Trong quá trình mở rộng lãnh thổ về phía Nam của nhà nước phong kiến Đại Việt, các chúa Nguyễn ở Đàng Trong là những người đóng vai trò quan trọng, góp công lớn vào quá trình mở rộng cương vực lãnh thổ của đất nước. Trong quá trình xâm chiếm phần lãnh thổ còn lại của Chiêm Thành, chính quyền chúa Nguyễn cũng tìm cách can thiệp và gây ảnh hưởng ở nước Chân Lạp, mục đích tạo điều kiện cho dân cư của mình tới sinh sống trên đất của Thủy Chân Lạp.
Nước Chân Lạp sau khoảng thời gian phát triển hưng thịnh (thế kỷ XI, XIII), trước những cuộc tấn công của người Thái đã trở nên suy yếu và lâm vào khủng hoảng. Tham vọng và âm mưu xâm chiếm toàn bộ lãnh thổ của Chân Lạp đã khiến cho bộ máy chính quyền Chân Lạp cần một chổ dựa để chống đối lại với người Thái. Họ bắt đầu ngó sang các chúa Nguyễn ở Đàng Trong, khi mà thế lực của chính quyền chúa Nguyễn ngày một lớn mạnh và ảnh hưởng lớn trong khu vực. Vua Chey Chettha II (1618-1628) sau khi lên ngôi đã tìm mọi cách để loại bỏ ảnh hưởng của người Thái trong triều đình Chân Lạp, từ bỏ việc xưng thần và cống nạp cho Xiêm La. Ông đã cho dời đô về Uđông (gần Nông Pênh ngày nay). Quân Xiêm đã nhiều lần đem quân tấn công Chân Lạp nhưng đều bị đánh lui. Để có thể đương đầu với người Xiêm lâu dài, vua Chey Chettha II đã tìm cách dựa vào thế lực của chúa Nguyễn. “Việc này được sử Cao Miên chép lại như sau: Để đề phòng quân Xiêm quấy nhiễu nữa, quốc vương Chey Chetta II cưới một công chúa của Đàng Trong hầu dựa vào thế lực của triều đình Huế. Bấy giờ họ Nguyễn thoát được nanh vuốt của họ Trịnh ở Thăng Long, vào đóng ở Quảng Trị, Thừa Thiên, Quảng Bình, Quảng Nam và Quảng Ngãi. Họ Nguyễn chiếm nước Chiêm Thành và lập thành tỉnh huyện sát biên giới Cao Miên” [10, tr.24]. Quốc vương của Chân Lạp là Chey Chettha II
đã ngỏ lời cầu hôn với con gái của chúa Nguyễn Phúc Nguyên, với mong muốn có được chổ dựa để đối trọng với Xiêm La (Thái Lan ngày nay).
Lịch sử nước ta đã chứng kiến trước đó vài thế kỷ, cũng diễn ra cuộc hôn nhân giữa công chúa Đại Việt và vua Chăm là Chế Mân dưới thời nhà Trần. Sau cuộc hôn nhân này, lãnh thổ Đại Việt đã được mở rộng thêm về phía lãnh thổ của nước Champa, đó là đất hai châu Ô, Lý. Cuộc hôn nhân đã mang lại mối quan hệ tốt đẹp giữa hai quốc gia Đại Việt và Champa.
Đàng Trong lúc này đang là một bộ phận trong lãnh thổ quốc gia Đại Việt, cuộc chiến tranh Trịnh – Nguyễn cũng chưa diễn ra (7 năm sau đó), nhưng mối quan hệ đã ngày càng căng thẳng. Trên danh nghĩa, chúa Nguyễn vẫn tôn thờ vua Lê nhưng âm thầm chuẩn bị mọi mặt nhằm biến Đàng Trong thành một nơi hùng cứ riêng biệt, đủ sức đương đầu với chính quyền họ Trịnh. Lúc này, thế lực của chúa Nguyễn ở Đàng Trong đang rất mạnh, quân đội được trang bị đầy đủ vũ khí, trong đó có cả súng đại bác của phương Tây. Hơn nữa, chúa Nguyễn Phúc Nguyên còn chủ trưởng mở rộng quan hệ ngoại giao và giao thương với các nước nhằm phát triển Đàng Trong thành một xứ giàu mạnh. Theo Li Tana, “phải đương đầu với họ Trịnh ở phía Bắc, họ Nguyễn hẳn không thể gây thêm
kẻ thù, để sẽ phải bị tấn công từ phía hông hoặc từ phía sau…Đối với hai phía biển và núi, họ Nguyễn mặc dù đang bận bịu với nhiều công việc, củng cố tìm cách thiết lập liên minh, thay vì chống lại” [17, tr.102]
Chúa Nguyễn Phúc Nguyên đã chấp nhận lời cầu hôn của vua Chey Chettha II, gả con gái của mình là công chúa Ngọc Vạn cho vua Chân Lạp (vào năm 1620).
