4. Sản phẩm của đề tài
3.5. Khảo sát tác dụng phục ủa hai chế phẩm trên bệnh nhân VGBM
NHÂN VGBM. Bảng 3.21: So sánh tác dụng phụ giữa 2 lơ Tác dụng phụ Lơ HK-DHC n= 44 BN Lơ DHC n=42BN χχχχ2 p Buồn nơn 1/44 (2,27%) 3/42 (7,14 %) 0,31 >0,05 Chán ăn 1/44 (2,27%) 1/42 (2,38%) 0,46 >0,05 Khĩ tiêu 1/44 (2,27%) 1/42 (2,38%) 0,46 >0,05 Mệt mỏi 0/44 1/42 (2,38%) 0,0005 >0,05 Kết luận:
Những tác dụng thường gặp khi dùng HK-DHC và DHC là những triệu chứng chức năng thuộc hệ tiêu hĩa như buồn nơn (tuần tự là 2,27% và 7,14 %); khĩ tiêu (tuần tự là 2,27% và 2,38%); chán ăn (tuần tự là 2,27% và 2,38%)
Khơng cĩ sự khác biệt về tác dụng phụ giữa 2 lơ (p > 0,05).
3.6. KHẢO SÁT CHỨC NĂNG GAN, THẬN SAU KHI đIỀU TRỊ CỦA
HAI CHẾ PHẨM.
Bảng 3.22: So sánh các chỉ số sinh hố của chức năng gan, thận sau khi điều
trị giữa 2 lơ .
HK Ờ DHC DHC P
Protide (g/L) 72,64 ổ 4,72 71,33 ổ 4,25 0,423
A/G 1,57 ổ 0,28 1,5 ổ 0,2 0,43
BUN (ộmol/L) 4,68 ổ 1,24 4,68 ổ 1,08 0,99
Creatinine (ộmol/L) 75,84 ổ 13,02 84,43 ổ 16,61 0,14
Biểu đồ 3.9: So sánh các chỉ số sinh hố của chức năng gan, thận sau khi điều trị giữa 2 lơ 0 1 0 2 0 3 0 4 0 5 0 6 0 7 0 8 0 9 0 P r o t i d e A lb u m i n Tỷ số A /G B U N C r e a t i n i n e H K Ờ D H C D H C Kết luận:
Hai chế phẩm HK-DHC và DHC dùng dài ngày khơng làm thay đổi các chỉ số sinh hố của chức năng gan thận.
Khơng cĩ sự khác biệt về những thay đổi các chỉ số sinh hố của chức năng gan, thận giữa 2 lơ (p > 0,05).
3.7. THẢO LUẬN
3.7.1. đặc điểm của 86 bệnh nhân VGB mạn tham gia trong nghiên cứu
3.7.1.1.đặc điểm phân bố về giới tắnh giữa 2 lơ nghiên cứu:
Phân tắch về giới của 44 bệnh nhân sử dụng chế phẩm HK-DHC và 42 bệnh nhân sử dụng chế phẩm DHC cho thấy tỷ lệ nam giới viêm gan siêu vi B mạn tắnh hoạt động luơn luơn cao hơn nữ giới trong cả 2 lơ (56,81% so với 43,19% trong lơ HK-DHC và 57,14% so với 42,86% trong lơ DHC) (bảng 3.1), điều này cũng phù hợp với những nghiên cứu về nguy cơ nhiễm HBV phân bố theo giới của các tác giả
trong nước như Châu Hữu Hầu (nam gấp 1,7 nữ), Trần Minh Phụng (20,96% ở nam và 13,44% ở nữ), Lê Quang Hồng (15,92% ở nam và 11,25% ở nữ), Nguyễn Khắc
Thọ (21,3% ở nam và 15% ở nữ) và Lê Vũ Anh (12,5% ở nam và 10,13% ở nữ) [9] cũng như tỷ lệ nhiễm HBV ở bé trai luơn cao hơn ở bé gái (34% so với 27%) trong một nghiên cứu của đài Loan [9].
