Xuất phát từ vai trò của viêm trong VXĐM đặc biệt ở những mảng vữa nguy cơ cao, trong đó các protein pha cấp của viêm: CRP, Amyloid A huyết thanh (SAA: Serum Amyloide A), fibrinogen, bạch cầu … qua nhiều nghiên cứu nhận thấy hiện diện và tăng rõ rệt trong HCMVC. Ngày 14 và 15 tháng 3 năm 2002, Hội thảo về các chỉ điểm viêm và bệnh tim mạch của trung tâm kiểm soát phòng chống bệnh tật và Hội tim mạch Hoa Kỳ (CDC / AHA) đã đưa ra mục tiêu nên đo các YTNC tiền viêm như LDL oxy hóa, các cytokine tiền viêm (IL-1, TNF- α), các phân tử kết dính (phân tử kết dính nội bào-1,
Thúc đẩy hoạt hóa bổ thể Tăng biểu hiện của PAI-1
Tăng oxy hóa khử bởi BC đơn nhân và đa nhân Tăng phóng thích IL-1 và TNF anpha bởi BC đơn nhân Tăng apotosis trong TB cơ trơn của mạch vành Điều chỉnh LOX-1 trong TBNM
Tăng biểu hiện HT liên kết CD40 với thụ thể CD-40 trong TBNM mạch máu Giảm sản xuất NO Tăng sản xuất yếu tố mô từ BCĐN
Tăng biểu hiện của PTKD với TBNM (ICAM-1,
CAM-1, P-Selectin)
selectins), IL-6 hoặc các sản phẩm do gan sản xuất: SAA, CRP, và một loạt các chất phản ứng giai đoạn cấp tính khác và công nhận các chất này là những chất chỉ điểm hệ thống, dễ dàng định lượng, để đánh giá nguy cơ tim mạch và cho những kết quả xác đáng [89].
Trong các protein pha cấp của viêm, đa phần các nghiên cứu chọn hsCRP để đánh giá phản ứng viêm trong VXĐM ? Bởi vì hsCRP không bị phân huỷ trong thời gian lưu trữ trước khi làm xét nghiệm. Xuất hiện trong máu do gan sản xuất khi có một kích thích viêm, nhạy, tăng rất nhanh trong quá trình viêm và trở về bình thường khi tổn thương mô không còn nữa. Đặc biệt với kỹ thuật siêu nhạy hiện nay, có thể xác định giá trị hsCRP ở một nồng độ rất nhỏ từ 0,0-0,5 mg/dL (0-5 mg/L) do đó cho phép đánh giá chính xác về quá trình viêm một cách hệ thống ở những người bề ngoài khoẻ mạnh cũng như những bệnh nhân có bệnh lý tim mạch thực sự [28], [89], [95], [121].
Từ kết quả của những nghiên cứu lớn, Trung tâm phòng chống phòng bệnh tật và Hội Tim mạch Hoa kỳ cho rằng việc định lượng hsCRP, một chất lưu hành trong máu được tạo ra từ phản ứng viêm để đánh giá nguy cơ BMV là hoàn toàn có cơ sở và khuyến cáo nên áp dụng cho những người có nguy cơ trung bình (khả năng mắc các BMV trong 10 năm tới là từ 10-20%). Và đề nghị xếp vào ba mức độ sau:
- < 1mg/L: nguy cơ tim mạch thấp.
- 1 - 3mg/L: nguy cơ tim mạch trung bình. - > 3mg/L: nguy cơ tim mạch cao [89].
1.5.1. Các nghiên cứu về hsCRP trong bệnh mạch vành
Năm 1997, Ridker và cộng sự nghiên cứu nồng độ hsCRP ở 22.071 người đàn ông hoàn toàn khỏe mạnh tình nguyện tham gia trong “Nghiên cứu sức khỏe thầy thuốc”, theo dõi trong 8 năm sự phát triển các biến cố mạch vành cấp và đột quỵ. Kết quả cho thấy những người có nồng độ hsCRP cao có nguy cơ biến cố tim mạch gấp 3 lần và nguy cơ đột quỵ gấp 2 lần so với
người có nồng độ hsCRP thấp. Quan trọng hơn là sự tăng hsCRP được phát hiện từ 8 năm trước. Thời gian này đủ để những người có nguy cơ có thể điều trị dự phòng kịp thời [95].
