4.2. KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG THUỐC ĐIỀU TRỊ RLLPM
4.2.1. Các nhóm thuốc điều trị RLLPM trong mẫu nghiên cứu
Đối tượng bệnh nhân trong nghiên cứu của chúng tôi đều thuộc nhóm có nguy cơ tim mạch cao và rất cao nên việc sử dụng phác đồ statin để giảm LDL-C và dự phòng biến cố tim mạch là phù hợp. Trong nghiên cứu một số đối tượng bệnh nhân có chỉ số lipid máu trong giới hạn bình thường nhưng vẫn được sử dụng statin để giảm tiến triển vữa xơ động mạch ở đối tượng bệnh nhân bệnh mạch vành, giảm nguy cơ nhồi máu cơ tim...
Nghiên cứu cho thấy có 2 nhóm hoạt chất được sử dụng là nhóm statin và nhóm fibrat. Trong đó nhóm statin chiếm tỷ lệ cao 91,7 %, nhóm fibrat chiếm tỷ lệ nhỏ 7,6%, phối hợp statin và fibrat 0,7%. Kết quả này tương tự với nghiên cứu của tác giả Võ Thị Dế và cộng sự (2011) tiến hành trên 600 bệnh nhân BMV ở Bệnh viện Chợ Rẫy và bệnh viện Đại học Y dược thành phố Hồ chí Minh, tỷ lệ kê đơn statin là 85% [9]. Nghiên cứu của Trương Thị Nhung (2014) tỷ lệ kê đơn statin là 86% [18]. Nghiên cứu CEPHEUS khảo sát tại 8 nước Châu Á (2012), 90,6% bệnh nhân sử dụng liệu pháp đơn trị liệu trong đó có 94% sử dụng statin đơn độc [45].
Dẫn chất statin là lựa chọn hàng đầu trong các thuốc điều trị RLLPM để đạt mục tiêu LDL-C. Với những bệnh nhân đã có nồng độ LDL-C tối ưu, phác đồ statin vẫn có hiệu quả để đạt được mục tiêu non-HDL-C. Trường hợp không đạt mục tiêu điều trị hạ lipid bằng statin hay không dung nạp liều cao, đặc biệt ở nhóm bệnh nhân nguy cơ cao cần xem xét phối hợp thuốc. Có thể phối hợp statin với fibrat hoặc acid nicotinic, ezetimibe [52], [54]. Một phân tích meta của 13 nghiên cứu bao gồm 5080 bệnh nhân (2011) cho thấy sự kết hợp ezetimibe - statin làm giảm tỷ lệ phần trăm mức LDL-C lớn hơn đáng kể ở những bệnh nhân tăng cholesterol toàn phần được điều trị với liều statin gấp đôi [40]. Vai trò của thuốc hạ cholesterol máu không phải statin chỉ được cân nhắc sử dụng nếu bệnh nhân không đáp ứng với statin hoặc không dung nạp statin [52], [54].
Phác đồ fibrat đơn độc không khuyến cáo sử dụng cho bệnh nhân để đạt mục tiêu LDL-C cũng như non-HDL-C. Dẫn chất fibrat chỉ có vai trò hỗ trợ ở bệnh nhân có nồng độ triglycerid cao/ nồng độ HDL-C thấp, hiệu quả hơn khi phối hợp với dẫn chất statin. Việc sử dụng phác đồ fibrat đơn độc trên các bệnh nhân có nguy cơ tim mạch cao là chưa phù hợp để giúp bảo vệ bệnh nhân khỏi các biến cố tim mạch.
4.2.2. Các thuốc điều trị RLLPM đƣợc sử dụng
Statin với mức liều trung bình thường được sử dụng, hay gặp nhất là atorvastatin 20 mg chiếm 41,3%, atorvastatin 10mg chiếm 20,4%. Statin liều thấp pravastatin 10 mg chiếm 21,1%. Statin liều cao (rosuvastatin 20mg) 1,1%. Khác với nghiên cứu của tác giả Nguyễn Toàn Thắng (2013) [21], Trương Thị Nhung (2014) [18] sử dụng hai hoạt chất atorvastatin và simvastatin với mức liều duy nhất 10mg/
ngày cho toàn bộ bệnh nhân.
