4. Sản phẩm của đề tài
3.7.3. Hiệu quả cải thiện men gan ALT của 2 chế phẩm trên bệnh nhân viêm gan
gan siêu vi B mạn tính hoạt động.
3.7.3.1. Mối tương quan giữa độ tuổi, thời gian điều trị và nồng độ men gan
ALT trước điều trị với nồng độ men gan ALT khi kết thúc trong 2 lơ nghiên
cứu:
Cĩ mối tương quan giữa thời gian điều trị cũng như nồng độ men gan ALT trước khi điều trị đối với kết quả cải thiện men gan trong nhĩm thất bại ở lơ HK- DHC (p<0,05) Mối tương quan đĩ được cụ thể hĩa bằng phương trình hồi qui đa biến như sau:
trị).
Theo đĩ, nếu men gan lúc bắt đầu điều trị càng thấp và thời gian điều trị càng dài thì hiệu quả cải thiện men gan ALT của chế phẩm HK-DHC càng cao.
ðiều này được minh chứng qua khảo sát 32 bệnh nhân bỏ dở điều trị (thất
baị)ở lơ HK-DHC: ngọai trừ vào năm đầu cĩ 14 trường hợp tăng men gan ALT từ
165,14U/L lên đến 191,36U/L (bảng 3.15) nhưng khơng cĩ ý nghĩa thống kê (p>0,05), cịn lại 18 trường hợp từ năm thứ hai trở đi đều cĩ tình trạng giảm men gan ALT từ 207,05U/L xuống 85,1U/L một cách rõ rệt (bảng 3.16)(p<0,001), đồng thời qua phân tích 18 bệnh nhân này thì:
Trong 6 bệnh nhân HBeAg (-) cĩ 2 trường hợp giảm nồng độ HBV- DNA<104 copies/ml vào tháng thứ 14 và 1 trường hợp giảm nồng độ HBV- DNA dưới ngưỡng phát hiện vào tháng thứ 29.
Trong 12 bệnh nhân HBeAg (+) cĩ 1 bệnh nhân xuất hiện AntiHBe trước khi ngưng điều trị 3 tháng và 1 bệnh nhân đã chuyển đổi huyết thanh HBeAg vào tháng thứ 36.
Những nhận xét trên cho thấy ở những bệnh nhân đã điều trị bởi thuốc nước HK-DHC được hơn một năm,nếu cĩ tình trạng cải thiện men gan ALT thì nên tiếp tục điều trị vì khả năng chuyển đổi huyết thanh hoặc giảm nồng độ HBV-DNA vẫn cĩ thể xảy ra.
Ngược lại ở lơ sử dụng chế phẩm DHC khơng cĩ mối tương quan nào giữa các yếu tố nĩi trên (p>0,05) và điều này được chứng minh khi 35 trường hợp thất bại trong lơ sử dụng chế phẩm DHC đều cĩ men gan ALT cao dai dẳng trong suốt hai năm (bảng 3.18 và 3.19) (p>0,05).
3.7.3.2.Hiệu quả cải thiện men gan ALT của 2 chế phẩm trên bệnh nhân
VGBMT.
Hiệu quả cải thiện men gan trên 12 bệnh nhân thành cơng trong lơ sử dụng chế phẩm HK-DHC rất rõ rệt (151,36U/L giảm xuống 32,33U/L, p<0,001) (bảng 3.14). Trong khi đĩ hiệu quả cải thiện men gan trên 7 bệnh nhân thành cơng trong lơ sử dụng chế phẩm DHC khơng cĩ ý nghĩa thống kê (288,7U/L giảm xuống 42,28U/L, p>0,05) (bảng 3.17).
Dựa trên nồng độ men gan ALT khi kết thúc của những bệnh nhân thành cơng và bỏ dởđiều trị trong 2 lơ nghiên cứu (phụ lục 3) chúng tơi cĩ thể kết luận tỷ lệ
bình thường hĩa men gan của chế phẩm HK-DHC là 31,82% và của chế phẩm DHC 23,81% (bảng 3.20), tuy nhiên sự khác biệt khơng cĩ ý nghĩa (p>0,05).
So sánh với tỷ lệ bình thường hĩa men gan sau 12 – 48 tuần điều trị của IFN tiêu chuẩn, PEG-IFN, Lamivudine, Adefovir dipivoxil và Entecavir là 23%, 39 %, 41%, 48% và 68%. [22] kết quả cho thấy tỷ lệ bình thường hĩa men gan của 2 chế
phẩm trên tương đương như IFN tiêu chuẩn và hiệu quả này phụ thuộc vào hiệu quảức chế sao chép HBV của chúng.