Cũng trong thời gian đó, Kuller và cộng sự đã tiến hành nghiên cứu MRFIT: đây là một nghiên cứu lớn, đa trung tâm về can thiệp đa yếu tố dự phòng bệnh tim mạch đã báo cáo tử vong do tim tăng gần gấp ba lần ở đàn ông khỏe mạnh (có hút thuốc lá) ở tứ phân vị hsCRP cao nhất [73].
Trong thử nghiệm MONICA, Koenig nhận thấy nguy cơ BMV tăng gần 50% khi hsCRP tăng 1 độ lệch chuẩn [71]. Trong nghiên cứu sức khỏe phụ nữ (Women’s Health Study) cũng ghi nhận: ở phụ nữ khỏe mạnh có tứ phân vị hsCRP cao nhất (> 0,73 mg/dL), nguy cơ biến cố tim mạch tăng gấp 5 lần, nguy cơ NMCT hay đột quỵ tăng gấp 6 lần so với nhóm có tứ phân vị thấp nhất [96].
Khi so sánh nồng độ hsCRP giữa nam và nữ Ridker nhận thấy nồng độ hsCRP ở nữ thường cao hơn nam, nữ có nồng độ hsCRP trung bình 0,42 mg/dL có biến cố tim mạch về sau nhiều hơn so với người không có biến cố 0,28, trong khi đó ở nam hsCRP trung bình 0,15 mg/dL có biến cố tim mạch về sau so với người không có biến cố 0,11 mg/dL [95], [99]. Hơn nữa, ở phụ nữ mãn kinh sử dụng hormone thay thế nồng độ hsCRP trung bình cao gấp khoảng hai lần so với người không dùng hormone. Điều này giải thích tại sao phụ nữ mãn kinh dễ mắc BMV hơn [98].
Cesari và cộng sự đã khẳng định: các chất viêm hsCRP, IL-6, TNF-α là yếu tố tiên đoán độc lập các biến cố tim mạch ở người lớn tuổi [41].
1.5.2. Các nghiên cứu về hsCRP trong hội chứng mạch vành cấp
1.5.2.1. Nồng độ hsCRP huyết thanh tiên đoán các biến cố ngắn hạn ở bệnh nhân HCMVC
Mặc dù hsCRP thường được sử dụng để tiên lượng dài hạn hơn ngắn hạn nhưng bằng chứng về sinh bệnh học cho thấy vai trò của hsCRP trong
việc hình thành huyết khối và những dữ liệu lâm sàng gợi ý hsCRP có thể dấu chỉ điểm có giá trị trong tiên lượng nguy cơ ngắn hạn. Nghiên cứu nhỏ đầu tiên của Liuzzo cho thấy vai trò của hsCRP trong tiên đoán các biến cố xảy ra nội viện như tử vong, NMCT, tái thiếu máu, tái tưới máu cấp ở bệnh nhân ĐTNKÔĐ, Troponin (-). Trong nghiên cứu này, cho thấy nồng độ hsCRP > 3mg/L tăng gấp 5 lần nguy cơ biến cố tái diễn [80].
Morrow cho thấy tăng 18 lần nguy cơ tử vong ở bệnh nhân ĐTNKÔĐ và NMCTKCSTCL khi sử dụng điểm cắt hsCRP = 15,5 mg/L [83].
Müller và cộng sự nghiên cứu 1042 bệnh nhân NMCTKCSTCL được can thiệp nhận thấy tỉ lệ tử vong nội viện tăng có ý nghĩa khi nồng độ hsCRP > 10mg/L so với < 3 mg/L (3,7% so với 1,2%) [84].
Năm 2003 James và cộng sự trong nghiên cứu GUSTO IV-ACS gồm 7108 bệnh nhân HCMVC nhận xét: tỉ lệ tử vong trong 30 ngày tăng dần từ tứ phân vị thứ nhất cho đến tứ phân vị thứ tư của Troponin và hsCRP: Troponin 1,1% so với 7,4%, CRP 2 % so với 6,3%. Từ đó kết luận nồng độ Troponin, hsCRP là những yếu tố dự đoán độc lập tử vong. Sự kết hợp của hsCRP và Troponin cung cấp phân tầng nguy cơ tử vong tốt hơn (0,3% và 9,1%). Nồng độ hsCRP huyết thanh > 9,62 mg/l có liên quan đến tăng tỉ lệ tử vong một cách đáng kể ở thời điểm 48 giờ, 7 ngày và 30 ngày [63].
