Đa hình trên gen ND3 của ADN ty thể

Cũng giống nhƣ genome nhân, hệ gen ty thể mang những trình tự đa hình. Đa hình là sự khác biệt về chuỗi ADN giữa những cá thể, các nhóm, hoặc các quần thể. Nó bao gồm đa hình đơn nucleotide (Single nucleotide polymorphism - SNP), các chuỗi lặp, thêm đoạn, mất đoạn và tái tổ hợp. Đa hình gen có thể là kết quả của sự thay đổi quá trình, hoặc đƣợc tạo nên bởi yếu tố bên ngoài (nhƣ virus hoặc chiếu xạ) [35]. Ngƣời ta cho rằng đa hình giúp ty thể ít nhạy cảm hơn với sự thay đổi năng lƣợng, do đó tạo nhiều nhiệt và các gốc tự do, giúp con ngƣời thích ứng khi di cƣ tới nơi có khí hậu lạnh hơn, nhƣ từ châu Phi sang châu Âu [52]. Ngày nay, số lƣợng đa hình đƣợc biết đến đã vƣợt quá 1000 [22]. Một số nghiên cứu gần đây cho thấy đa hình ở ty thể có liên quan đến một số bệnh nhƣ: đái đƣờng [34] , bệnh Parkinson [22], Alzheimer [24], và một số bệnh ung thƣ nhƣ ung thƣ vú [18], ung thƣ tuyến tiền liệt [16], ung thƣ đại trực tràng [40], ung thƣ phổi [23]…

1.3.2.1. Đa hình A10398G và các bệnh

Vị trí nucleotide 10398 trên gen ND3 trong hệ genom ty thể ngƣời có tính đa hình cao. Đa hình này làm biến đổi Threonine (alen A) thành Alanine (alen G) ở đầu C của dƣới đơn vị ND3 của phức hệ I của chuỗi hô hấp. Đa hình 10398A tăng trong các bệnh thoái hóa thần kinh tuổi già nhƣ bệnh Parkinson [66], Alzheimer [65], và bệnh teo cơ xơ cứng [48]. Ngoài ra trong một nghiên cứu của các nhà khoa học Trung Quốc đã cho thấy alen G trong thay thế 10398AG làm tăng nguy cơ gây hô ̣i chƣ́ng chuyển hóa [34].

A10398G là một trong những SNP thu hút đƣợc sự quan tâm của nhiều nhà khoa học bởi nó có liên quan với việc tạo thành những khối u. Canter và cs (2005) lần đầu tiên phát hiện mối liên quan giữa đa hình 10398A với bệnh ung thƣ vú trên những ngƣời phụ nữ Mỹ gốc Phi, nhƣng không thấy mối liên hệ nào ở ngƣời Mỹ da trắng. Các tác giả cho rằng sự tƣơng tác giữa các yếu tố gen và môi trƣờng có thể gây ra sự khác nhau giữa các tộc ngƣời [18]. Tuy vậy, trong một số nghiên cứu khác trên đối tƣợng là phụ nữ Mỹ gốc Phi không thấy vai trò của đa hình 10398A đối với sự phát triển của ung thƣ vú [55]. Trong nghiên cứu này, các tác giả đã giải thích sự

20

khác nhau về kết quả của các nghiên cứu này là do sự khác nhau của các điều kiện trong các khu vực địa lý khác nhau. Bai và cs (2007) khi nghiên cứu trên 156 ngƣời phụ nữ Mỹ gốc Âu mắc bệnh ung thƣ vú và 260 mẫu đối chứng thấy rằng 10398G có liên quan với làm tăng nguy cơ ung thƣ vú [12]. Một nghiên cứu độc lập khác cũng phát hiện 10398G có liên quan với sự phát triển ung thƣ vú trên đối tƣợng là ngƣời Ba Lan [25]. Khi nghiên cứu trên đối tƣợng là ngƣời Mỹ gốc Phi mắc ung thƣ tiền liệt tuyến, ngƣời ta thấy rằng 10398G làm tăng tỷ lệ và mức độ ác tính của bệnh. Trong một nghiên cứu khác, 10398G đƣợc tìm thấy ở bệnh ung thƣ tuyến giáp [74]. Nghiên cứu của Choi và cs (2011) đã xác định vị trí 10398 trên gen ND3 là điểm nóng gây đột biến ở bệnh ung thƣ phổi [23]. Theo trình tự ADN ty thể sửa lại của Cambridge, base kiểu dại là A, tuy vậy ở nhiều quần thể G lại là kiểu dại [11]. Kết quả của các nghiên cứu về đa hình A10398G còn nhiều trái ngƣợc và chƣa kết luận đƣợc alen nào có liên quan đến bệnh lý.