3.7.1.2.đặc điểm về tuổi giữa 2 lơ nghiên cứu:
Phân tắch về tuổi trung bình của 86 bệnh nhân trong 2 lơ nghiên cứu cho thấy
độ tuổi trung bình của bệnh nhân là 29,19 ổ 9,67(bảng 3.2), nhỏ nhất là 15 và lớn nhất là 61, trong đĩ tỷ lệ viêm gan siêu vi B mạn tắnh hoạt động ở nhĩm tuổi 20 đến 40 là 75% trong lơ HK-DHC và 73,82% trong lơ DHC và sự khác biệt giữa 2 lơ khơng cĩ ý nghĩa thống kê (bảng 3.3) (p>0,05), điều này cũng phù hợp với nghiên cứu của Trương Thị Xuân Liên mà ở đây tỷ lệ nhiễm HBV cũng phân bố khá cao trong nhĩm tuổi 16 đến 45 (39,5%) [9]. độ tuổi trung bình và tỷ lệ bệnh nhân viêm HBV mạn hoạt động ở nhĩm tuổi 20 đến 40 trong nghiên cứu này cũng tương
đương khi so sánh với một nghiên cứu ở Thái lan (độ tuổi trung bình bị viêm HBV mạn hoạt động là 29,82 ổ 11,43 và tỷ lệ viêm HBV mạn hoạt động trong nhĩm tuổi 16 đến 45 là 86,92%).[32]
độ tuổi trung bình và nhĩm tuổi 20 đến 40 của những bệnh nhân viêm gan siêu vi B mạn tắnh hoạt động trong nghiên cứu này tương ứng với tuổi học tập, lao
động và điều này khơng những chỉảnh hưởng tới quá trình theo dõi, đánh giá diễn tiến bệnh mà cịn liên quan đến năng suất lao động, học tập và chếđộ bảo hiểm của bệnh nhân.
3.7.1.3.Sựđồng nhất về men gan ALT giữa 2 lơ nghiên cứu:
Men gan ALT trung bình trước khi điều trị của 44 bệnh nhân trong lơ HK- DHC là 181,92U/L và của 42 bệnh nhân trong lơ DHC là 173,80U/L, tuy nhiên sự
khác biệt giữa 2 lơ khơng cĩ ý nghĩa thống kê (bảng 3.4) (p>0,05).
Ngồi ra số lượng bệnh nhân cĩ men gan ALT>200U/L trước khi điều trị
trong lơ HK-DHC là 11/44 (25%) và trong lơ DHC là 9/42 (21,42%) (bảng 3.5) (p>0,05). đây cũng là điều cần phải lưu ý khi đánh giá kết quả chuyển đổi huyết thanh HBeAg hoặc giảm nồng độ HBV-DNA khi mà các tác giả nhưLiaw YF, M- F Yuen nhận định rằng men gan ALT cao hơn gấp 5 lần trị số giới hạn trên mức
bình thường trước khi điều trị (là >200U/L trong nghiên cứu này) sẽ dự báo một tỷ
lệ chuyển đổi huyết thanh HBeAg tự nhiên là 60% trong vịng 18 tháng [3],[39] .
3.7.1.4.Sựđồng nhất về tình trạng HBeAg(-) giữa 2 lơ nghiên cứu:
Tỷ lệ bệnh nhân HBeAg (-) trong lơ sử dụng chế phẩm HK-DHC là 15,9% và trong lơ sử dụng chế phẩm DHC là 14,2%, sự khác biệt giữa 2 lơ khơng cĩ ý nghĩa (bảng 3.6) (p>0,05).). So sánh với nghiên cứu ở Hong Kong thì tỷ lệ này là 17% [25]Những nhận xét trên cũng phù hợp với tỷ lệ nhiễm HBV mạn cĩ HBeAg(-) ở
khu vực Châu Á - Thái bình Dương là 15% [38].
Ngồi ra sự phân bố tỷ lệ HBeAg (-) ở lứa tuổi 20 đến 40 và trên 40 tuổi trong nghiên cứu này (53,84% và 46,15%) (phụ lục 8a, 8b và phụ lục 9) cũng tương
đương với tỷ lệ của một nghiên cứu ở Singapore (55,50% và 42,29%)[56].
3.7.1.5.Tình hình bỏ dởđiều trị của bệnh nhân trong hai lơ nghiên cứu.
Cĩ sự sụt giảm số lượng bệnh nhân tham gia nghiên cứu theo thời gian. Ngồi 19 bệnh nhân kết thúc điều trị khi đã cĩ kết quả thành cơng và 11 bệnh nhân điều trị đến 6 tháng cuối của liệu trình hai năm thì tỷ lệ bỏ dở điều trị trong lơ HK-DHC (24/44 bệnh nhân) là 54,54% và trong lơ DHC (32/42 bệnh nhân) là 76,19%. Sự
khác biệt về số lượng bệnh nhân tham gia tồn bộ nghiên cứu và bỏ dởđiều trị giữa 2 lơ cĩ ý nghĩa thống kê (bảng 3.8) .