Tóm lại, mặc dù vai trò của hsCRP trong tiên lượng các biến cố tim xảy ra trong bệnh viện chưa được đưa vào y văn, nhưng những bằng chứng thử nghiệm lâm sàng cho thấy vai trò của hsCRP trong tiên lượng ngắn hạn.
1.5.2.2. HsCRP tiên đoán độc lập mạnh các nguy cơ và biến cố tim mạch trong tương lai
Ở bệnh nhân NMCTKCSTCL, hsCRP tiên đoán các sự kiện tim mạch tái diễn trung và dài hạn. Có nhiều dữ liệu chứng tỏ nồng độ hsCRP không chỉ tiên đoán điểm cuối của tử vong, NMCT cấp, đau ngực tái diễn, cần phải tái thông mạch máu, mà còn có tác động điểm cuối của tử vong từ 90 ngày đến 4 năm [50], [60], [63].
Biasucci đánh giá vai trò tiên lượng của hsCRP theo dõi một năm ở bệnh nhân ĐTNKÔĐ nặng và Troponin âm tính, trong phân tích đa biến gồm fibrinogen, tuổi, ĐTĐ, THA, nồng độ hsCRP lúc ra viện > 3mg/L tiên đoán độc lập các biến cố thiếu máu mới. Sự khác nhau về biến cố tim mạch sau một năm giữa nhóm có hsCRP < 3mg/L và hsCRP > 3mg/L có ý nghĩa thông kê [36].
Nghiên cứu FRISC trên 900 bệnh nhân HCMVC lần đầu theo dõi trong 5 tháng, sau đó theo dõi trong 48 tháng. Trong cả hai nghiên cứu, nguy cơ tử vong cao hơn ở nhóm hsCRP > 10 mg/L. Tại thời điểm 5 tháng, nguy cơ tử vong là 7,5% đối với hsCRP > 10 mg/L và 2,2% đối với hsCRP < 2mg/L. Tại thời điểm 37 tháng nguy cơ tử vong là 16,5% đối với hsCRP > 10mg/L và 5,7% đối với hsCRP < 2 mg/L. Thú vị hơn, trong nghiên cứu hsCRP liên quan độc lập với tử vong nhưng không liên quan với NMCT ở thời điểm 5 tháng và 37 tháng và fibrinogen liên quan độc lập với tử vong và NMCT tại thời điểm 5 tháng nhưng tại thời điểm 37 tháng thì không [118].
Müller và cộng sự đánh giá vai trò tiên lượng của hsCRP trong 1024 bệnh nhân NMCTKCSTCL được điều trị tiêu sợi huyết trong 24 giờ theo dõi trong 20 tháng đến 4 năm cho thấy nồng độ hsCRP > 10mg/L lúc vào nguy cơ tử vong > 4 lần trong quá trình theo dõi. Trong nghiên cứu cũng cho thấy vai trò tiên lượng của hsCRP ở bệnh nhân đã được điều trị tái thông mạch máu. Nồng độ hsCRP tăng nguy cơ biến cố bất lợi nhiều hơn [84].
Mặc dù hsCRP là chất chỉ điểm viêm không đặc hiệu và không thể là chất chỉ điểm tổn thương tim nhưng có vai trò tiên đoán độc lập, mạnh các nguy cơ và biến cố tim mạch. Các nghiên cứu dịch tể và lâm sàng cho thấy hsCRP có vai trò tiên đoán độc lập, mạnh các nguy cơ, biến cố tim mạch trong tương lai [37].