Trong 24 BN cĩ men gan ALT trở về bình thường, lại cĩ 7 bệnh nhân thuộc nhĩm thất bại trong cả 2 lơ cũng cĩ men gan ALT trở về bình thường khi ngưng
điều trị, tình trạng trên cĩ thể được giải thích bằng những nghiên cứu về tác dụng chuyên biệt bảo vệ tế bào gan của các loại Diệp Hạ Châu và Hồng kỳ trên các mơ hình viêm gan thực nghiệm cũng như trên những bệnh nhân viêm gan mạn [37],[47],[48], [53].
3.7.3.3.Khảo sát về tác dụng phụ và những ảnh hưởng trên chức năng gan,
thận của hai chế phẩm trên bệnh nhân VGBM.
Tác dụng phụ của hai chế phẩm tập trung chủ yếu vào hệ tiêu hĩa như chán
ăn, buồn nơn và khĩ tiêu với tỷ lệ rất thấp từ 2% đến 7% và chỉ xảy ra trong 1 tháng đầu điều trị, tuy nhiên sự khác biệt này khơng cĩ ý nghĩa(bảng 3.21) (p>0,05). So với các nghiên cứu trước đây của Diệp hạ châu thì tỷ lệ chán ăn, buồn nơn là 42% [59], sự khác biệt này cĩ lẽ phụ thuộc vào loại Diệp hạ châu cũng như kỹ thuật bào chế.
Cơ chế tác động của Hồng Kỳ cĩ trong chế phẩm HK-DHC là hoạt hố tế
bào lympho T CD8+ gây tăng tiết IFN[27],[41],[52], mà sự bùng phát men gan ALT do IFN cĩ thểđưa đến rối loạn chức năng gan cũng như khả năng gây độc tính trên thận dù là hiếm gặp của IFN alpha [3]. Tuy nhiên những khảo sát trên 14 BN sau khi điều trị cho thấy chế phẩm này khơng cĩ những ảnh hưởng nào trên chức năng gan và thận so với lơ chứng (p>0,05) (bảng 3.22).
CHƯƠNG IV: KẾT LUẬN & ðỀ NGHỊ
Từ các nhận xét trên chúng tơi cĩ thể kết luận chế phẩm HK-DHC với liều 10 ml x 3 lần/ ngày (tương đương 65g Diệp hạ châu và 35g Hồng kỳ/ ngày)
- Có tác dụng chuyển đổi huyết thanh HBeAg trên bệnh nhân viêm gan siêu vi B mạn tính hoạt động có HBeAg (+) và làm mất HBV-DNA trên bệnh nhân viêm gan siêu vi B mạn tính hoạt động có HBeAg (-) với tỷ lệ thành công là 27,27% (so với lô sử dụng DHC là 16,67%) nhưng sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê (p>0,05). Tuy nhiên, trên những bệnh nhân viêm gan siêu vi B mạn tính hoạt động có men gan ALT trước khi điều trị nhỏ hơn5 lần trị số giới hạn trên mức bình thường (ALT < 200 U/L) thì tỷ lệ thành cơng của chế phẩm HK-DHC lại hơn hẳn chế phẩm DHC một cách ý nghĩa (36,36% so với 12,12% p<0,05) cũng nhưtỷ lệ CĐHT HBeAg [trên bệnh nhân viêm gan siêu vi B mạn tính hoạt động có HBeAg (+)] của chế phẩm HK-DHC lại nổi trội hơn chế phẩm DHC (37,93% so với 10,71% p<0,05).
- Ít cĩ tác dụng giảm nồng độ HBV-DNA trên những bệnh nhân cĩ HBeAg (-).
- Có tỷ lệ đáp ứng ổn định 6 tháng và 12 tháng sau khi ngưng thuốc (SR6 và SR12) là 54,54% và 45,45% so với 41,67% và 28,57% của DHC tuy nhiên sự khác biệt không có ý nghĩa (p>0,05).
- Cĩ tác dụng bình thường hĩa men gan với tỷ lệ 31,82% và tác dụng này khơng khác biệt so với chế phẩm DHC.
- Cĩ tác dụng cải thiện men gan ALT (cả trong nhĩm thành cơng và nhĩm thất bại).
