quá trình
-Hạt ra đều ở thời gian đầu sau đó tốc độ ra hạt chậm dần do bị tắc rây, số sợi dài nhiều.
-Lượng hạt cuối quá trình thường vón thành khối nhỏ không đi qua rây được
-Hạt ra đều trong suốt quá trình, không có hiện tượng tắc rây. Hạt tương đối đều.
-Lượng hạt cuối quá trình ra bình thường, lượng hạt bị vón thành khối nhỏ còn rất ít
-Hạt ra đều trong suốt quá trình, không có hiện tượng tắc rây tuy nhiên hạt tạo thành có hiện tượng bột tơi, mịn.
-Lượng hạt cuối quá trình ra bình thường, số hạt bị vón thành khối nhỏ còn rất ít Nguyên nhân -Độ ẩm trong hạt còn cao nên trong quá trình ma sát giữa trục quay và mắt rây với tốc độ thấp làm cho rây bị bít lại, tốc độ ra hạt giảm dần. (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
-Lượng hạt cuối quá trình vón thành khối nhỏ là do lượng tá dược dính bị ép dần tới đáy thiết bị cùng với hạt đông vón lại .
-Độ ẩm trong hạt vừa phải nên không xảy ra hiện tượng bít rây trong quá trình sửa hạt và lượng tá dược dính cũng ít bị ép xuống đáy thiết bị hơn nên không tạo thành khối hạt nhỏ không đi qua rây được.
-Độ ẩm trong hạt không cao nên không xảy ra hiện tượng bít rây trong quá trình sửa hạt và lượng tá dược dính cũng ít bị ép xuống đáy thiết bị hơn nên không còn nhiều khối hạt nhỏ được tạo thành.
Để hạt được sửa đều, tránh được hiện tượng vón hạt và tiết kiệm thời gian chúng tôi lựa chọn thời gian 10 phút để sấy se hạt.
Quá trình sấy khô hạt
Hạt sau khi sửa được đưa trở lại máy sấy tầng sôi để tiếp tục sấy khô. Lấy mẫu theo dõi hàm ẩm của hạt trong quá trình sấy ta thu được kết quả như bảng 3.23.
51
Bảng 3.23. Hàm ẩm của hạt trong quá trình sấy ở quy mô 4000 viên/lô
Thời gian Mẫu 1 (%) Mẫu 2 (%) Mẫu 3 (%) TB (%) 10 phút 3,45 3,33 3,53 3,43 15 phút 2,44 2,51 2,52 2,49 20 phút 2,04 1,93 1,90 1,95
Nhận thấy ở thời điểm 15 phút và 20 phút sau khi sấy đều thu được hạt có hàm ẩm từ 1,9 - 3%. Để tiết kiệm thời gian sấy lựa chọn 15 phút làm thời gian sấy cho các lô tiếp theo.
Quá trình trộn tá dược trơn
Cốm sau khi sấy được cân lại khối lượng để xác định lượng magnesi stearat thích hợp cần dùng. Do không có thiết bị trộn tá dược trơn phù hợp với cỡ lô 4000 viên nên phải sử dụng phương pháp thủ công để trộn tá dược trơn.
Cốm sau khi trộn tá dược trơn được lấy mẫu kiểm nghiệm bán thành phẩm với các tiêu chí đánh giá phân bố kích thước tiểu phân, đo tỷ trọng thô, tỷ trọng biểu kiến, chỉ số Car, chỉ số Hausner, tốc độ trơn chảy, độ ẩm và hàm lượng MH trong cốm. Sau đó cốm được đem đi dập viên.
Bảng 3.24. Phân bố kích thước tiểu phân của cốm ở quy mô 4000 viên/lô
Bảng 3.25. Một số đặc tính của cốm ở quy mô 4000 viên/lô và 500 viên/ lô
Cỡ lô dt (g/cm3) dbk (g/cm3) Chỉ số Car Chỉ số Hausner Tốc độ chảy (g/giây) Hàm ẩm (%) Hàm lƣợng MH (%) 4000 viên TB 0,435 0.531 17,92 1,21 3,68 2,11 54,35 SD 0,005 0,005 1,63 0,02 0,22 0,15 0,92 500 viên TB 0,268 0,352 23,67 1,31 3,29 2,59 54,97 SD 0,005 0,007 0,62 0,01 0,08 0,30 0,86 Nhận xét:
Từ bảng 3.24 nhận thấy cốm tạo thành có phân bố kích thước tiểu phân chủ yếu nhỏ hơn 200 µm (chiếm 71,8%). Điều này có thể do máy sấy tầng sôi có áp suất khí nén lớn nên trong quá trình sấy đã phá vỡ các khối hạt không chắc thành các hạt nhỏ hơn.