Nhưng hầu như không có bộ sử nào của Đại Việt chép lại sự kiện này. Cuộc hôn nhân này đã mang lại cho hai nước những nhu cầu trước mắt của cả hai bên. Đối với Chân Lạp, họ đã có chúa Nguyễn làm chổ dựa vững chắc để đương đầu với Xiêm La, bảo vệ ngai vàng và chủ quyền của mình. Còn chúa Nguyễn cần quan hệ thân thiện với Chân Lạp để giữ yên vùng lãnh thổ phía nam, rảnh tay đối phó với chính quyền họ Trịnh ở Đàng Ngoài, đồng thời tạo điều kiện cho lưu dân người Việt vào khai phá, sinh sống trên vùng đất của Thủy Chân Lạp, nơi mà chính quyền Chân Lạp chưa thực sự kiểm soát được.
Có lẻ chính quyền chúa Nguyễn muốn lợi dụng cuộc hôn nhân này để bước đầu tạo cơ sở cho quá trình mở rộng lãnh thổ xuống phía nam. Sự kiện này, tuy không được các sử liệu trong nước ghi chép lại, nhưng nó cũng được Christoforo Borri xác nhận. Trong
quảng thời gian ở Đàng Trong, ông đã ghi chép lại như sau: “Chúa Nguyễn luôn phải
huấn luyện binh lính gởi quân đi giúp vua Chân Lạp, tức chàng rể, chồng con gái của chúa. Chúa viện trợ cho vua cả tàu lẫn binh lính để chống lại vua Xiêm” [13, tr.32-33].
Trong cuốn hồi ký của mình, ông cũng ghi chép: “Ngoài ra Chúa còn chuẩn bị vũ khí
liên tục và mộ binh giúp vua Campuhia, cung cấp cho vua này thuyền chiến và quân binh để cầm cự với vua Xiêm” [2, tr.84]. Công chúa Ngọc Vạn được vua Chey Chettha II phong làm hoàng hậu (hoàng hậu Ang Cuv), với tước hiệu Somdach Prea Peacac Vodey Prea Voreac Khsattrey [25, tr.141-142]. Nhờ có sự giúp đỡ của chính quyền chúa
Nguyễn mà vua Chey Chettha II đã nhiều lần đánh bại được các cuộc tấn công xâm lược của quân Xiêm, bảo vệ toàn vẹn lãnh thổ và nâng cao dần vị thế của Chân Lạp trong khu vực như thuở hùng mạnh khi trước.
Sau cuộc hôn nhân của công chúa Ngọc Vạn và vua Chey Chettha II, những lưu dân người Việt tới sinh sống trên lãnh thổ của Chân Lạp ngày một nhiều. Công chúa Ngọc Vạn đã xin vua Chân Lạp cho phép một số người Việt giỏi nghề thủ công và buôn bán sang sinh sống ở Chân Lạp, mở các hiệu buôn do bà đích thân quản lý. Bà củng thường xuyên giúp vua Chey Chettha II trong việc cai quản đất nước.
Không chỉ có vậy, công chúa Ngọc Vạn còn thường xuyên can thiệp với vua Chey Chettha II để cho người Việt được tới sinh sống, khai khẩn trên các vùng đất Biên Hòa và Gia Định. Được sự bảo trợ của công chúa Ngọc Vạn, trong những thập kỷ đầu thế kỷ XVII, nhiều nhóm cư dân người Việt ở vùng Thuận Hóa và Quảng Nam được tự do di cư vào sinh sống trên vùng đất của Chân Lạp ngày một đông, họ đã tiến xa hơn đến những vùng đất xa xôi thuộc vùng đồng bằng sông Cửu Long ngày nay. Đặc biệt còn có một nhóm nhỏ cư dân người Việt tới sinh sống ở các vùng hải đảo và sát với kinh đô UĐông của Chân Lạp. Đây chính là cơ sở và điều kiện thuận lợi cho chính quyền chúa Nguyễn từng bước kiểm soát một cách hòa bình, hợp pháp các vùng đất của Chân Lạp mà cư dân người Việt đã tới sinh sống, tổ chức khai khẩn.
