1.3.5.2. Vai trị của gen LRP5
Đường tín hiệu WNT là một trong những con đường đã được nghiên cứu rộng rãi nhất trong sinh học. Đó là trọng tâm của một loạt các nghiên cứu về phôi, nghiên cứu ung thư, các nghiên cứu tế bào và chuyển hóa xương. Đường tín hiệu WNT được duy trì cao giữa các lồi và điều chỉnh các chức năng cần thiết khác nhau của tế bào, ví dụ như sự phát triển của phôi thai, cân bằng nội mơi, và biệt hóa tế bào.77 Hiện tại có 4 con đường mà thơng qua đó các thành viên khác nhau của gia đình WNT có thể hoạt động trong đó con đường WNT/βcatenin là được nghiên cứu nhiều nhất. Các gen ảnh hưởng đến con đường này là những gen đầu tiên được xác định trong các nghiên cứu GWAS về loãng xương, bắt đầu với gen LRP5. Giảm hoạt động LRP5 là nguyên nhân của cả tăng và giảm khối lượng xương, điều hoà phát triển xương.
Con đường này liên quan đến sự liên kết của WNT với coreceptor của lipoprotein trọng lượng phân tử thấp liên quan với protein (the low-density lipoprotein receptor related proteins)- LRP5 hoặc LRP6 (ở động vật xương
sống) và một thành viên của gia đình protein frizzled. Sự liên kết của WNT với phức hợp coreceptor dẫn đến sự kích hoạt của protein nội bào, Dishevelled, và sự gắn của protein, Axin với phần đuôi của LRP5 hoặc LRP6. Axin hoạt động như là một protein kết nối để gắn với 1 vài protein thành phần của phức hợp thối hóa (degradation Complex) giúp điều chỉnh nồng độ β-catenin trong tế bào. Thành viên chủ chốt của sự thối hóa này là glycogensynthase kinase-3b (GSK-3b). Sự kích hoạt Dishevelled dẫn đến ức chế GSK-3b thông qua sự phosphoryl hóa serine 9. Bình thường chức năng của GSK-3b là phosphoryl hóa β-catenin. Sự gắn kết của WNT và những con đường này trong xương và chức năng tế bào xương cho đến nay vẫn chưa được làm rõ. Tuy nhiên các protein WNT khác nhau sẽ ưu tiên kích hoạt một trong bốn con đường tín hiệu. Sự gắn của WNT và sự ức chế tiếp theo của GSK3b, sự kết hợp của axin với
LRP5 hoặc 6 dẫn đến sự phá vỡ của các phức hợp thối hóa (degradation) và
sự tích lũy của β catenin trong tế bào. Sau đó β catenin có thể di chuyển vào trong nhân tế bào, ở đó nó sẽ gắn với các thành viên của tế bào T/lymphocyte elongation factor (TCF/Lef) family và làm thay đổi sự biểu hiện của gen.78, 79