Chương 2 GIỚI THIỆU SƠ LƯỢC VỀ CÁC HỢP CHẤT PLATINUM
2.3 CÁC ỨNG DỤNG LÂM SÀNG TRONG ðIỀU TRỊ BỆNH UNG THƯ CỦA CÁC HỢP CHẤT PLATINUM. 21
Trong những năm gần ủõy, cỏc muối platinum tiờu biểu là cisplatin ủó ủược thử nghiệm chống lại nhiều loại khối u trờn ủộng vật theo B. Rosenberg, Naturwissenschaften ,60,399. Cisplatin là tỏc nhõn ủầu tiờn ủược Viện Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ chọn thử nghiệm lõm sàng. Vỡ nhu cầu sử dụng cao nờn rất nhiều nghiờn cứu ủược tiến hành và cụng bố kết quả. Cho ủến ngày nay cú khoảng trờn 600 tạp chớ tham gia trong lĩnh vực này. Cỏc kết quả của cỏc nghiờn cứu này cho thấy Cisplatin cung cấp cơ hội ủầu tiờn ủể chữa khỏi bệnh ung thư. Cụ thể trong các lần thử nghiệm có trên 80% bệnh nhân với ung thư tinh hoàn tham gia chữa trị ủược thuyờn giảm. Ngoài ra phức platinum ủặc biệt là cisplatin cũn cứu sống rất nhiều bệnh nhõn ung thư buồng trứng và là tỏc nhõn ủầu tiờn sử dụng ủiều trị cỏc bệnh nhõn bị ung thư phổi và ung thư ủầu cổ, ung thư bàng quang…Hơn thế nữa Cisplatin cũn là húa chất ủược sử dụng làm tỏc nhõn húa trị liệu ủối với bệnh nhõn ung thư phổi nặng. Cỏc nhà nghiờn cứu cho rằng cỏc bệnh ung thư ủầu, cổ và ung thư bàng quang khi dựng cisplatin ủể ủiều trị sẽ thu ủược kết quả cải thiện ủỏng kể so với
cỏc tỏc nhõn ủiều trị khỏc. Sau ủõy là một số minh chứng về việc sử dụng cỏc muối platinum, cisplatin ủúng vai trũ chớnh trong ủiều trị ung thư.
2.3.1 Ứng dụng ủiều trị ung thư tinh hoàn. 21,26
Ung thư tinh hoàn là khối u phổ biến nhất ở nam giới trong ủộ tuổi từ 15 và 35 tuổi với một tỷ lệ mắc bệnh khoảng 3/100, 000. Cú số liệu minh chứng tỷ lệ mắc khối u này ủó tăng gấp ủụi trong 50 năm qua ở Mỹ và Chõu Âu. Vào những năm 1970 bệnh nhõn ung thư tinh hồn thường được chẩn đốn là tử vong và ít hơn 10% bệnh nhân được chữa khỏi. Với sự ra ủời của phương phỏp húa trị liệu cựng với cỏc phương phỏp phẩu thuật và bức xạ trị liệu thì có hơn 90% bệnh nhân dự kiến sẽ kéo dài ựược sự sống. đóng góp vào sự thành cụng này là sự phỏt triển mạnh mẽ của cỏc phức platinum ủặc biệt là muối platinum và cisplatin. Trước khi khỏm phỏ ra cisplatin, bệnh nhõn ung thư tinh hoàn ủó ủược biết ủến là hơi nhạy cảm với húa trị liệu. Lỳc ủú thuốc ủược sử dụng cú hoạt ủộng mạnh nhất là dactinomycin, trong ủú ủược sự hưởng ứng của khoảng 50% bệnh nhõn, 10% trong số ủú ủó tham gia ủiều trị. Nhưng chỉ cú 5% bệnh nhõn ủó ủược chữa khỏi. Từ kết quả khụng khả quan ủú, cỏc bệnh nhõn ủó sẵn sàng ủể nhập cuộc thử nghiệm tỏc nhõn chống ung thư mới là cỏc phức platinum. Trong giai ủoạn thử nghiệm ủiều trị với cisplatin ủó ủược sự hưởng ứng mạnh mẽ của cỏc bệnh nhõn cú khối u tinh hoàn. Trong thời gian này, cỏc nghiờn cứu khảo sỏt ủộc lập ủó nhanh chúng ủược tiến hành ủiều trị cú sử dụng cỏc phức platinum kết hợp với cỏc tỏc nhõn khỏc trong ủiều trị cỏc khối u tinh hoàn. Tại viện nghiờn cứu Memorial Sloan Kettering cỏc nhà nghiờn cứu ủó sử dụng một lượng cisplatin thờm vào VDB (vinblastine, dactinomycin, và bleomycin) ủó sử dụng từ trước nhằm tạo ra tỏc nhõn mới gọi là thuốc VDB-II. Kết quả nghiờn cứu này chưa ủược thành cụng và liờn tục ủược thay ủổi bằng cỏch bổ sung tăng lượng cisplatin từ 14 - 50%.
