2. CƠ CHẾ BỆNH SINH CỦA VKTPTN
2.6.3.Mất cân bằng giữa các tế bào tự phản ứng Th1/Th17 và các tế bào điều hòa
2.6.3.1. Các tế bào Th1/Th17
Các tế bào Th1 và TH17 được cho là các tế bào gây bệnh của VKTN thể viêm ít khớp và viêm đa khớp.
Các tế bào Th1
Các tế bào Th1 bài tiết ra IFN-γ là những tế bào chiếm ưu thế trong các khớp của bệnh nhân thể viêm ít khớp/viêm đa khớp. Mức tăng của các chemokin thu hút các tế bào Th1, như CCL2, CXCL8 và CXCL10, đã được tìm thấy trong các dịch khớp của bệnh nhân VKTN thể ít khớp/ thể đa khớp [27, 29].
Tế bào Th17.
Gần đây những bằng chứng mới từ nghiên cứu ở người cho thấy rằng tế bào Th17, có thể sản xuất ra cytokin tiền viêm IL-17 và IL-22 sau khi được kích hoạt, đóng một vai trò quan trọng trong việc khởi bệnh và duy trì bệnh viêm khớp tự miễn thể viêm ít khớp/ viêm đa khớp. Tế bào Th17 chỉ chiếm 1% của tế bào TCD 4 + ở máu ngoại vi của con người. Một số lượng lớn tế bào Th17 và mức độ cao của IL-17, IL-22 đã được tìm thấy tại các khớp của bệnh nhân VKTN thể ít khớp/ thể đa khớp, đặc biệt là bệnh nhân có biểu hiện lâm sàng của thể viêm ít khớp mở rộng [30, 31].
Các thụ thể IL -17 được trình diện rộng rãi trên các tế bào biểu mô, các tế bào lympho B, Tế bào lympho T, tế bào bạch cầu đơn nhân dòng tủy, tế bào đệm của tủy xương, và tại khớp trên các nguyên bào sợi trong bao hoạt dịch, các tế bào nội mô mạch máu và các tế bào sụn. Tác động đa hướng của
IL-17 trên các tế bào bị tác động của hệ thống miễn dịch bẩm sinh gây phá hủy sụn và xương trong viêm khớp tự miễn. IL-17 hoạt động trên nguyên bào sợi của bao hoạt dịch kích thích sự giải phóng của MMP trực tiếp gây tổn thương sụn. IL-17 hợp lực với IL-1 bằng cách gây hoạt hóa thụ thể của phối tử κB và yếu tố hạt nhân (RANKL) và thụ thể RANK của nó, làm tăng sự biệt hóa của các tế bào hủy xương gây bào mòn xương.
Tác động hiệp lực của IL-17 với IL-1 và TNF-α để tạo ra các cytokin tiền viêm và chemokin từ bạch cầu đơn nhân và các nguyên bào sợi hoạt dịch được nuôi cấy bao gồm IL-8 và G-CSF, kích thích tập trung các bạch cầu trung tính đến khớp và tạo các bạch cầu hạt. Quan trọng hơn, một khi viêm khớp được khởi phát, thì IL-17 có thể duy trì tình trạng viêm khớp không phụ thuộc TNF-α. Hơn nữa, cũng thấy IL-22 đã kích hoạt các nguyên bào sợi hoạt dịch trong ống nghiệm.
2.6.3.2. Các tế bào điều hòa tự nhiên Foxp3 + và tế bào điều hòa tạo ra bởi các tự HSP các tự HSP
Các tế bào T điều hòa (Treg) chiếm 5-10% tế bào CD4+ ở máu ngoại vi của con người. Chúng ngăn chặn tác động của các tế bào T và do đó đóng một vai trò quan trọng trong sự dung nạp miễn dịch với các tự kháng nguyên. Thiếu hụt về số lượng hoặc chức năng của các tế bào Treg có thể dẫn đến sự phát triển của các bệnh tự miễn. Tầm quan trọng của tế bào Treg trong việc kiểm soát quá trình viêm cho thấy là ở các bệnh nhân bị mất điều hòa miễn dịch, bệnh nội tiết, bệnh lý tại ruột, hội chứng liên kết với nhiễm sắc thể X (IPEX) gây ra bởi thiếu hụt về chức năng các tế bào Treg do thiếu Foxp3.