Nồng độ hsCRP lúc vào độc lập hoặc phối hợp với bất thường Troponin liên quan đến các biến cố có hại, tử vong sau NMCTKCSTCL và
ĐTNKÔĐ. Nghiên cứu FRISC và CAPTURE, là những nghiên cứu đa trung tâm, qua phân tích hồi cứu đưa ra nhận định: giá trị tiên đoán của hsCRP độc lập với troponinT. Những bệnh nhân có troponin dương tính và nồng độ hsCRP máu cao là nhóm bệnh nhân có nguy cơ cao, dễ xảy ra các biến cố tim mạch. Ngược lại nhóm bệnh nhân có hsCRP máu thấp, troponinT âm tính tiên lượng tốt hơn [60], [79].
Morrow trong nghiên cứu (TIMI) 11A về hsCRP và troponinT trên bệnh nhân HCMVC được điều trị tiêu sợi huyết nhận thấy rằng Troponin dương tính sớm và nồng độ hsCRP tăng tử vong gấp 2 lần. Quan trọng hơn, nồng độ hsCRP vẫn tăng trong khi Troponin đã âm tính (loại trừ sự góp phần của hoại tử cơ tim giá trị) tiên đoán biến cố xảy ra, điều này cho thấy vai trò độc lập, mạnh của hsCRP trong tiên đoán tử vong sau HCMVC [83].
Luigi trong các nghiên cứu của mình đã nhận thấy: hsCRP là dấu tiên đoán mạnh ở bệnh nhân HCMVC như các dấu tiên lượng khác: Troponin, SAA, Fibrinogen, cytokin….Hầu hết trong các nghiên cứu cho thấy hsCRP có giá trị tiên đoán độc lập so với các dấu viêm khác. Điểm cắt hsCRP = 10 mg/L là dấu nguy cơ cao tử vong và khả năng NMCT ở bệnh nhân HCMVC, trong khi điểm cắt hsCRP = 3 mg/L được xem như nhóm nguy cơ trung bình và có khả năng tái phát cao [81].
1.5.3. Các nghiên cứu liên quan đến đề tài
1.5.3.1. Nghiên cứu trên thế giới
Mặc dù không có nhiều nghiên cứu lớn đánh giá giá trị tiên đoán của hsCRP trong sự phân tầng nguy cơ ngắn hạn và dài hạn của bệnh nhân NMCTCSTCL, nhưng nhiều dữ liệu cho thấy rằng hsCRP có thể có giá trị ở những bệnh nhân này.
Fabreed MA trong nghiên cứu cho thấy nồng độ hsCRP lúc vào tiên đoán mạnh suy tim cấp, số lượng cơ tim bị tổn thương trong NMCT cấp và chức năng thất trái sau NMCT cấp, tử vong tại bệnh viện, tần suất suy tim cao đáng kể với nồng độ hsCRP lúc vào viện ≥ 17 mg/L [48].
Yip HK trong nghiên cứu nhận thấy nồng độ hsCRP ở bệnh nhân bị NMCTCSTCL vào viện trước 6 giờ khởi phát cho phép phân tầng chính xác nguy cơ các biến cố tim mạch bất lợi trong 30 ngày đầu sau can thiệp qua da. Theo dõi các biến cố tim mạch trong 30 ngày (tử vong, tái thiếu máu cơ tim và tái tắc nghẽn) ở nhóm nồng độ hsCRP > 2,37 mg/L cao hơn nhóm hsCRP ≤ 2,37 (23,3% so với 4,1%, p = 0,0008), nồng độ hsCRP cao là yếu tố tiên đoán độc lập với nguy cơ sốc tim và giảm chức năng thất trái [127].
Keskin O nghiên cứu mối quan hệ giữa số lượng bạch cầu và nồng độ hsCRP tại thời điểm vào viện và theo dõi các biến cố tim mạch bất lợi trong vòng 30 ngày kể từ ngày NMCT (177 bệnh nhân) cho thấy nồng độ hsCRP là một yếu tố dự báo độc lập mạnh mẽ cho các biến cố tim mạch bất lợi trong vòng 30 ngày ở những bệnh nhân NMCT cấp [66].