- Khơng làm thay đổi chức năng gan thận khi dùng dài ngày. Những tác dụng lâm sàng khơng mong muốn chiếm tỷ lệ thấp (2%-7%) và tập trung chủ yếu ở
ðỀ NGHỊ
ðể cĩ thểứng dụng đề tài này vào thực tiễn lâm sàng cũng như mở ra hướng nghiên cứu mới về thuốc Y học cổ truyền cĩ khả năng ức chế sao chép HBV. Chúng tơi kiến nghị nên tiếp tục nghiên cứu hiệu quảức chế sao chép HBV của chế
phẩm HK-DHC với cỡ mẫu lớn hơn để theo dõi tác dụng phụ cũng như sựđáp ứng bền vững sau khi ngưng thuốc.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
[1]Anna S.F. Lok, Brian McMahon (2007). Chronic Hepatitis B. Hepatology, Vol. 45,
No. 2, pp .514,516, 517.
[2]Buckwold VE, Xu Z, Chen M, Yen TS, Ou JH (1996), “Effects of a naturally
occurring mutation in the hepatitis B virus basal core promoter on precore
gene expression and viral replication”, J. Virol, (70), pp. 5845-51.
[3]Bùi ðại (2002), Viêm gan virus B & D, Nxb Y học, Hà Nội, tr. 47-51, 191, 195,
378, 389 , 390- 392
[4]Buster EH, Schalm SW, Janssen HL. (2008). Peginterferon for the treatment of
chronic hepatitis B in the era of nucleotide analogues Best Pract Res Clin
Gastroenterol. 2008;22(6):1093-1108]
[5]Cai X, Wang GJ, Qu Y and Co, (1997) “Clinical evaluation of Shophora injection
in the treatment of hepatitis B”, J# Milit Med University, 18(1), pp. 47 – 49.
[6]Chan HL-Y , Sung JJ-Y (2003) “Double-blinded placebo-controlled study of
Phyllanthus urinaris for the treatment of chronic hepatitis B”. Alimentary
Pharmacology & Therapeutics. 18(3):339-345,
[7]Chang TT, Gish R, de Man R, et al (2006), “A comparison of entecavir and
lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B.” N Engl J Med,(354), pp.
1001–1010.
[8]Chang TT, Shiffman M, Tong M, et al (2004), “Durability of HBeAg
seroconversion after adefovir dipivoxil treatment for chronic hepatitis B
(abstract)”, J Hepatol, 40 (Suppl 1), pp. 126.
[9]Châu Hữu Hầu (2001), Tìm hiểu viêm gan virus B, Nxb Y học, tr. 123.
[10] Chen C, Guo SM, Liu B (2000), “A randomized controlled trial of kurorinone
versus interferon alpha-2a treatment in patients with chronic hepatitis B”, J
[11] Chien RN, Liaw YF, Atkin M[1999] . Pretherapy ALT level as a determinant for hepatitis B e antigen seroconversion during Lamivudine therapy in patients with chronic hepatitis B.hepathology 30:770-774)
[12] Chien RN, Liaw YF (2004), “Thymalfasin for the treatment of chronic hepatitis
B”, Expert Rev Anti Infect Ther, 2 (1), pp. 9-16.
[13] Chu CJ, Lok AS (2002), “Clinical significance of hepatitis B virus genotypes”
Hepatology, (35), pp. 1274-1276.
[14] Chu CM (2000) “Natural history of chronic hepatitis B virus infection in adults
with emphasis on the occurrence of cirrhosis and hepatocellular carcinoma”, J
Gastroenterol Hepatol, 15 (Suppl), pp. 25-30.
[15] Chu CM, Liaw YF (1987), “Intrahepatic distribution of hepatitis B surface and
core antigens in chronic hepatitis B virus infection. Hepatocyte with cytoplasmic/membranous hepatitis B core antigen as a possible target for
immune hepatocytolysis”, Gastroenterology, (92), pp. 220-225.
[16] Chu CM, Liaw YF (2004), “Natural history differences in perinatally versus
adult-acquired disease”, Curr Hepat Rep, (3), pp. 123-131.
[17] Cooksley WG, Piratvisuth T, Lee SD, et al. (2003) Peginterferon alpha – 2a (40
kDa): An advance in the treament of hepatitis B e antigen – positive chronic hepatitis B . J Viral Hepat. 10, pp.298-305
[18] Dibisceglie A, Lai CL, Gane E, et al (2005;). Telbivudine GLOBE trial: Maximal
early HBV suppression is predictive of optimal two year efficacy in nucleoside treated hepatitis B patients. Hepatology. 44( 4 suppl 1), pp 230A
[19] ðinh Dạ Lý Hương. Kết quảđiều trị Zeffix 1 năm trên 30 BN viêm gan siêu vi B
mạn tính. Hội nghị khoa học tiêu hĩa tồn quốc lần 7 tại Cần thơ 14-5/6/2001,
trang 32-34.