Những bệnh nhân này có biểu hiện bệnh tự miễn nặng với tổn thương đa cơ quan. Thiếu hụt về chức năng của các tế bào T điều hòa thì ít nguy hiểm hơn sẽ gây mất dung nạp miễn dịch trong một vài bệnh tự miễn ở người như
viêm khớp dạng thấp, viêm da cơ, bệnh vảy nến. Chức năng ức chế miễn dịch của các tế bào T điều hòa này là do tương tác giữa tế bào và tế bào, sản xuất ra các cytokin chống viêm IL -10. Có 2 loại tế bào điều hòa có thể phân biệt được dựa vào kiểu hình và cơ chế gây ức chế miễn dịch của chúng. Tế bào điều hòa tự nhiên, có mặt từ lúc sinh, trình diện yếu tố phiên mã xoắn Foxp3 để tạo ra chức năng ức chế miễn dịch của các tế bào điều hòa. Các tế bào T điều hòa Treg gây ra bởi quá trình hoạt hóa.
Tuy nhiên tế bào điều hòa được tạo ra do hoạt hóa của các mô, đặc trưng bởi các sản phẩm chống viêm là các cytokine IL -10. Các tế bào này là những tế bào điều hòa quan trọng nhất trong đáp ứng miễn dịch.
Trong VKTN thể ít khớp/đa khớp có diễn biến lâm sàng nhẹ và tiên lượng thuận lợi tương quan với sự hiện diện và chức năng của hai loại tế bào điều hòa trong bao hoạt dịch: tế bào điều hòa tự nhiên Foxp3+, tế bào điều hòa do các tự protein (HSP) gây ra cho thấy vai trò quan trọng của các tế bào T điều hòa kiểm soát tình trạng viêm các bao hoạt dịch khớp ở thể viêm ít khớp/ viêm đa khớp. Người ta thấy rằng ở thể nhẹ thể viêm ít khớp tự giới hạn, các bệnh nhân này có số tế bào điều hòa CD4+ CD25+ Foxp3+ trong bao hoạt dịch cao hơn ở thể viêm ít khớp mở rộng. Người ta cũng thấy các tế bào điều hòa CD4+ CD25+ Foxp3+ ở khớp của bệnh nhân viêm khớp dạng thấp có thể ức chế các tế bào Th1, Th17 bài tiết ra các cytokine tiền viêm IFN-γ và IL-17. Những phát hiện này cho thấy rằng tế bào điều hòa CD4+CD25 +Foxp3+ có thể đóng một vai trò tích cực để làm hạn chế thậm chí đảo ngược bệnh lý miễn dịch tự miễn ở thể nhẹ viêm ít khớp và tự giới hạn . Tiến triển lâm sàng của thể viêm ít khớp mở rộng dường như không phải là kết quả do thiếu hụt thực sự của tế bào CD4+ CD25+ Foxp3+, mà là do mất chức năng của các tế bào này tại khớp hoặc vị trí viêm mở rộng.
HSP.
HSPs là các protein nội sinh xuất hiện khi có tress trong tế bào như tình trạng viêm mạn tính, nó có thể điều hòa đáp ứng miễn dịch. Tại các khớp viêm của bệnh nhân viêm khớp thể ít khớp và đa khớp, các HSP được giải phóng từ các tế bào tổn thương trong các mô hoạt dịch và gây ra một đáp ứng dung nạp miễn dịch (khả năng chống viêm).
Các tự HSP và các peptide có nguồn gốc từ các HSP có thể kích hoạt các tế bào T phản ứng lại với HSP, đặc trưng bởi sự sản xuất các cytokine chống viêm IL-10, gây tăng số lượng và chức năng của các tế bào điều hòa và tạo ra sự dung nạp miễn dịch. Trong các thể lâm sàng khác nhau của VKTN, chỉ có thể viêm ít khớp tự giới hạn mới có đáp ứng của các tế bào T với các tự peptid HSP 60, đóng vai trò trong việc ức chế tình trạng viêm tự miễn của bao hoạt dịch và tiên lượng khả năng thuyên giảm bệnh. Hơn nữa thể viêm ít khớp nhẹ, tự giới hạn có mức cytokin chống viêm IL-10 trong bao hoạt dịch cao hơn so với thể viêm ít khớp tiến triển mở rộng.
Dựa trên hiệu quả dung nạp của chúng, các tự peptid HSP60 và các peptid HSP của vi khuẩn, người ta đã tìm thấy nó có khả năng là các liệu pháp miễn dịch cụ thể trong VKTN thể ít khớp và đa khớp. Để tạo một cửa sổ điều trị cho các HSP, quan trọng đầu tiên là phải làm giảm viêm mãn tính ở các khớp xương - ví dụ, bằng cách sử dụng liệu pháp điều trị kháng TNF-α.