Một thời gian sau cuộc hôn nhân, chúa Nguyễn đã một phái bộ đến kinh đô UĐông yêu cầu được lập cơ sở thu thuế ở Prey Nokor (vùng Sài Gòn) và Kas Krobey (Bến Nghé). Sau khi được vua Chân Lạp chấp thuận, chính quyền chúa Nguyễn đã khuyến khích dân chúng tới sinh sống trên các vùng đất này, đồng thời chúa Nguyễn củng cử một đạo quân vào Prey Nokor để giúp Chân Lạp duy trì an ninh trật tự tại vùng đất này. Những thành quả mà bước đầu chính quyền chúa Nguyễn có được trên vùng đất của
Chân Lạp có đóng góp quan trọng của hoàng hậu Ang Cuv. Georges Maspero trong sách
Đế quốc Khmer khảo cứu kĩ biên niên sử Khmer cũng cho biết rõ thêm: “Nhà vua mới lên ngôi Chey Chettha liền xây một cung điện ở Oudong. Nơi đây ông long trọng cử hành lễ cưới một công chúa vua An Nam. Bà này rất đẹp. Chẳng bao lâu, bà có ảnh hưởng mạnh mẽ đến nhà vua. Nhờ bà mà một sứ đoàn An Nam đã xin được Chey Chettha cho phép lập thương điếm trong miền Nam Cao Miên, ở chính nơi ngày nay là Sài Gòn” [11, tr.21]. Trong sử nước Cao Miên cũng chép lại sự kiện này như sau: “Năm 1623, một phái đoàn sứ giả ở Huế vào triều kiến quốc vương Chey Chettha II, xin cho người Việt vào cư ngụ trong tỉnh Prey Kor và lập thành một cơ quan thu thuế. Nhà vua chấp nhận. Triều đình Huế khuyến khích di cư vào Nam lấy danh nghĩa giúp cho quốc vương Cao Miên giữ gìn trật tự, họ Nguyễn cử một vị tướng lãnh đóng tại thành phố này. Khi quốc vương băng hà, tất cả các vùng thuộc miền Nam từ tỉnh Bà Rịa và đến giáp ranh nước Chiêm Thành, các tỉnh Bà Rịa và Kâmpeâp Srékatrey (Biên Hòa) đều bị người Việt cai trị” [10, tr.26-27].
Qua đó có thể thấy được những bước tiến quan trọng của chính quyền chúa Nguyễn trong quá trình mở rộng lãnh thổ về phía Nam. Hai cơ sở thu thuế ở Prey Nokor và Kas Krobey trở thành hai khu trung tâm quan trọng được thiết lập trên vùng đất có nhiều lưu dân người Việt cư trú, với nhiều ngành nghề khác nhau. Bên cạnh bộ phận thu thuế, chính quyền chúa Nguyễn còn thiết lập cơ sở hành chính để chi phối hoạt động của cư dân trên địa bàn này và một lực lượng quân đội để bảo vệ dân cư và còn có nhiệm vụ cung cấp những thông tin về vùng đất này cho chính quyền chúa Nguyễn để phục vụ cho công cuộc khai thác, khống chế và mở mang bờ cõi của đất nước. Đây được coi như là cột mốc đầu tiên của chính quyền Đàng Trong được cắm trên vùng đất Nam Bộ. Từ một cuộc hôn nhân mang tính chính trị, đã trở nên trọn vẹn cho cả hai phía chúa Nguyễn và Chân Lạp khi mà lợi ích của cả hai bên được đáp ứng đầy đủ. Quá trình mở rộng lãnh thổ của Đại Việt củng được xúc tiến mạnh mẽ hơn sau cuộc hôn nhân này. Quan hệ giữa chính quyền Đàng Trong và Chân Lạp được duy trì tốt đẹp những năm sau đó. Chúa Nguyễn còn nhiều lần can thiệp vào nội bộ triều đình Chân Lạp và gây ảnh hưởng trực tiếp lên bộ máy chính quyền của Chân Lạp.
Những chính sách đều nhằm mục đích gây ảnh hưởng ở Chân Lạp, ngăn chặn tham vọng mở rộng ảnh hưởng về phía đông của người Thái. Quan trọng hơn, đó là cơ sở để
thúc đẩy quá trình mở rộng lãnh thổ về phía Nam của chính quyền phong kiến Đại Việt được xúc tiến mạnh mẽ hơn.