Kết quả cho thấy tỷ lệ bệnh nhõn kộo dài sự sống lờn ủến 24%. Nhưng ủiều ủỏng quan tõm ở ủõy là bệnh nhõn ung thư tinh hoàn lại tỏi phỏt sớm nhanh chúng trong thỏng sau khi chữa khỏi. Vỡ thế tỉ lệ cisplatin thờm vào VDB luụn ủược nghiờn cứu thay ủổi thờm nữa. Mói ủến khi phỏt hiện ra thế hệ thuốc VDB–VI. Với loại thuốc này ủược chỳ ý là lượng thêm vào của cyclophosphamide cùng với sự tăng cường liều cisplatin tới 120 mg/m2 truyền tĩnh mạch vào ngày thứ tư của ủiều trị. Chế ủộ ủiều trị này ủược tiến hành
kộo dài trong 4 năm, kết quả thu ủược rất khả quan. ðạt tỉ lệ thuyờn giảm ủến 78% trong số 166 bệnh nhõn ủược khảo sỏt. Trong số ủú tỷ lệ kộo dài ủược sự sống ủạt ủược 74%.
Hai nhúm nghiờn khỏc là Einhorn và Donohue tại trường ðại học Ấn ðộ bắt ủầu từ một chế ủộ ủiều trị ủơn giản hơn, ủược khảo sỏt trờn bệnh nhõn trong 12 tuần. Chế ủộ này ủược hai ụng gọi là CVB. Chế ủộ ủiều trị CVB gồm cú cisplatin ủược truyền vào tĩnh mạch với liều 20 mg/m2 hàng ngày và thực hiện trong năm ngày, vinblastine hai liều hàng ngày, và bleomycin mỗi liều hàng tuần. Cỏc chế ủộ ủiều trị này ủược lặp ủi lặp lại với chu kỳ ba tuần, ủược kộo dài trong 2 năm. Kết quả ban ủầu cho thấy cú 33/47 bệnh nhõn tham gia ủiều trị cú khả năng thuyờn giảm bệnh hoàn toàn. Tiếp theo một cuộc theo dừi trờn toàn bộ số người ủược chữa khỏi trong ủú cú 64% số người kộo dài sự sống trong 5 năm, 60 % người trong mười năm. Từ cỏc kết quả khả quan ủú, cỏc nhà nghiờn cứu nhận ủịnh rằng bệnh ung thư tinh hoàn cú khả năng chữa khỏi với tỏc nhõn ủiều trị là cỏc phức platinum cụ thể cisplatin. Nhưng khi sử dụng chế ủộ ủiều trị phải tuõn thủ ủỳng phỏt ủồ ủiều trị, bờn cạnh ủú nếu lạm dụng thuốc này sẽ cú một số tỏc dụng phụ.
2.3.2 Ứng dụng ủiều trị ung thư buồng trứng. 21,28
Ung thư buồng trứng là một trong những ung thư ủường sinh dục thường gặp nhất ở phụ nữ sau thời kì mãn kinh. Ở Mỹ cũng như trên toàn thế giới thì ung thư buồng trứng là vô cùng nguy hiểm và khả năng gây ra tử vong cao. So với các khối u rắn khác thì ung thư buồng trứng tương ủối thớch hợp với phương phỏp húa trị. Trước ủõy phương phỏp húa trị kết hợp cỏc tỏc nhõn thuốc alkylate và doxorubicin nhưng khụng ủạt hiệu quả cao ( ớt hơn 10% bệnh nhõn tham gia ủiều trị kộo dài sự sống sau 5 năm).
Một thử nghiệm lõm sàng khỏc ủược thực hiện vào năm 1974 dựng tỏc nhõn ủiều trị có sự kết hợp của các phức platinum cụ thể cisplatin. Cho thấy trong 7/25 bệnh nhân ung thư buồng trứng phản ứng tốt với cisplatin, chiếm 28% tỉ lệ ủiều trị. Từ những kết quả ủầy hứa hẹn ủú cỏc nghiờn cứu tiến hành chỉ dựng với cisplatin ủể chữa trị hoặc kết hợp với cỏc thuốc khỏc trong giai ủoạn ủầu tiờn trong ủiều trị ung thư buồng trứng. Họ cho rằng nếu sử dụng ủơn ủộc cisplatin trong ủiều trị thỡ tỉ lệ chữa trị ủạt khoảng 50% ở bệnh nhân còn nếu kết hợp với các thuốc khác như cyclophosphamide, doxorubicin, và hexamethylmelamine thỡ tỷ lệ này cú thể ủạt ủược từ 55 ủến 96%.