2.6.3.3. Sự mất cân bằng giữa các tế bào tiền viêm Th1/Th17 và các tế bào điều hòa chống viêm. điều hòa chống viêm.
Trong viêm khớp tự phát thiếu niên thể viêm ít khớp / viêm đa khớp các tế bào Th1 và TH17 tự phản ứng đã sản xuất các cytokin tiền viêm IFN-γ và IL-17, sau khi các tự kháng nguyên được hoạt hóa. Các cytokine này làm tăng tình trạng viêm bao hoạt dịch. Trái lại, các tế bào điều hòa thì sản xuất ra cytokin chống viêm IL-10 sau khi các tự HSP được kích hoạt. Các cytokin
này có thể ức chế tình trạng viêm của bao hoạt dịch. Khi hiệu ứng viêm của tế bào Th1 và Th17mạnh hơn những tác dụng kháng viêm của các tế bào T điều hòa thì sự mất cân bằng giữa yếu tố gây viêm và yếu tố chống viêm sẽ làm phát triển bệnh VKTN thể viêm ít khớp/viêm đa khớp.
Người ta cho rằng ở môi trường viêm mạn tính, cytokin tiền viêm như IL -6 trong các khớp của bệnh nhân viêm khớp thể ít khớp và đa khớp có khả năng là vi môi trường viêm mạn tính như cytokin tiền viêm IL-6 trong các khớp của bệnh nhân thể viêm ít khớp/ viêm đa khớp có thể làm mất chức năng các tế bào T điều hòa tại khớp hoặc làm hoạt hóa các tế bào T có khả năng đề kháng lại ức chế miễn dịch qua trung gian của các tế bào điều hòa [32, 33]. Hơn nữa, nghiên cứu gần đây đã chứng minh một mối quan hệ nghịch đảo giữa Th17 và tế bào điều hòa. Bằng chứng cho thấy phân bố của các tế bào Th17 trong bệnh tự miễn dịch tạo ra sự khác biệt tại nơi viêm. Tín hiệu tại phản ứng viêm có thể làm phá vỡ các điều kiện ủng hộ sự phát triển của các tế bào T điều hòa và phá vỡ sự dung nạp theo hướng hỗ trợ các thế hệ của các tế bào Th17.
Ở người và chuột, chỉ riêng TGF-β sẽ làm biệt hóa các tế bào T tiền thân theo hướng các tế bào T điều hòa. Trái lại, TGF-β với sự có mặt của các cytokin viêm như IL-6, IL-1β, IL-21 hoặc IL-23 lại tạo ra các thế hệ tế bào Th17. Những phát hiện này cho thấy các cytokine viêm như IL-6 và IL-1β trong môi trường các khớp viêm thể viêm ít khớp/viêm đa khớp ủng hộ cho sự biệt hóa của tế bào T tiền thân thành các tế bào Th17 hơn là các tế bào T điều hòa. Tăng cường biệt hóa các tế bào Th17 kết hợp những yếu tố khác làm phát triển bệnh tự miễn. Liệu pháp điều trị sinh học thấp khớp có thể cung cấp một phương tiện khôi phục lại cân bằng giữa Th17 và các tế bào T điều hòa theo hướng ủng hộ các tế bào T điều hòa do đó thiết lập lại dung nạp miễn dịch.
2.6.4. Mất dung nạp của tế bào T
Mất cân bằng giữa các tế bào tự phản ứng Th1/Th17 và các tế bào điều hòa dẫn đến mất dung nạp của tế bào T với các tự kháng nguyên. Hệ miễn dịch mắc phải hoạt hóa tế bào T sản xuất các cytokin tiền viêm IFN-γ và IL- 17, do đó còn hoạt hóa hệ thống miễn dịch bẩm sinh, bao gồm các bạch cầu đa nhân trung tính, các đại thực bào và các tế bào hoạt dịch, gây sản xuất nhiều các cytokin viêm khác, các chemokin và các chất trung gian như IL-1, IL-6 và TNF-α . Những thay đổi về mức độ của các cytokin viêm này và các hóa chất trung gian trong dịch khớp là những chỉ số sinh học giúp tiên lượng và điều trị các thể lâm sàng viêm ít khớp/viêm đa khớp. Hoạt hóa cả hệ miễn dịch bẩm sinh và mắc phải phát triển thành một vòng lặp lại của phản ứng viêm góp phần gây viêm bao hoạt dịch của thể viêm ít khớp/viêm đa khớp.
