1 .4.CHEMOKINE CXCL2 VÀ VAI TRÒ TRONG UNG THƢ ĐẠI TRỰC
1.4.2.Chemokine CXCL12 và thụ thể của nó CXCR4
CXCL12
CXCL12 là một chemokine dạng CXC, nó còn có tên khác là yếu tố bắt nguồn từ tế bào đệm (stroma-derived factor-1, SDF-1), đƣợc phân tách lần đầu tiên từ dòng tế bào đệm bắt nguồn từ tủy xƣơng và có biểu hiện trong nhiều loại mô khác nhau. Chemokine CXCL12 có hai đồng phân chính là α và β, cả hai dạng này đều mã hóa bởi một gen CXCL12 nằm trên NST số 10 nhƣng hình thành theo hai hƣớng khác nhau nhờ cơ chế cắt nối luân phiên. Dạng β đƣợc phân biệt bởi 4 amino acid thêm vào đầu C, dạng α phổ biến hơn và đƣợc tiết ra bởi các tế bào đệm tủy và tế bào nội mô trong phần lớn các cơ quan, có khối lƣợng phân tử là 7,8kDa [17].
CXCL12 đƣợc tiết ra trong các mô bị tổn thƣơng, đã tạo nên vi môi trƣờng giúp cho việc thu hút các tế bào gốc tạo mô tới khu vực bị tổn thƣơng, thực hiện chức năng của mình và kết quả là mô đó đƣợc sửa chữa.
Chemokine CXCL12 liên kết với 2 thụ thể là CXCR4 và CXCR7.
CXCR4
CXCR4 là một thành viên của họ thụ thể chemokine CXC, đƣợc mã hóa bởi gen nằm trên NST số 2. CXCR4 là một protein có 7 vùng xuyên màng cùng gắn kết với protein G, có 3 cấu trúc loop thuộc đầu N nằm bên ngoài bề mặt tế bào và 3 cấu trúc loop thuộc đầu C nằm bên trong tế bào chất. Một trong số các loop nội bào của thụ thể chemokine đồng gắn kết với protein G và làm trung gian để phối tử gắn kết với thụ thể hình thành phức hệ chuyển tín hiệu [17].
Vai trò của phức hệ CXCL12/CXCR4 trong ung thƣ
Chemokine và thụ thể của nó đóng vai trò quan trọng trong quá trình viêm nhiễm, lây nhiễm, tổn thƣơng mô, dị ứng, các bệnh về tim mạch và các khối u ác tính [16].
CXCR4 liên kết với CXCL12 tạo thành phức hệ CXCL12/CXCR4 giúp hoạt hóa các quá trình di chuyển tế bào theo con đƣờng CXCL12/CXCR4. Nếu CXCR4 bị tổn thƣơng có thể gây chết phôi thai do không có khả năng tạo máu, hình thành mạch và vận chuyển tế bào thần kinh.
Trong ung thƣ, phức hệ CXCL12/CXCR4 thƣờng đƣợc nghiên cứu để làm chỉ thị sinh học cho các loại ung thƣ vì nó đóng vai trò quan trọng trong việc di chuyển các tế bào ung thƣ di căn nhƣ trong ung thƣ vú, ung thƣ buồng trứng, ung thƣ tuyến tiền liệt, ung thƣ phổi, não, vòm họng, khối u ác tính, ung thƣ thực quản, ung thƣ bàng quang, ung thƣ đại trực tràng, ung thƣ biểu mô tế bào đáy, u xƣơng ác tính, bệnh bạch cầu và bệnh u xƣơng mãn tính.v.v..
Về sinh lý, phức hệ CXCL12/CXCR4 tham gia vào việc di chuyển của một tập hợp con của các tế bào phôi thai, tham gia vào phát triển hệ thống thần kinh trung ƣơng, xƣơng, tủy và tim. Các tín hiệu di chuyển đƣợc sử dụng trong phôi dƣờng nhƣ đƣợc nhân đôi trong sự tiến triển khối u và di căn. CXCL12 đƣợc tiết ra bởi các nguyên bào sợi đệm từ môi trƣờng nội mô của khối u có thể liên kết với CXCR4 trên tế bào khối u và kích thích nhu động tế bào hoặc hoá hƣớng động tạo ra một gradient CXCL12, trong đó nồng độ CXCL12 tăng dần ở vị trí quanh khối u. Chính vì tập trung nồng độ cao ở quanh khối u, CXCL12 kích thích các tế bào bạch cầu di chuyển đến vùng có khối u, làm nồng độ các loại tế bào này tăng lên.
Ngoài ra, phức hệ này còn giúp cho việc phát sinh mạch máu ở các tế bào khối u. CXCL12 kích thích sự hình thành cấu trúc dạng mao dẫn với các tế bào nội mô mạch ở ngƣời bằng cách thu hút các tế bào tua PDC (plasmacytoid dendritic cells) vào trong vi môi trƣờng khối u và phát sinh mạch máu cho khối u đó thông qua việc sản sinh ra IL-8 và TNF-α [14] .
Thông qua CXCL12, các tế bào nội mô mạch di chuyển, phát triển mở rộng và sống sót để hình thành một mạng lƣới chức năng cần thiết cho sự phát triển mạch máu của khối u trong nhiều dạng ung thƣ khác nhau.
Nhƣ đã biết, phức hệ CXCL12/CXCR4 đóng vai trò quan trọng trong việc hàn gắn mô bị tổn thƣơng bằng cách thu hút các tế bào gốc tạo mô về tập trung tại khu vực đó và thực hiện chức năng sửa chữa, trong khi đó đối với các bệnh ung thƣ thì phức hệ này lại tham gia vào quá trình di căn và phát sinh mạch máu cho khối u.
Nhƣ vậy, có thể thấy rằng sự rối loạn bất thƣờng của trục tín hiệu trên có thể là một nguyên nhân góp phần vào quá trình phát triển ung thƣ.