Một thử nghiệm lớn ủược thực hiện tại khoa phụ sản ung thư Gynecologic Oncology Group (GOG) Hoa Kỳ tiến hành ngẫu nhiờn trờn 227 bệnh nhõn ủược thực hiện ở hai chế ủộ ủiều trị khỏc nhau là cyclophosphamide/doxorubicin và
cyclophosphamide/doxorubicin/cisplatin. Kết quả thu ủược cho thấy chế ủộ ủiều trị cú sử dụng cỏc phức platinum như cisplatin thỡ tỉ lệ phản ứng với thuốc tăng từ 26% ủến 51%.
Bệnh nhõn ung thư buồng trứng kộo dài ủược sự sống 9,7 thỏng lờn 15,7 thỏng ở tất cả cỏc người hưởng ứng chế ủộ ủiều trị cú chứa cisplatin. Từ những minh chứng này cho thấy vai trũ ủắc lực của cỏc hợp chất phức platinum ủặc biệt là cisplatin trong ủiều trị ung thư buồng trứng là vô cùng hiệu quả.
2.3.3 Ứng dụng ủiều trị ung thư phổi. 21,24
Ung thư phổi (UTP) là một trong những bệnh ung thư thường gặp. Bệnh ủứng hàng thứ nhất ở nam giới và ủứng hàng thứ tư ở nữ giới. Theo thống kờ của IARC (The International Agency for Research on Cancer (IARC) is part of the World Health Organization) giai ủoạn 2000-2003, tỉ lệ mắc bệnh UTP tại một số vựng trờn thế giới rất khác nhau và tỉ lệ UTP vẫn tiếp tục tăng ở phần lớn các nước trên thế giới.
Có hai loại ung thư phổi chính là small cell và non-small cell. Cả hai loại ung thư phổi này ủều nguy hiểm, nhưng cỏch lõy lan, chữa trị và cơ hội sống cũn khỏc nhau. Số người chết vì ung thư phổi mỗi năm cao hơn tổng số người chết vì các ung thư ruột, ung thư vỳ và ung thư nhiếp hộ tuyến. Cú thể núi khi ủó bị ung thư phổi, bệnh nhõn sẽ cú nguy cơ tử vong cao nhất so với các ung thư khác. Ðây là lý do khiến các cơ quan y tế trờn thế giới phải ủặc biệt quan tõm ủến vấn nạn ung thư phổi và luụn nghiờn cứu ủể tỡm ra cỏc tỏc nhõn hiệu quả ủể ủiều trị ung thư phổi.
ðiều trị hiệu quả ung thư phổi bằng cỏch kết hợp phức platinum với húa trị liệu ủó trở thành nền tảng của phương pháp trị liệu cho cả hai loại tế bào ung thư phổi non-small cell (UTPTBKN) và tế bào ung thư phổi small cell (UTPTBN). Trong suốt những năm 1970, cỏc nghiờn cứu dựng tỏc nhõn ủơn ủộc cisplatin ủể chữa trị ở những bệnh nhõn UTPTBKN di căn nhưng tỉ lệ phản ứng với thuốc tương ủối thấp ủạt xấp xỉ 10% trong số cỏc bệnh nhõn tham gia ủiều trị. Tuy nhiờn, sự thành cụng của sự kết hợp húa trị liệu trong ủiều trị cỏc loại ung thư khỏc ủó dẫn cỏc nhà khoa học tiếp tục theo ủuổi sự kết hợp hóa trị với phức chất platinum trên bệnh nhân ung thư phổi. Các nghiên cứu tiếp theo về
sự kết hợp của cisplatin với vindesine (CV) và etoposide (CE), hoặc kết hợp bộ ba của cisplatinum với mitomycin C và vinblastine (CMV), hoặc cisplatin với cyclophosphamide và doxorubicin cho thấy có sự gia tăng tỷ lệ phản ứng với thuốc từ (30-53%). Nhưng vấn ủề liều kết hợp của cisplatin trong ủiều trị lại gõy ra nhiều tranh cói. Nhúm nghiờn cứu người Bỉ ủược thực hiện bởi Klaster cựng cộng sự cho rằng liều phự hợp của cisplatin 60 mg/m2 tớnh trờn ủơn vị truyền qua tĩnh mạch, trong khi chế ủộ ủiều trị liều cao gõy ra nhiều bất lợi hơn về ủộc tớnh.
