(Nguồn: Ostrakhovitch EA và cộng sự, 2019)63
Nghiên cứu của Liu và cộng sự cho thấy Homocystein ức chế lysyl oxidase là một enzym quan trọn trong quá trình tạo liên kết chéo của các sợi collagen trong chất nền căn bản xương do đó tăng nguy cơ gãy xương. Cơ chế gây ức
chế lysyl rất phức tạp: tác dụng của Homocystein thơng qua kích thích tổng hợp Interleukin 6 (IL6), cytokin này sẽ tác động vào thụ thể IL6 trên màng tế bào tiền tạo xương tham gia vào con đường truyền tín hiệu phụ thuộc IL6/JAK2 làm tăng hoạt động của yếu tố phiên mã Fil1 và Dnmt1 gây tăng methyl hoá vùng khởi động gen LOX từ đó gây ức chế sự phiên mã của gen LOX gây giảm tổng hợp protein enzym (lysyl oxidaze) ảnh hưởng đến chất nền căn bản của xương.64
Nucleotid ở vị trí 677 của gen MTHFR có hai khả năng: C (cytosin) hoặc T (thymin) ở nucleotide 677 tương ứng với sự chuyển đổi Alanin (A) thành Valin (V) ở vị trí 222.11. Vị trí 677 nằm trong vùng xúc tác (khử) của enzym. Kiểu gen 677TT tạo ra enzym hoạt tính bằng 30% và kiểu gen 677CT tạo enzym hoạt tính bằng 65% so với kiểu gen MTHFR 677CC dẫn tới giảm tạo ra sản phẩm 5 – methylenetetrahydrofolate làm tăng nồng độ homocystein trong huyết thanh.
1.3.3.3. Tình hình nghiên cứu đa hình gen MTHFR đến GTĐS do loãng xương
Năm 2004, Morten M. Villadsen và cộng sự nghiên cứu trên 724 đối tượng gồm 388 người bệnh lỗng xương và 336 đối tượng bình thường đã cho thấy kiểu gen 677TT của MTHFR C677T làm tăng nguy cơ gãy xương ở phụ nữ và là một yếu tố yếu trong dự đoán mật độ xương cột sống thắt lưng.65
Năm 2006, Valero và cộng sự nghiên cứu trên 823 đối tượng bao gồm: (365 đối tượng chứng, 136 đối tượng gãy thân đốt sống, 322 đối tượng gãy xương hơng) đã đưa ra kết luận đa hình MTHFR C677T khơng có liên quan tới nguy cơ gãy thân đốt sống và các gãy xương ngoại vi khác.66
Năm 2007, Xiumei Hong và cộng sự nghiên cứu trên 1899 phụ nữ mãn kinh Trung Quốc xác định tính đa hình MTHFR C677T là yếu tố độc lập dự
đoán nguy cơ gãy xương – người mang alen T có nguy cơ tương đối gãy xương tăng 1,7 lần.67
Năm 2008, Masataka Shiraki và cộng sự nghiên cứu trên 502 phụ nữ mãn kinh Nhật Bản cho kết quả ở người có kiểu gen MTHFR 677TT có nguy cơ
lỗng xương cao hơn nhóm khơng mang alen T.68
Năm 2010, Agueda và cộng sự nghiên cứu trên 944 phụ nữ mãn kinh Tây Ban Nha cho thấy MTHFR C677T khơng liên quan một cách có ý nghĩa thống kê với mật độ xương cổ xương đùi và cột sống thắt lưng, tuy nhiên tác giả cũng chỉ ra rằng kiểu gen 677TT MTHFR gây tăng nguy cơ gãy thân đốt sống.69
Năm 2011, Wang và cộng sự phân tích 20 nghiên cứu với 3525 người bệnh và 17909 đối tượng thuộc nhóm chứng cho thấy sự tương quan mức độ nhẹ giữa MTHFR C677T với mật độ xương và nguy cơ gãy xương.5
Năm 2014, Guan và cộng sự phân tích 7 nghiên cứu bệnh chứng với 4258 người bệnh và 3454 người khỏe mạnh. Kết quả nghiên cứu cho thấy khơng có sự liên quan giữa đa hình MTHFR C677T với gãy xương do lỗng xương ở phụ nữ mãn kinh.70
Tuy kết quả khác nhau giữa các chủng tộc nhưng với cơ chế rõ ràng gen
MTHFR C677T là một gen ứng viên cho nghiên cứu về mối liên quan với gãy
xương do loãng xương.
1.3.4. Tổng quan về gen Fat mass and Obesity Associated (FTO)
1.3.4.1. Vị trí và cấu trúc của gen FTO
Ở người, gen FTO nằm trên cánh dài của nhiễm sắc thể số 16, tại vị trí
16q12.2. FTO là một gen lớn gồm 9 exon dài hơn 410kb (từ nucleotid: 53.5737.874 đến nucleotid 54.148.378). Hầu hết các SNP (Single nucleotid
pholymorphism) trên gen FTO đã được phát hiện cho tới nay đều nằm ở vùng intron 1, đây là vùng intron lớn nhất của gen và có tính ổn định giữa các loài.