Để giải thích cho những kết quả dƣờng nhƣ trái ngƣợc này, Fang và cs (2010) cho rằng sự kết hợp giữa đa hình nucleotide đơn của ADN ty thể với các yếu tố khác đƣợc mã hóa bởi nhân có thể đóng vai trò trong việc hình thành khối u. Kết quả tiếp theo có thể là sự thay đổi của tín hiệu calci hoặc tín hiệu khử [30]. Ngoài ra, theo một số nhà nghiên cứu, sự tăng của ROS là một cơ chế mà nhờ đó các SNPs ty thể tham gia vào quá trình phát triển khối u. Nó có thể hoạt hóa con đƣờng hình thành ung thƣ, hoặc có thể hoạt hóa phản ứng apoptosis (chết theo chƣơng trình) vốn đóng vai trò bảo vệ trong giai đoạn cuối của ung thƣ. Kết quả của sự biến đổi A→G ở vị trí 10398 dẫn tới sự thay thế threonine bằng alanine ở vị trí 114 thuộc dƣới đơn vị ND3 của phức hệ I. Phức hệ này có tham gia vào quá trình tạo gốc tự do trong ty thể, cung cấp electron cho oxy, tạo thành superoxide anion O2

-

. Sự biến đổi của gen ND3 thuộc phức hệ I có thể đã làm tăng sự thoát ra của electron và sự tạo thành ROS. Để hiểu hơn về vai trò của alen A và G trong đa hình A10398G, nhóm nghiên cứu của Kazuno (2006) đã xác định sự ảnh hƣởng của đa hình ADN ty thể tới giá trị pH của chất nền và sự biến đổi của calci nội bào. Kết quả nghiên cứu cho thấy cybrid mang đa hình 10398A có pH chất nền ty thể thấp hơn cybrid mang

21

10398G. Ngoài ra, 10398A cybrid có nồng độ calci tăng và có thể đạt mức calci cao hơn khi bị kích thích bởi histamine so với 10398G [37]. Ngoài ra, threonine có thể tạo liên kết hidro liên kết chéo giữa các chuỗi protein và dễ dàng chịu sự biến đổi sau dịch mã. Trong khi đó, nguyên tử carbon ở vị trí α của alanine liên kết với nhóm methyl. Nhóm methyl này không hoạt hóa và gần nhƣ không tham gia trực tiếp vào chức năng của protein. Tuy vậy, sự thay thế của các acid amin này vẫn chƣa đƣợc nghiên cứu ở mức độ hóa sinh in vivo.

1.3.2.2. Đa hình ADN ty thể với ung thƣ đại trực tràng

Nghiên cứu về SNPs trên bệnh ung thƣ đại trực tràng đã đƣợc Lascorz và cs (2012) thực hiện trên 613 bệnh nhân ở khu vực miền bắc nƣớc Đức [40]. Kết quả cho thấy có hai SNPs thuộc vùng UQCRB (phức hệ III)là rs7836698 và rs10504961 có liên quan với khả năng sống sót. Ba SNPs có liên quan với sự tiến triển của bệnh ung thƣ đại trực tràng, trong đó hai SNPs thuộc gen COX6B1 (phức hệ IV) là rs6510502 và rs10420252 có liên quan tới sự xuất hiện của hạch lympho, rs6510502 còn liên quan tới di căn xa. Đa hình rs7971637 trên gen GAPDH có liên quan tới khối u giai đoạn T3/T4.

Nghiên cứu về đa hình của ADN ty thể ở bệnh nhân ung thƣ đại trực tràng trên quần thể ngƣời Anh và Scotland cho thấy có 132 SNPs ở quần thể ngƣời Anh và 140 SNPs ở quần thể ngƣời Scotland [61, 71]. Ở quần thể ngƣời Scotland, alen G xuất hiện cao hơn ở bệnh nhân ung thƣ đại trực tràng ở vị trí 750, 1438 (trên gen 12 rRNA), 4769 (trên gen ND2). Ở quần thể ngƣời Anh không quan sát thấy mối quan hệ này.

Cho đến nay, trên thế giới có một số nghiên cứu về mối liên quan giữa đa hình A10398G với bệnh ung thƣ đại trực tràng. Fang và cs (2010) khi nghiên cứu các đa hình đặc trƣng của các nhóm đơn bội (haplogroups) trên 108 bệnh nhân mắc bệnh ung thƣ vú, đại trực tràng và tuyến giáp ở khu vực miền Nam Trung Quốc đã tìm thấy mối liên quan giữa các bệnh nhân thuộc nhóm M với tăng nguy cơ mắc ung thƣ vú, thuộc nhóm D4a với tăng nguy cơ ung thƣ tuyến giáp. Tuy nhiên, các tác giả không phát hiện đƣợc mối liên quan nào giƣ̃a nhóm đơn b ội ADN ty thể,

22

trong đó có đa hình A10398G thuộc nhóm N với sự tiến triển của bệnh ung thƣ đại trực tràng [30]. Mối liên quan giữa nhóm đơn bội trong quần thể ngƣời Anh và Scotland với bệnh ung thƣ đại trực tràng cũng đƣợc phân tích ở các nghiên cứu [61, 71], tuy vậy không phát hiện đƣợc sự khác biệt nào có ý nghĩa thống kê.