Cũn ủối với loại ung thư phổi UTPTBN sử dụng cỏc tỏc nhõn phức platinum trong chế ủộ ủiều trị cũng thu ủược nhiều thuận lợi nổi bật, tuy nhiờn chế ủộ ủiều trị này thể hiện giới hạn trong xạ trị. Cỏc cuộc thử nghiệm trờn tế bào UTPTBN ủược tiến hành từ cuối năm 1970 cho thấy có sự kết hợp hiệu quả giữa cisplatin với tác nhân VP-16 với tỉ lệ ủỏp ứng ủạt ủược 60-80% bệnh nhõn kộo dài ủược sự sống trong 10 thỏng khi ỏp dụng phỏt ủồ ủiều trị này. Cỏc nghiờn cứu ngẫu nhiờn ủược thực hiện ở Nhật Bản và ở SECSG (Southeast Collaboratory for Structural Genomics) ủể chứng minh tớnh ưu việt của cisplatin/VP-16 vượt trội hơn tiờu chuẩn ủiều trị của (cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine). Việc ủưa cỏc tỏc nhõn mới trong ủiều trị bệnh ung thư trờn UTPTBN như irinotecan, docetaxel, gemcitabine, và topotecan kết hợp với các phức chất platinum có khả năng sẽ là trọng tâm của nghiên cứu lâm sàng trong tương lai gần.
2.3.4 Ứng dụng ủiều trị ung thư ủầu và cổ. 21,27
Khụng giống như bệnh ung thư phổi, vấn ủề kiểm soỏt di căn với húa trị liệu, dựng tỏc nhõn chớnh là hợp chất platinum ủem lại kết quả tốt trong việc kộo dài sự sống của bệnh nhõn ung thư ủầu, cổ. Cỏc nghiờn cứu cho thấy rằng dựng tỏc nhõn cisplatin ủiều trị ở bệnh nhõn tỏi phỏt di căn thỡ tỉ lệ ủỏp ứng thuốc ủạt 28%. Việc ủưa cisplatin vào kết hợp với hóa trị liệu tạo ra hứng thú cho các nhà khoa học và có thể chứng minh qua các nghiờn cứu sau ủõy.
Kish và cỏc cộng sự tại trường ủại học Wayne State bỏo cỏo một tỷ lệ ủỏp ứng với thuốc ủạt 72% khi dựng cisplatin với liều tiờm xỏc ủịnh là 100 mg/m2 kết hợp với 5-FU (PF) truyền liên tục 5 ngày.
Các nghiên cứu quan trọng tiếp theo của Merlano và các cộng sự tiến hành ngẫu nhiên trên 157 bệnh nhân xạ trị thông thường, so với sự kết hợp của cisplatin và 5-FU. Họ
bỏo cỏo kết quả thu ủược, tỷ lệ bệnh nhõn tham gia ủiều trị kộo dài sự sống trờn 3 năm tăng 41% so với 23% bệnh nhõn tham gia ủiều trị bức xạ riờng lẻ, tỷ lệ sống sút trong 5 năm là 24% so với 10%. Taylor và cỏc cộng sự ủó bỏo cỏo sự cải thiện ủỏng kể tỷ lệ kộo dài sự sống của bệnh nhõn ủược ủiều trị bằng sự kết hợp của cisplatin với 5-FU ủồng thời với bức xạ trị liệu tăng từ (13 thỏng ủến 17 thỏng) tiến hành trờn 214 bệnh nhõn.
Hơn thế nữa, dựa trờn kết quả ủầu tiờn của Pignon và cỏc cộng sự bỏo cỏo tại ASCO (American Society of Clinical Oncology) vào năm 1996 và ủược cập nhật vào năm 1998. Họ cho rằng cỏc bệnh nhõn ủược chữa trị kết hợp ủồng thời cisplatin với bức xạ trị liệu trước khi giải phẩu thu ủược kết quả ủỏng ngạc nhiờn, cú 83% số bệnh nhõn kộo dài sự sống trong 3 năm so với 45% cỏc bệnh nhõn chỉ ủiều trị với bức xạ.
Từ cỏc kết quả ủú cho thấy cỏc phức của platin như cisplatin dẫn ủầu trong cỏc tỏc nhõn ủiều trị bệnh ung thư ủầu và cổ.