Trong nghiên cứu, phần lớn bệnh nhân có nguy cơ tim mạch cao, mắc bệnh lý bệnh mạch vành, đái tháo đường. Đây là đối tượng cần lưu ý cân nhắc liệu pháp statin cường độ cao để dự phòng tiên phát, thứ phát biến cố tim mạch. Kết quả nghiên cứu chỉ có 1,1% lượt dùng statin liều cao (rosuvastatin 20 mg), còn lại đều được sử dụng statin ở liều thấp hoặc liều trung bình. Statin bên cạnh tác dụng ưu việt còn có nhiều tác dụng không mong muốn xuất hiện khi sử dụng kéo dài, vì vậy trên lâm sàng vẫn còn nhiều nghi ngại khi sử dụng statin ở liều cao. Tuy nhiên, việc
cân nhắc đến các yếu tố nguy cơ, tiền sử bệnh, nồng độ LDL-C để quyết định liều dùng phù hợp cho bệnh nhân là điều cần thiết. Một phân tích meta của 10 nghiên cứu RCT với tổng 41 778 bệnh nhân cho thấy liệu pháp statin cường độ cao so với statin cường độ trung bình làm giảm tỷ lệ biến cố tim mạch không tử vong và có vai trò quan trọng trong việc giảm tỷ lệ tử vong một cách đáng kể [42].
Fenofibrat sử dụng các mức liều 145 mg, 160 mg, 300 mg chiếm tỷ lệ tương ứng 3%, 4,1% và 0,9%. Fibrat chủ yếu sử dụng trong điều trị tăng triglycerid máu.
Trường hợp nồng độ triglycerid ≥ 5,7 mmol/l, mục tiêu là dự phòng viêm tụy cấp, dẫn chất fibrat là nhóm thuốc hiệu quả nhất. Trường hợp bệnh nhân có nồng độ triglycerid < 5,7 mmol/l, mục tiêu quan trọng là dự phòng biến cố tim mạch và dẫn chất statin được ưu tiên sử dụng, fenofibrat không phải lựa chọn hàng đầu.
Fenofibrat cũng làm giảm LDL-C nhưng chỉ đạt 15 -20%.
4.2.3. Các phác đồ điều trị RLLPM sử dụng trong mẫu nghiên cứu 4.2.3.1. Phác đồ khởi đầu sử dụng trong mẫu nghiên cứu
Trong nghiên cứu của chúng tôi, phác đồ khởi đầu atorvastatin 20 mg chiếm 50,6%, atorvastatin 10mg chiếm 17,2%. Statin liều thấp pravastatin 10 mg chiếm 18,9%. Chỉ có 1,1% bệnh nhân sử dụng statin mức liều cao rosuvastatin 20mg. Fenofibrat sử dụng 2 mức liều 145 mg và 160 mg chiếm tỷ lệ tương ứng 5% và 4,4%.
Theo NCEP ATP III khuyến cáo, liều khởi đầu được kê đơn dựa trên nồng độ LDL-C ở thời điểm bắt đầu điều trị. Bệnh nhân có BMV hoặc nguy cơ tương đương BMV và nồng độ LDL-C ≥ 3,4 mmol/l cần sử dụng liều cao statin hoặc kết hợp dẫn chất statin với một thuốc khác để đạt được hiệu quả điều trị [54]. Theo hướng dẫn EAS/ESC 2011, với bệnh nhân nguy cơ rất cao mục tiêu điều trị là giảm LDL-C xuống dưới 70 mg/dl hoặc giảm LDL-C ít nhất 50% so với giá trị ban đầu [30]. ACC/AHA 2013 cũng khuyến cáo đối với trường hợp bệnh nhân đã có bệnh tim mạch nên sử dụng statin cường độ cao (atorvastatin 80 mg hoặc rosuvastatin 20 mg) ngay từ đầu có khả năng giảm LDL-C > 50% [52]. Một phân tích meta của 14 nghiên cứu RCT với tổng 3 368 bệnh nhân đánh giá tính hiệu quả của việc sử dụng liều cao rosuvastatin ngay từ đầu trên bệnh nhân trải qua can thiệp mạch vành cho
thấy có thể cải thiện đáng kể tái tưới máu cơ tim, giảm biến cố tim mạch, giảm tổn thương cơ tim có ý nghĩa với cả bệnh nhân đau thắt ngực ổn định và hội chứng mạch vành cấp [44].
