Thiết kế nghiên cứu

Chương 2 : ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.3. Phương pháp nghiên cứu

2.3.1. Thiết kế nghiên cứu

• Nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng có đối chứng. • Cỡ mẫu nghiên cứu

Áp dụng cơng thức tính cỡ mẫu cho thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng (Randomised Clinical Trial), với lực mẫu 85%, kiểm định 2 phía, p=0,05. Điều trị được coi là có hiệu quả hạ nhãn áp khi nhãn áp hạ được từ 20% so với nhãn áp nền. Tỷ lệ thành cơng của nhóm điều trị thuốc Travoprost 0,004% ước tính là 0,64 theo nghiên cứu của Fellman (2002)79 và Cai (2011)80; và ở nhóm tạo hình vùng bè chọn lọc bằng laser là 0,83 theo tác giả Wong (2015)4. n = 2 2 1 2 2 2 1 1 1 2 / 1 ) ( } ) 1 ( ) 1 ( ) 1 ( 2 { P P P P P P Z P P Z − − + − + − − − 

n: cỡ mẫu nghiên cứu của mỗi nhóm.

P1: tỷ lệ thành cơng ước tính của nhóm chứng. P2: tỷ lệ thành cơng ước tính cho nhóm can thiệp.

P: Giá trị tỷ lệ thành cơng trung bình của hai nhóm.

Cỡ mẫu n được tính theo cơng thức trên là 42 mắt ở mỗi nhóm. Tổng số mắt dự định sẽ lấy vào nghiên cứu là 84 mắt.

Chọn mẫu: từ tháng 11/2015, tất cả các mắt của người bệnh đáp ứng đủ tiêu chuẩn nghiên cứu đều được lựa chọn vào nghiên cứu và được phân bổ ngẫu nhiên vào một trong hai nhóm.

• Các mắt nghiên cứu được ngẫu nhiên phân bổ vào hai nhóm:

- Nhóm chứng: điều trị Travoprost 0,004 (tên thương mại Travatan 0,004%) - Nhóm can thiệp: tạo hình vùng bè chọn lọc bằng laser.

Người bệnh được khám đánh giá toàn diện tại các thời điểm trước can thiệp và sau can thiệp 1 giờ, 1 tuần, 1 tháng, 3 tháng, 6 tháng, 9 tháng, 12 tháng, 15 tháng và 18 tháng.

Các dữ liệu nghiên cứu được ghi chép vào mẫu bệnh án nghiên cứu thiết kế sẵn.

Hình 2.1. Sơ đồ nghiên cứu 2.3.2. Phương tiện nghiên cứu

- Bảng thị lực Snellen.

- Sinh hiển vi và nhãn áp kế Goldman.

- Kính soi góc, kính soi đáy mắt gián tiếp Volk 90D, kính laser - Máy tạo hình vùng bè chọn lọc bằng laser Tango của hãng Ellex. - Máy thị trường Humphrey.

- Máy chụp OCT bán phần sau.

- Thuốc sử dụng : dung dịch Pilocarpin 1%, dung dịch Brimonidine 0,15%, dung dịch Dicain 1% , chất nhầy cornegel.

Các mắt đạt tiêu chuẩn (n=84)

Nhóm chứng điều trị bằng thuốc tra hạ nhãn áp Travoprost 0,004%

(n=42)

Nhóm can thiệp tạo hình vùng bè chọn lọc bằng laser

(n-42)

Khám lại: 1 tuần, 1 tháng, 3 tháng, 6 tháng, 9 tháng, 12 tháng,

15 tháng và 18 tháng

Khám lại: 1 giờ, 1 tuần, 1 tháng, 3 tháng, 6 tháng, 9 tháng, 12 tháng, 15 tháng và 18 tháng Phân tích (n=42) Phân tích (n=42)

2.3.3. Quy trình nghiên cứu

Các bước phân bổ ngẫu nhiên, hỏi bệnh, khám lâm sàng trước khi can thiệp và can thiệp được thực hiện bởi nghiên cứu viên. Quá trình theo dõi sau điều trị được thực hiện bởi nghiên cứu viên và các bác sĩ của khoa Glơcơm khám tại phịng Dixpenxe.

2.3.3.1. Phân bổ ngẫu nhiên

Phân nhóm nghiên cứu theo cách chọn mẫu ngẫu nhiên: các mắt nghiên cứu được phân nhóm ngẫu nhiên vào hai nhóm bằng kỹ thuật bốc thăm. Các phiếu bốc thăm đã được đánh số ngẫu nhiên 1 (42 phiếu) và 2 (42 phiếu) tương ứng với hai nhóm nghiên cứu và được đặt trong phong bì niêm phong. Tất cả các người bệnh tham gia đều khơng được biết về việc phân nhóm tuy nhiên các nhà nghiên cứu không bị làm mù.

2.3.3.2. Hỏi bệnh (thông tin được điền vào bệnh án nghiên cứu trong phụ lục 1)

- Tên, tuổi, giới, địa chỉ, nghề nghiệp. - Lý do đến khám

- Tiền sử bản thân: bệnh tại mắt, bệnh toàn thân đã mắc, sử dụng thuốc. - Tiền sử gia đình: bệnh về mắt, đặc biệt bệnh glôcôm.

2.2.3.3. Khám lâm sàng

- Thử thị lực có chỉnh kính bằng bảng thị lực Snellen. - Đo nhãn áp bằng nhãn áp kế Goldmann.