Phân tắch những bệnh nhân bỏ dở điều trị (thất bại) trong lơ HK-DHC
cho thấy
Ở 14 BN bỏ dở điều trị trong năm thứ nhất (bảng 3.15), men gan ALT
thay đổi theo chiều hướng tăng nhưng khơng cĩ ý nghĩa thống kê (165,14U/L tăng lên 191,36U/L)( P>0,05). Cĩ khả năng là tình trạng men gan cao dai dẳng khiến BN bỏ dởđiều trị trong 12 tháng đầu tiên.
Ở 18 BN bỏ dởđiều trị trong năm thứ 2 (bảng 3.16), men gan ALT giảm cĩ ý nghĩa thống kê 207,05 U/L giảm cịn (85,1U/L)(P<0,001). Cĩ khả năng sau 12 tháng điều trị, tình trạng men gan giảm khơng phải là yêu cầu quyết định đối với bệnh nhân và lý do bỏ dở sau 2 năm điều trịở lơ HK- DHC cĩ nhiều khả năng là do chậm chuyển đổi huyết thanh.
Phân tắch những bệnh nhân bỏ dở điều trị ( thất bại) trong lơ DHC
cho thấy
Ở 18 BN bỏ dở điều trị trong năm thứ nhất (bảng 3.18), men gan ALT
thay đổi theo chiều hướng tăng nhưng khơng cĩ ý nghĩa thống kê (155,11U/L tăng lên 184,77U/L ),(P>0,05). Cĩ khả năng là tình trạng men gan cao dai dẳng khiến BN bỏ dởđiều trị trong 12 tháng đầu tiên.
Ở 17 BN bỏ dởđiều trị trong năm thứ 2 (bảng 3.19), men gan ALT thay
đổi theo chiều hướng giảm nhưng khơng cĩ ý nghĩa thống kê (143,41U/L giảm xuống 96,30 U/L) (P>0,05) và nguyên nhân bỏ dở điều trị trong năm thứ 2 ở lơ DHC cĩ nhiều khả năng do khơng giảm men ALT cũng như chậm chuyển đổi huyết thanh.
3.7.2. Hiệu quả chuyển đổi huyết thanh HBeAg hoặc giảm nồng độ HBV-DNA
của 2 lơ nghiên cứu.
a. Dựa trên định nghĩa chuyển đổi huyết thanh HBeAg là mất HBeAg và xuất hiện AntiHBe trên bệnh nhân viêm gan siêu vi B mạn tắnh hoạt động cĩ HBeAg (+) cũng như định nghĩa về sự cĩ đáp ứng virus với điều trị là khi nồng độ HBV-DNA dưới ngưỡng phát hiện (HBV-DNA < 250 copies/ ml máu) [1], kết quả của nghiên cứu này cho thấy tỷ lệ thành cơng [tỷ lệ
chuyển đổi huyết thanh HBeAg trên bệnh nhân viêm gan siêu vi B mạn tắnh
hoạt động cĩ HBeAg (+) và làm mất HBV-DNA trên bệnh nhân viêm gan
siêu vi B mạn tắnh hoạt động cĩ HBeAg (-)] của lơ sử dụng chế phẩm HK-
DHC cao hơn lơ sử dụng DHC (27,27% và 16,67%). Nhưng sự khác biệt
khơng cĩ ý nghĩa thống kê (p>0,05) (bảng 3.9).
b. Tuy nhiên, sử dụng chế phẩm HK-DHC trên những bệnh nhân VGBMT cĩ men gan ALT trước khi điều trị nhỏ hơn 5 lần trị số giới hạn trên mức bình thường (ALT<200 U/L) lại cho tỷ lệ thành cơng cao hơn lơ sử dụng chế phẩm DHC một cách cĩ ý nghĩa (36,36% so với 12,12% p<0,05)(bảng 3.10) và tỷ lệ chuyển đổi huyết thanh HBeAg trên bệnh nhân VGBM có HBeAg (+) của chế phẩm HK-DHC cũng tốt hơn của DHC (37,93% so với 10,71%)(P<0,05)(bảng 3.11).
c. So sánh với các tỷ lệ chuyển đổi huyết thanh sau 12 Ờ 48 tuần điều trị của IFN tiêu chuẩn, PEG-IFN, Lamivudine, Adefovir dipivoxil, Entecavir là 18%, 32%, 20%, 12%, 21%.[17],[22],[34],[35]và của Telbivudine vào năm thứ 2 là 33% [18] cho thấy chế phẩm HK-DHC cĩ tỷ lệ thành cơng tương đương với PEG-IFN.
d. Hiện nay chiến lược điều trị VGB mạn nhằm vào hai mục tiêu: một là sự đáp ứng ổn định sau khi ngưng thuốc và hai là sự cần thiết phải duy trì một liệu pháp kháng virus lâu dài [4] .