4.2.3.2. Các dạng thay đổi phác đồ điều trị trong mẫu nghiên cứu
Thông thường hiệu quả điều trị được đánh giá lại sau mỗi lần tái khám khoảng 4-6 tuần điều trị. Nếu đạt hiệu quả điều trị, phác đồ điều trị nên được duy trì. Trường hợp chưa đạt hiệu quả điều trị nên tăng liều dẫn chất statin hoặc phối hợp statin với một thuốc điều trị RLLPM khác (fibrat, acid nicotinic..). Trong đợt điều trị kéo dài 3 tháng, bệnh nhân thay đổi phác đồ 1 lần chiếm tỷ lệ 45,6 %. Chỉ có 8,3 % (15 bệnh nhân) thay đổi phác đồ 2 lần. Số bệnh nhân không thay đổi phác đồ trong 3 tháng điều trị chiếm 46,1%.
Theo ACC/AHA 2013, statin cường độ cao là rosuvastatin 20 mg, statin cường độ trung bình gồm atorvastatin 10 mg, 20 mg, rosuvastatin 5mg, 10 mg, statin cường độ thấp là pravastatin 10 mg [52]. Các dạng thay đổi phác đồ làm giảm hiệu lực điều trị: giảm liều atorvastatin 20 mg 10 mg (32,1%), chuyển từ atorvastatin 10 mg pravastatin 10 mg (19,6%), chuyển từ statin fenobibrat chiếm 6,3%, thay đổi phác đồ statin + fibrat statin chiếm 0,9%. Thay đổi phác đồ làm giảm hiệu lực điều trị có thể là do nhận định việc bệnh nhân đạt được hiệu quả giảm LDL-C trong nhiều lần tái khám hoặc hạn chế tác dụng không mong muốn của statin trên lâm sàng dẫn tới quyết định giảm liều của bác sĩ. Tuy nhiên với đối tượng có bệnh lý bệnh mạch vành, đái tháo đường khi đạt hiệu quả giảm LDL-C thì cũng nên duy trì mức liều ban đầu để dự phòng tiên phát và thứ phát biến cố tim mạch [52].
Trong nghiên cứu, các dạng thay đổi phác đồ làm tăng hiệu lực điều trị là chuyển từ pravastatin 10mg rosuvastatin 10 mg chiếm 22,3%, chuyển từ fenofibrat statin (7,1%), tăng liều atorvastatin 10mg 20 mg (3,6%), chuyển statin statin + fibrat (2,7%), chuyển từ atorvastatin 20mg rosuvastatin 20 mg (2,7%), tăng liều fenofibrat 160 mg 300 mg (2,7%). Nguyên nhân có thể do phác đồ ban đầu bệnh nhân chưa đạt hiệu quả giảm LDL-C nên tăng liều statin hoặc phối hợp statin với thuốc điều trị RLLPM khác. Khi liều của statin tăng gấp đôi thì nồng
độ LDL-C giảm thêm khoảng 6% [54]. Một phân tích meta so sánh liệu pháp statin cường độ cao và statin cường độ trung bình đánh giá trên biến cố tim mạch cho thấy liệu pháp statin cường độ cao có lợi ích đáng kể lớn hơn so với statin cường độ trung bình trong dự phòng biến cố tim mạch [28].
4.2.4. Các tương tác thuốc bất lợi
Tương tác thuốc làm thay đổi tác dụng dược lý, có thể gây quá liều, xảy ra tác dụng không mong muốn của thuốc. Số BN gặp tương tác thuốc bất lợi giữa thuốc điều trị RLLPM với các thuốc khác chiếm tỷ lệ 39,4 % với 102 lần gặp tương tác thuốc.
Chỉ có 1 cặp tương tác ở mức độ nghiêm trọng (atorvastatin – fenofibrat) chiếm 3,9%. Tương tác này làm tăng nguy cơ bệnh cơ, tiêu cơ vân cấp. Việc phối hợp 2 thuốc làm tăng hiêu quả điều trị, mặt khác cũng làm tăng nguy cơ phản ứng có hại. Vì vậy, việc theo dõi giám sát bệnh nhân trong đợt điều trị điều trị đóng vai trò quan trọng. Trường hợp phối hợp 2 thuốc cần theo dõi chặt chẽ các dấu hiệu, triệu chứng bệnh cơ (đau cơ, yếu cơ) và nồng độ CK trong máu.