[21] ðỗ Tất Lợi (1990), Những cây thuốc và vị thuốc Việt Nam, Nxb Y học, tr. 97,98,889.
[22] Emmet B. Keefe, Douglas T. Dieterich, Steven – Huy B. Han...2006, A
treatment algorithm for the management of Chronic Hepatitis B virus infection in the United States, Clinical gastroenterology and hepatology Vol.4, No.8, pp 938-962
[23] G.H. Schmelzer, A. Gurib-Fakim, AGROOH., Plant Resources of Tropical
Africa (Program) (2008) “Medicinal plants”, Prota,11. pp. 436
[24] Hadzimayannis S, Tassopoulos N, Chang, et al (2004), “Three year study of
adefovir dipivoxil demonstrates sustained efficacy in presumed precore mutant chronic hepatitis B patients in a long term safety and efficacy study (abstract)”, J Hepatol, 40 (Suppl 1), pp. 17.
[25] Henry L. Y. Chan 1 2, Nancy W. Y. Leung 2, Munira Hussain 1, May L. Wong 2,
Anna S. F. Lok. Hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B in Hong
Kong Hepatology Volume 31 Issue 3, pp763 – 768.
[26] Hồng Trọng Thảng (2006), Bệnh tiêu hĩa gan - mật, Nxb Y học, Hà Nội, Tr.
289.
[27] Hou Y, et al (1981) ” Interferon induction and lymphocyte transformation
stimulated by Astragalus membranaceus in mouse spleen cell cultures”,
Zhonghua Weisheng Wuxue Hemian Yixue Zazhi,1(2), pp. 137-139.
[28] Iannacone M. et al (2006). "Pathogenetic and antiviral immune responses against
hepatitis B virus", Future Virology 1 (2), pp. 189-196.
[29] Janen HLA, van joneveld.M, Senturk .H et al(2005). PEG-IFN Alpha 2B alone or
in combination with lamivudine for HbeAg positive chronic hepatitisB: A randomized trial. Lancet 365;123-129
[30] Jeffrey B. Harborne, Herbert Baxter(2001) “ Chemical dictionary of economic
[31] Kang EH, Kown TY, Oh GT, Park WF, Park SI, Park SK (2006). The flavonoid ellagic acid from a medicinal herb inhibits host immune tolerance induced by
the hepatitis B virus-e antigen. Antiviral Res;72:100-106.
[32] Kitti Chulerthrit et al.(2000). Clinico- epidemiology of hepatitis B viral infection
in Northeastern Thailand. South East Asian J. Trop Med Public health. Vol 31, 1, page 38
[33] Lai C.l et al (2006).Two years results from the GLOBE trial in patients with
Hepatitis B; great clinical and antiviral efficacy for Telbivudine vs Lamivudine[ Absract 91] Hepatology.;44: 22A
[34] Lai C.L, Chien R.N, Leung N.W(1998). A one year trial of Lamivudine for
chronic hepatitis B. N. Engl. J Med; 339:61
[35] Lau GK, Piratvisuth T, Luo KX, et a (2005),. Peginterferon Alfa – 2a,
lamivudine, and the combination for HbeAg – positive chronic hepatitis B. N Engl J Med .352(26): 2682-2695.
[36] Liaw YF. 2003. Hepatitis flares and hepatitis B e antigen seroconversion:
implication in anti-hepatitis B virus therapy. J Gastroenterol Hepatol.
Mar;18(3):235-236.
[37] Liu J, Lin H, Mc Intosh H (2001),“Genus Phyllanthus for chronic Hepatitis B
virus infection: a Systenic review”, Journal of viral Hepatitis, 8 (5), pp. 358-
366.
[38] Lok AS, Funk ML, Rosenberg DL (2002), “ World – wide epidemiology of
HBeAg (-) chronic and associated precore and core promoter variants”, J.
Viral. Herpat, Jan 9 (1), pp. 52 – 61.]
[39] Lok AS, Lai CL, Wu PC, Leung EK, Lam TS (1987). Spontaneous hepatitis Be
antigen to antibody seroconversion and reversion in Chinese patients with chronic hepatitis B virus infection. Gastroenterology;92:1839-1843.
[40] Lu Geng Lu et al (2003), “Oxymatrin theapy for chronic hepatitis B: the
randomized double blind and placebo - controlled multicenter trial”, World
journal of gastroenterology, 9 (11), pp. 2480-2483.
[41] Mao SP, Cheng KL, Zhou YF (2004), “Modulatory effect of Astragalus
membranaceus on Th1/Th2 cytokine in patients with herpes simplex
keratitis”, Zhongguo Zhong Xi Yi Jie He Za Zhi, Feb 24(2), pp. 121-123.