2.7. Cơ chế bệnh sinh của thể viêm khớp hệ thống.
Đặc điểm lâm sàng của viêm khớp thể hệ thống là bệnh chủ yếu có những triệu chứng toàn thân, không có mối liên quan với các tự kháng thể, và liên quan với các allele HLA nên đã cho thấy rằng VKTPTN thể hệ thống hoàn toàn là một bệnh riêng biệt, với những đặc điểm tương đồng hơn với những bệnh tự viêm hơn là giống với đặc điểm của các bệnh tự miễn cổ điển. Điều này nhấn mạnh bởi thực tế là bệnh nhân với các hình thức hệ thống của bệnh có đáp ứng thuận lợi ít hơn với một điều trị kháng TNFα hơn là các bệnh nhân với các thể lâm sàng khác của bệnh, mặc dù nồng độ của TNFα tăng lên trong dịch khớp. Trong VKTPTN thể hệ thống sản xuất tăng lên của các cytokin tiền viêm đặc biệt là IL-6, đó là nền tảng điều trị thành công thể bệnh này [26, 34, 37].
Cơ chế bệnh sinh bao gồm các tế bào gây bệnh và các hóa chất trung gian gây viêm được minh chứng ở Hình 5.
2.7.1. Các yếu tố kích hoạt 2.7.1.1. Liên quan về di truyền 2.7.1.1. Liên quan về di truyền
Đứng về phương diện gen, một đặc tính để phân biệt viêm khớp thiếu niên thể hệ thống là thiếu sự liên quan với các gen HLA. Điều này rất khác với VKTN thể viêm ít khớp/ viêm đa khớp mà những đóng góp của các gen HLA là đáng kể. Ngược lại, VKTN thể hệ thống, liên quan về di truyền chủ yếu là những đóng góp về kiểu gen đa hình của các cytokin/chemokin liên quan với yếu tố hoạt hóa, các gen mã hóa cho IL-6, yếu tố ức chế di chuyển đại thực bào (MIF). Một nucleotid đơn đa hình ở vùng hoạt hóa của gen IL-6 có liên quan với thể viêm khớp hệ thống. Bản thân gen đa hình của IL6 góp phần làm sản xuất quá mức IL-6 trong thể viêm khớp hệ thống. Ngoài ra, một gen đa hình MIF ở vùng 5' flanking (-173) được cho rằng có liên quan với viêm khớp thể hệ thống. Mức độ cao của MIF trong huyết thanh và trong dịch khớp tương quan với giảm chức năng vận động kéo dài ở những bệnh nhân này. Do đó những liên quan với kiểu gen đa hình của IL – 6, MIF cho thấy rằng VKTN thể khởi phát hệ thống là một bệnh gây ra bởi hệ thống miễn dịch bẩm sinh. (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
2.7.1.2. Yếu tố môi trườngNhiễm trùng Nhiễm trùng
Viêm khớp thiếu niên thể hệ thống mang nhiều đặc điểm giống với bệnh do virut. Những biến động theo mùa cùng với khởi phát của VKTN thể hệ thống hàm ý về một nguyên nhân do virut. Nhiễm Parvovirut B19 đã được cho là có liên quan với sự khởi phát và tình trạng nặng lên của bệnh.
Tiêm phòng
Chỉ có một trường hợp duy nhất bệnh VKTN thể hệ thống bị nặng lên sau tiêm vắc xin sống giảm độc lực rubella đã được báo cáo.
2.7.2. Mất kiểm soát của con đường bài xuất thay thế trong các tế bào thực bào.
Suốt từ giai đoạn đầu của VKTN thể hệ thống cho đến nay yếu tố làm khởi phát thể viêm khớp hệ thống còn chưa rõ. Cơ chế gây hoạt hóa ưu tiên các tế bào của hệ miễn dịch bẩm sinh - các tế bào thực bào bao gồm các bạch cầu đơn nhân, đại thực bào và bạch cầu trung tính. Tăng số lượng lưu thông của bạch cầu trung tính và các tế bào đơn nhân liên quan với sự mở rộng ngoại vi của các tế bào tiền thân đơn nhân dòng tủy CD34+ CD33+ thường gặp ở bệnh nhân VKTN thể đa khớp hoạt động.
Mức độ huyết thanh của các cytokin tiền viêm được bài tiết bởi các tế bào thực bào như IL-1, IL-6, IL -18 và các protein tiền viêm như S100A8, S100A9, S100A12 tăng cao hơn đáng kể ở những bệnh nhân VKTN thể hệ thống hoạt động so với các thể lâm sàng khác của bệnh. Ngoài IL-6, tất cả các phân tử này còn được tiết ra bởi một con đường được gọi là con đường bài tiết thay thế, khác với cơ chế vận chuyển nội bào cổ điển thông qua lưới nội chất và hệ Golgi được sử dụng bởi các cytokin khác. Vì vậy, mất kiểm soát của đường bài tiết thay thế dẫn đến sự hoạt hóa khác của các tế bào thực bào tham gia vào việc giải phóng các cytokin và protein gây bệnh cảnh viêm nhiều cơ quan của VKTN thể hệ thống.
2.7.3. Hoạt hóa khác thường của các tế bào thực bào