Có 6 cặp tương tác ở mức độ trung bình. Các tương tác phổ biến nhất là atorvastatin- omeprazol, atorvastatin- lansoprazol với tỷ lệ tương ứng là 44,1%, 20,5%, tiếp theo artovastatin – nifedipin chiếm 15,7%. Các tương tác này đều làm tăng nồng độ atorvastatin trong huyết tương. Kết quả này tương đồng với nghiên cứu của Nguyễn Phương Dung (2011), cặp tương tác atorvastatin – omeprazol chiếm tỷ lệ cao nhất [10]. Hai cặp tương tác atorvastatin- omeprazol, atorvastatin- lansoprazol chiếm đa số. Sở dĩ như vậy là vì với đối tượng bệnh nhân có tiền sử nhồi máu cơ tim, mắc BMV, đã đặt stent mạch vành… nhiều bệnh nhân được kê thêm thuốc chống kết tập tiểu cầu (aspirin chiếm phần lớn). Ngoài ra, một số đối tượng bệnh nhân sử dụng corticoid (methyl prednisolon). Để hạn chế tác dụng phụ trên đường tiêu hóa do aspirin, corticoid, bác sĩ đã lựa chọn omeprazol/ lansoprazol phối hợp cho nhiều đối tượng bệnh nhân.
Tương tác giữa fenofibrat và thuốc ĐTĐ chiếm 13,8%. Cặp tương tác này có thể làm tăng nguy cơ hạ đường huyết chứ không ảnh hưởng đến tác dụng không mong muốn của thuốc fibrat.
Hiện nay chúng tôi chưa nghiên cứu mối liên hệ giữa các cặp tương tác trên với tác dụng không mong muốn của thuốc điều trị RLLPM (atorvastatin, fenofibrat) trên lâm sàng. Với những tương tác tiềm tàng trên cần được theo dõi, kiểm soát chặt chẽ trên lâm sàng. Trong nghiên cứu, một số ít đối tượng bệnh nhân ghi nhận có tác dụng không mong muốn đau cơ, mệt mỏi.
4.2.5. Tác dụng không mong muốn của thuốc
Trong quá trình điều trị, một số bệnh nhân được tiến hành làm xét nghiệm chỉ số HbA1c. Trên đối tượng bệnh nhân ban đầu không mắc bệnh ĐTĐ, sau 3 tháng điều trị đều có xét nghiệm chỉ số HbA1c nằm trong giới hạn bình thường.
Tại thời điểm bắt đầu điều trị, có 27 đối tượng bệnh nhân được làm xét nghiệm CK đều có chỉ số nằm trong giới hạn bình thường. Trong quá trình điều trị, chúng tôi tiến hành đánh giá trên 92 bệnh nhân được làm xét nghiệm CK, ghi nhận 23 trường hợp có chỉ số CK lớn hơn giới hạn bình thường. Trong đó bệnh nhân có biểu hiện đau mỏi cơ chiếm tỷ lệ 5,6%, chủ yếu là do atorvastatin. Ngoài ra cũng ghi nhận một số tác dụng không mong muốn như mệt mỏi (3,3%), rối loạn tiêu hóa (1,7%). Đa số trường hợp không có xử trí mà bệnh nhân đều tự khỏi hoặc đỡ. Đây là những tác dụng không mong muốn được ghi nhận trong Dược thư quốc gia Việt Nam. Trong nghiên cứu phần lớn bệnh nhân (89,4%) không có biểu hiện tác dụng không mong muốn trên lâm sàng.
Theo Dược thư quốc gia, liệu pháp statin phải tạm ngừng hoặc thôi hẳn nếu bị bệnh cơ cấp và nặng, nồng độ CK tăng cao > 10 lần giới hạn bình thường.
Trường hợp bệnh nhân đau nhức cơ mà tăng vừa phải CK, cần theo dõi triệu chứng bệnh nhân và nồng độ CK hằng tuần cho đến khi các triệu chứng đỡ, nếu xấu đi phải ngừng tạm thời thuốc. Định lượng nồng độ CK trước khi bắt đầu liệu pháp statin để giúp chẩn đoán bệnh cơ ở bệnh nhân sau này có tác dụng phụ, tuy nhiên không khuyến cáo giám sát thường quy nồng độ CK huyết thanh khi không có biểu hiện lâm sàng [6].