Nồng độ hsCRP huyết thanh liên quan đến việc hình thành huyết khối sau NMCT cấp. Hầu hết huyết khối thất trái sau NMCT cấp hình thành trong vòng 2 tuần, khi các tế bào viêm xâm nhập vào cơ tim hoại tử làm thay đổi lớp nội tâm mạc có thể gây tích tụ tiểu cầu và hình thành fibrin thông qua sự tương tác với các cytokine tiền viêm. Trong nghiên cứu của mình Anzai nhận thấy nồng độ hsCRP huyết thanh tăng đáng kể ở những bệnh nhân có huyết khối so với những người không có (18,0 ± 12,6 so với 9,4 ±8,1 mg/dL, p = 0,001). Phân tích đa biến cho thấy hsCRP ≥ 20 mg/dL là một yếu tố độc lập dự báo của sự hình thành huyết khối (nguy cơ tương đối 4,82; p = 0,037) giữa các biến bao gồm cả người lớn tuổi (≥ 60 tuổi), nồng độ CK đỉnh (≥ 3.000 IU/ L), và số lượng bạch cầu (≥ 12.000 tế bào/µL) [32].
Nikfardjam và cộng sự nghiên cứu 729 bệnh nhân NMCTCSTCL và theo dõi trong 3 năm. Nguy cơ tử vong tăng gấp 2 lần ở những bệnh nhân có nồng độ hsCRP huyết thanhlúc vào > 10 mg /L [86].
Ortolani và cộng sự nghiên cứu 758 bệnh nhân NMCTCSTCL nhập viện trước 12 sau khởi phát được can thiệp mạch vành qua da nhận thấy
những bệnh nhân có nồng độ hsCRP huyết thanh lúc vào tăng (≥ 3,1 mg/L) có tỷ lệ tử vong, tái nhồi máu, tắc Stent, biến cố tim mạch bất lợi cao hơn. Đáng chú ý là nghiên cứu này cung cấp bằng chứng về mối quan hệ chặc chẽ giữa nồng độ hsCRP huyết thanh lúc vào và kết quả lâu dài. Nguy cơ tử vong hoặc tử vong NMCT hoặc chết / NMCT / Tái hẹp trong vòng 2 năm sau cao hơn sáu lần khi nồng độ huyết thanhhsCRP lúc vào > 3 mg/L. Ngược lại khi nồng độ hsCRP huyết thanh lúc vào thấp 0,48 mg/dL có kết quả thuận lợi hơn (dự đoán tỷ lệ tử vong 2 năm = 5%) [87].
Pietila đo nồng độ hsCRP của 188 bệnh nhân NMCT cấp được điều trị tiêu sợi huyết liên tục trong 6 ngày đầu sau nhồi máu nhận thấy nồng độ hsCRP cao nhất ở ngày thứ hai đến ngày thứ tư và nồng độ hsCRP đỉnh có giá trị tiên đoán tỉ lệ tử vong do tim trong 24 tháng sau nhồi máu [93].
Anzai trong nghiên cứu nhận thấy nồng độ đỉnh hsCRP ≥ 20 mg/dL dự báo độc lập nguy cơ vỡ tim, phình thất trái và tử vong do tim sau một năm NMCT cấp có sóng Q [31].
Suleiman và cộng sự: hsCRP tăng cấp sau NMCT. Sự sản xuất cytokine và thâm nhiễm tế bào viêm xảy cực mạnh ở vùng thiếu máu và hoại tử. Sự tăng nồng độ hsCRP tương quan với kích thước vùng nhồi máu và với nguy cơ cao vỡ tim. Nồng độ hsCRP lúc vào ở bệnh nhân NMCT cấp, là dấu hiệu tiên lượng nguy cơ suy tim và tử vong về sau. Kết quả này khẳng định cường độ viêm sớm của nhồi máu ảnh hưởng đến tiên lượng lâu dài [111].
Bursi F trong nghiên cứu hsCRP và suy tim sau NMCT trong cộng đồng nhận thấy: có mối tương quan thuận mạnh giữa nồng độ hsCRP và tỉ lệ suy tim và tử vong sau 1 năm. Với phân vị nồng độ hsCRP = 15 mg/L cho thấy gia tăng gấp 4 lần nguy cơ tử vong độc lập với tuổi tác, giới tính, troponin T, sóng Q, cá thể, nhồi máu cơ tim trước đó, và các sự kiện thiếu máu cục bộ tái phát (OR: 2,47, khoảng tin cậy 95%, 1,27-4,82 cho suy tim) và (OR: 3,96 khoảng tin cậy 95%, 1,78 - 8,83 cho tử vong). Điều này cho thấy