[42] Marcellin P, Leung N, Hann H-W, et al (2004), “A phase II randomized trial
evaluating the safety, pharmacokinetics and anti-viral activity of clevudine for 12 weeks in chronic hepatitis B”, Hepatology, (Abs), pp. 1129.
[43] Marcellin P, Mommeja - Marin H, Sacks SL, et al (2004), “A phase II dose
escalating trial of clevudine in patients with chronic hepatitis B”, Hepatology, (40), pp. 140-148.
[44] Mc Culloch M, Broffman M, Gao J, Colford JM Jr (2002), “Chinese herbal
medicine and interferon in the treatment of chronic hepatitis B: a meta – analysis of randomized, controlled trials”, Am J Public Health, , 92(10), pp. 1619 – 1628.
[45] Min Soo Shin, Eun Hwa Kang and Young Ik Lee( 2005) A flavonoid from
medicinal plants blocks hepatitis B virus-e antigen secretion in HBV-infected Antiviral Research . 67( 3), pp 163-168.
[46] Nouvmov NV, Rossol S (1997), “Studies of interleukin – 12 in chronic
hepatitis B virus infection”, J Viral Hepat , 4 (Suppl 2), pp. 87 – 89.
[47] Prakash A., et al (1995),“Comparative hepatoprotective activity of three
Phyllanthus species, P. urinaria, P. niruri and P.simplex, on carbon
tetrachloride induced liver injury in the rat”, Phytother. Res, 9(8), pp. 594–
[48] Syamasundar KV, et al (1985), "Antihepatotoxic principles of Phyllanthus niruri
herbs.", J. Ethnopharmacol,14(1), pp. 41-44.
[49] Thamlikitkul V, Wasuwat S, Kanchanapee P (1991), “Efficacy of Phyllanthus
amarus for eradication of hepatitis B virus in chronic carriers”, J Med Assoc
Thai, Sep, 74(9), pp. 381-385.
[50] Thyagarajan S, Jayaram S, Gopalakrishnan V, Hari R, Jeyakumar P, Sripathi M –
J (2002), “Herbal medicines for liver diseases in India”, Gastroenterol
Hepatol, Dec, 17 Suppl 3, pp. S370-S376.
[51] Van Bưmmel F, Zưllner B, Sarrazin C, Spengler U, Mưller B, Feucht HH,
Wiedenmann B, Berg T (2006), “Tenofovir for patients with lamivudine-
resistant hepatitis B virus (HBV) infection and high HBV DNA level during adefovir therapy”, Hepatology, 44(2), pp. 318 -325
[52] W.Tang, G.Eisenbrand (1992), Chinese drugs of plant origin, Springer Verlag -
Berlin Heidelberg, pp.196, 912.
[53] Wang DQ, Ding BG, Ma YQ, Zhao HL, Neil TG, Brain T, Tian YP, Wang CB,
Critchley JA (2001), “Studies on protective effect of total flavonoids of
Astragalus on liver damage paracetamol-inducedby”, Zhongguo Zhong Yao
Za Zhi, 26 (7), pp. 483-486.
[54] Wang MX, Cheng HW, Li YJ, Meng LM, Mai K (1994), “Efficacy of
Phyllanthus spp. in treating patients with chronic hepatitis B”, Zhongguo
Zhong Yao Za Zhi, Dec, 19 (12), pp. 750-751,764.
[55] Xin hua W, Chang Qing L, Xing Bo G, Lin Chun F (2001), “A comparative
study of Phyllanthus amarus compound and Interferon in the treatment of
chronic viral hepatitis B”, Southeast Asian J Trop Med Public Health, Mar,
[56] Yap, A Wee, R Guan (1991) Chronic hepatitis B infection in Singapore, Singapore Med J 1991, Vol 32: 352 - 355]
[57] You SL, Yang HI, Chen CJ (2004), “Seropositivity of hepatitis B e antigen and
hepatocellular carcinoma”, Ann Med, 36(3), pp. 215-224.
[58] Zhang BZ, Ding F, Tan LW (1993) “Clinical and experimental study on yi-gan-
ning granule in treating chronic hepatitis B”, Chung Kuo Chung Hsi I Chieh
Ho Tsa Chih, 13(10), pp. 597-599.
[59] Zhang AL, Wu Y, Jiang XL (2005), “Analysis on therapeutic effect of acupoint-
injection on chronic hepatitis B”, Zhongguo Zhen Jiu, 25 (1) pp. 25 -26
[60] Zohara Yaniv,Uriel Bachrach, (2005) ,“ Handbook of medicinal plants” page