So với những thuốc điều trị viêm gan B mạn đang được lưu hành thì Peg- IFN
đã đạt được tỷ lệ cao nhất, các tài liệu [4],[29] cho thấy tỷ lệ đáp ứng ổn định đối với sự CđHT HBeAg sau khi ngưng thuốc 6 tháng (SR 6) là 29% và sau 1 năm ngưng thuốc (SR12) là 30% đến 35% .
Qua 12 trường hợp CđHT HBeAg hoặc giảm HBV-DNA< 250 copies/mL với thời gian điều trị trung bình là 15 tháng bằng chế phẩm HK-DHC và qua 7 trường hợp CđHT HBeAg hoặc giảm HBV-DNA< 250 copies/mL với thời gian điều trị
trung bình là 15,2 tháng bằng chế phẩm DHC (phụ lục 5a,5b) kết quả cho thấy: Tỷ lệ đáp ứng ổn định sau khi ngưng thuốc 6 tháng (SR6) của chế phẩm HK-DHC là 54,54% so với 42,86% của chế phẩm DHC và tỷ lệ đáp ứng ổn định sau khi ngưng thuốc 12 tháng (SR12) của chế phẩm HK-DHC là 45,45% so với 28,57% của chế phẩm DHC, tuy nhiên sự khác biệt khơng cĩ ý nghĩa (p>0,05).
3.7.3 Hiệu quả cải thiện men gan ALT của 2 chế phẩm trên bệnh nhân viêm
gan siêu vi B mạn tắnh hoạt động.
3.7.3.1. Mối tương quan giữa độ tuổi, thời gian điều trị và nồng độ men gan
ALT trước điều trị với nồng độ men gan ALT khi kết thúc trong 2 lơ nghiên
cứu:
Cĩ mối tương quan giữa thời gian điều trị cũng như nồng độ men gan ALT trước khi điều trị đối với kết quả cải thiện men gan trong nhĩm thất bại ở lơ HK- DHC (p<0,05) Mối tương quan đĩ được cụ thể hĩa bằng phương trình hồi qui đa biến như sau:
trị).
Theo đĩ, nếu men gan lúc bắt đầu điều trị càng thấp và thời gian điều trị càng dài thì hiệu quả cải thiện men gan ALT của chế phẩm HK-DHC càng cao.
điều này được minh chứng qua khảo sát 32 bệnh nhân bỏ dở điều trị (thất
baị)ở lơ HK-DHC: ngọai trừ vào năm đầu cĩ 14 trường hợp tăng men gan ALT từ
165,14U/L lên đến 191,36U/L (bảng 3.15) nhưng khơng cĩ ý nghĩa thống kê (p>0,05), cịn lại 18 trường hợp từ năm thứ hai trở đi đều cĩ tình trạng giảm men gan ALT từ 207,05U/L xuống 85,1U/L một cách rõ rệt (bảng 3.16)(p<0,001), đồng thời qua phân tắch 18 bệnh nhân này thì:
Trong 6 bệnh nhân HBeAg (-) cĩ 2 trường hợp giảm nồng độ HBV- DNA<104 copies/ml vào tháng thứ 14 và 1 trường hợp giảm nồng độ HBV- DNA dưới ngưỡng phát hiện vào tháng thứ 29.
Trong 12 bệnh nhân HBeAg (+) cĩ 1 bệnh nhân xuất hiện AntiHBe trước khi ngưng điều trị 3 tháng và 1 bệnh nhân đã chuyển đổi huyết thanh HBeAg vào tháng thứ 36.
Những nhận xét trên cho thấy ở những bệnh nhân đã điều trị bởi thuốc nước HK-DHC được hơn một năm,nếu cĩ tình trạng cải thiện men gan ALT thì nên tiếp tục điều trị vì khả năng chuyển đổi huyết thanh hoặc giảm nồng độ HBV-DNA vẫn cĩ thể xảy ra.
Ngược lại ở lơ sử dụng chế phẩm DHC khơng cĩ mối tương quan nào giữa các yếu tố nĩi trên (p>0,05) và điều này được chứng minh khi 35 trường hợp thất bại trong lơ sử dụng chế phẩm DHC đều cĩ men gan ALT cao dai dẳng trong suốt hai năm (bảng 3.18 và 3.19) (p>0,05).