Phân bố kích thước tiểu phân của hạt
Kích thước rây >800 µm 800-200 µm <200 µm Tỷ lệ (%) 0 28,2 71,8
52
So với phương pháp tạo hạt ở lô 500 viên thì hạt thu được ở lô 4000 viên có các đặc tính thay đổi lớn: Tỷ trọng biểu kiến thu được lớn hơn (0,531 g/cm3 so với 0,352 g/cm3 ở quy mô nhỏ), chỉ số Car nhỏ hơn (17,92 so với 23,67), và tốc độ chảy của hạt lớn hơn (3,68 g/giây so với 3,29 g/giây ở quy mô 500 viên/mẻ).
Như vậy mặc dù kích thước tiểu phân của hạt nhỏ hơn nhưng hạt lại chắc hơn, các chỉ tiêu khác của hạt lại tốt hơn so với phương pháp tạo hạt ở lô 500 viên chứng tỏ phương pháp tạo hạt bằng máy trộn cắt tạo hạt cao tốc và quá trình sấy bằng máy sấy tầng sôi cho hạt có chất lượng tốt hơn so với phương pháp tạo hạt bằng máy xát hạt ở quy mô 500 viên và quá trình sấy tĩnh ở 50 0C.
3.4.1.2. Quá trình dập viên
Tiến hành dập viên trên máy dập viên quay tròn 8 chày với bộ chày cối CapS: 19x9 (mm). Tốc độ dập viên 5 vòng/phút phù hợp với công suất của máy dập viên, tránh được hiện tượng nặng máy.
Theo dõi quá trình dập viên và lấy mẫu đánh giá độ cứng của viên, độ đồng đều khối lượng của viên sau khi dập tại 3 thời điểm trong quá trình dập viên. Tại mỗi thời điểm lấy 20 viên để đánh giá độ cứng và độ đồng đều khối lượng. Kết quả được trình bày như bảng 3.26.
Bảng 3.26. Độ đồng đều khối lượng và độ cứng của viên quy mô 4000 viên (n=20)
Thời điểm đầu Thời điểm giữa Thời điểm cuối
KLTB viên (g) ± SD Độ cứng (kp) ± SD KLTB viên (g) ± SD Độ cứng (kp) ± SD KLTB viên (g) ± SD Độ cứng (kp) ± SD 0,916 ± 0,005 9,70 ± 1,13 0,913± 0,005 9,92 ± 0,24 0,912 ± 0,004 9,68 ± 0,27
Nhận xét: Viên có sự đồng đều về khối lượng ở cả 3 thời điểm lấy mẫu với giá trị SD ≤ 0,05 chứng tỏ hạt trơn chảy tốt trong suốt quá trình dập viên. Các số liệu về lực gây vỡ viên cho thấy viên có kết cấu chắc với lực gây vỡ viên khoảng 9 - 10 kp.
Như vậy sau khi bào chế lô 1 đã xác định được các thông số quá trình bào chế ở quy mô 4000 viên/lô như bảng 3.27. (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
Bảng 3.27. Một số thông số của quá trình bào chế viên ở quy mô 4000 viên/lô
Quá trình xay
nghiền, rây nguyên liệu
Thiết bị Máy xay dao Tốc độ xay 2800 vòng/phút
Rây qua rây 200
Quá trình trộn bột kép
Thiết bị Máy trộn tạo hạt cao tốc Tốc độ cánh trộn 240 vòng/phút
53
Quá trình nhào ẩm và cắt tạo hạt
Thiết bị Máy trộn tạo hạt cao tốc Thời gian 10 phút
Quá trình sấy se
Thiết bị Máy sấy tầng sôi
Nhiệt độ sấy Nhiệt độ khí vào 50 ± 5
0C
Nhiệt độ khí ra 38 ± 5 0
C Thời gian sấy 10 phút
Quá trình sửa hạt Thiết bị Máy xát hạt JFZ-B Tốc độ 8 vòng/phút
Quá trình sấy khô
Thiết bị Máy sấy tầng sôi
Nhiệt độ sấy Nhiệt độ khí vào 50 ± 5
0C
Nhiệt độ khí ra 38 ± 5 0
C Thời gian sấy 15 phút
Quá trình dập viên Tốc độ dập viên 5 vòng/phút Độ cứng của viên 9 - 10 Kp