3.7.3.2.Hiệu quả cải thiện men gan ALT của 2 chế phẩm trên bệnh nhân
VGBMT.
Hiệu quả cải thiện men gan trên 12 bệnh nhân thành cơng trong lơ sử dụng chế phẩm HK-DHC rất rõ rệt (151,36U/L giảm xuống 32,33U/L, p<0,001) (bảng 3.14). Trong khi đĩ hiệu quả cải thiện men gan trên 7 bệnh nhân thành cơng trong lơ sử dụng chế phẩm DHC khơng cĩ ý nghĩa thống kê (288,7U/L giảm xuống 42,28U/L, p>0,05) (bảng 3.17).
Dựa trên nồng độ men gan ALT khi kết thúc của những bệnh nhân thành cơng và bỏ dởđiều trị trong 2 lơ nghiên cứu (phụ lục 3) chúng tơi cĩ thể kết luận tỷ lệ
bình thường hĩa men gan của chế phẩm HK-DHC là 31,82% và của chế phẩm DHC 23,81% (bảng 3.20), tuy nhiên sự khác biệt khơng cĩ ý nghĩa (p>0,05).
So sánh với tỷ lệ bình thường hĩa men gan sau 12 Ờ 48 tuần điều trị của IFN
tiêu chuẩn, PEG-IFN, Lamivudine, Adefovir dipivoxil và Entecavir là 23%, 39 %,
41%, 48% và 68%. [22] kết quả cho thấy tỷ lệ bình thường hĩa men gan của 2 chế
phẩm trên tương đương như IFN tiêu chuẩn và hiệu quả này phụ thuộc vào hiệu quảức chế sao chép HBV của chúng.
Trong 24 BN cĩ men gan ALT trở về bình thường, lại cĩ 7 bệnh nhân thuộc nhĩm thất bại trong cả 2 lơ cũng cĩ men gan ALT trở về bình thường khi ngưng
điều trị, tình trạng trên cĩ thể được giải thắch bằng những nghiên cứu về tác dụng chuyên biệt bảo vệ tế bào gan của các loại Diệp Hạ Châu và Hồng kỳ trên các mơ hình viêm gan thực nghiệm cũng như trên những bệnh nhân viêm gan mạn [37],[47],[48], [53].
3.7.3.3.Khảo sát về tác dụng phụ và những ảnh hưởng trên chức năng gan,
thận của hai chế phẩm trên bệnh nhân VGBM.
Tác dụng phụ của hai chế phẩm tập trung chủ yếu vào hệ tiêu hĩa như chán
ăn, buồn nơn và khĩ tiêu với tỷ lệ rất thấp từ 2% đến 7% và chỉ xảy ra trong 1 tháng đầu điều trị, tuy nhiên sự khác biệt này khơng cĩ ý nghĩa(bảng 3.21) (p>0,05). So với các nghiên cứu trước đây của Diệp hạ châu thì tỷ lệ chán ăn, buồn nơn là 42% [59], sự khác biệt này cĩ lẽ phụ thuộc vào loại Diệp hạ châu cũng như kỹ thuật bào chế.
Cơ chế tác động của Hồng Kỳ cĩ trong chế phẩm HK-DHC là hoạt hố tế
bào lympho T CD8+ gây tăng tiết IFN[27],[41],[52], mà sự bùng phát men gan ALT do IFN cĩ thểđưa đến rối loạn chức năng gan cũng như khả năng gây độc tắnh trên thận dù là hiếm gặp của IFN alpha [3]. Tuy nhiên những khảo sát trên 14 BN sau khi điều trị cho thấy chế phẩm này khơng cĩ những ảnh hưởng nào trên chức năng gan và thận so với lơ chứng (p>0,05) (bảng 3.22).
CHƯƠNG IV: KẾT LUẬN & đỀ NGHỊ
Từ các nhận xét trên chúng tơi cĩ thể kết luận chế phẩm HK-DHC với liều 10 ml x 3 lần/ ngày (tương đương 65g Diệp hạ châu và 35g Hồng kỳ/ ngày)
- Có tác dụng chuyển đổi huyết thanh HBeAg trên bệnh nhân viêm gan siêu vi B mạn tắnh hoạt động có HBeAg (+) và làm mất HBV-DNA trên bệnh nhân viêm gan siêu vi B mạn tắnh hoạt động có HBeAg (-) với tỷ lệ thành công