- Đo thị trường bằng thị trường kế Humphrey (test 24-2) - Chụp OCT đầu thị thần kinh

- Khám sinh hiển vi đánh giá tồn diện tình trạng của mắt: bán phần trước nhãn cầu, soi góc tiền phịng, soi đáy mắt.

2.3.3.4. Điều trị

❖ Nhóm chứng: dùng thuốc hạ nhãn áp Travoprost 0,004%

Người bệnh được kê đơn và hướng dẫn sử dụng Travoprost 0,004% tra mắt bệnh ngày 1 lần vào lúc 21 giờ.

❖ Nhóm can thiệp: Tạo hình vùng bè chọn lọc bằng laser

Mỗi mắt nghiên cứu sẽ được laser toàn bộ 360° chu vi vùng bè, chia làm 2 lần. Lần 1 laser 180° phía mũi. Sau đó 1 tuần laser 180° còn lại phía thái dương.

Quy trình của mỗi lần laser như sau :

- Chuẩn bị người bệnh :

• Giải thích cho người bệnh, người nhà hiểu rõ về tình trạng bệnh, về tiên lượng và những biến chứng có thể xảy ra trong hoặc sau điều trị để cùng hợp tác trong nghiên cứu.

• Tra thuốc co đồng tử Pilocarpin 1% x 3 lần một giờ trước khi làm laser, mỗi lần cách nhau 15 phút.

• Tra thuốc hạ nhãn áp Brimonidine 0,15% (Alphagan P) 30 phút trước khi laser.

• Vơ cảm : gây tê tại chỗ bằng thuốc tra mắt Dicain 1% x 2 lần (cách nhau 5 phút).

• Hướng dẫn người bệnh ngồi vào máy ở tư thế thoải mái, tựa cằm và trán trên giá đỡ.

- Cài đặt thơng số laser trên máy :

• Kớch thc vt t : 400 àm (c nh) ã Thời gian : 3 nanosecond (cố định) • Năng lượng : 0,4 - 1,4 mJ

- Kính Laser: Latina SLT

- Đặt kính laser vào mắt điều trị

- Điều chỉnh hướng ánh sáng chùm tia laser vào vùng giữa vùng bè sắc tố và vùng bè không sắc tố.

- Thường bắt đầu bằng năng lượng 0,8 mJ ở vùng bè có mức độ sắc tố bình thường (độ I và II theo Scheie), 0,6 mJ ở vùng bè có nhiều sắc tố (độ III và IV theo Scheie) và 1.0 mJ ở vùng bè khơng có sắc tố(độ 0). Tăng dần năng lượng đến khi thấy có các bọt khí (nhỏ như bọt rượu sâm panh) thì giảm đi 0,1 mJ và tiếp tục laser ở mức năng lượng đó. Mỗi một phần tư chu vi vùng bè lại cần phải điều chỉnh lại mức năng lượng phù hợp theo cách như trên.

- Các nốt laser được thực hiện liên tiếp, cạnh nhau đến khi bao phủ toàn bộ 180° chu vi vùng bè. Thường làm 50 nốt.

Hình 2.2. Vị trí tạo hình vùng bè chọn lọc bằng laser

Nguồn: Angelo (2020)5

- Tháo kính tiếp xúc và rửa mắt bằng dung dịch Cloroxit 0,4%. - Tra 1 giọt dung dịch Indocollyre.

- Sau 1 tuần người bệnh được laser 180° còn lại của chu vi vùng bè.

2.3.3.5. Chăm sóc và theo dõi sau điều trị

- Khám kiểm tra định kỳ tình trạng chức năng và thực thể của mắt tại các thời điểm sau 1 tuần, 1 tháng, 2 tháng, 3 tháng, 6 tháng, 9 tháng, 12 tháng, 15 tháng, 18 tháng.

- Làm thị trường Humphrey 24:2 và chụp cắt lớp võng mạc OCT để đánh giá bề dày lớp sợi thần kinh võng mạc và bề dày lớp tế bào hạch, bề dày võng mạc hoàng điểm, chỉ số C/D vào các lần khám 6 tháng, 12 tháng và 18 tháng.

- Trong quá trình theo dõi, khi nhãn áp tăng trên 21 mmHg hoặc có biểu hiện tổn thương tiến triển trên thị trường sẽ điều trị bổ sung bằng các thuốc tra hạ nhãn áp đến khi hạ được dưới mức 21mmHg hoặc nhãn áp đích tương ứng giúp tổn thương trên thị trường được ổn định. Các thuốc tra bổ sung được lựa chọn lần lượt theo thứ tự ưu tiên sau (trừ trường hợp người bệnh có chống chỉ định với thuốc): thuốc thuộc nhóm ức chế β-giao cảm (Betoptic S), thuốc thuộc nhóm cường giao cảm (Alphagan P) và thuốc thuộc nhóm ức chế men carbonic anhydrase (Azopt). Ưu tiên sử dụng các thuốc phối hợp. Nếu dùng 4 loại thuốc tối đa mà nhãn áp không hạ được dưới 21 mmHg hoặc tổn thương vẫn tiến triển thì sẽ chuyển phẫu thuật. Những mắt này sẽ được loại bỏ khỏi các đánh giá về kết quả hạ nhãn áp, tuy nhiên vẫn tiếp tục được theo dõi và đánh giá kết quả chung của điều trị lúc 18 tháng.

- Phát hiện các tác dụng không mong muốn của thuốc và xử lý nếu cần. ❖ Nhóm can thiệp: Tạo hình vùng bè chọn lọc bằng laser

- Đo nhãn áp và khám lại sau laser 1 giờ :

• Hỏi bệnh: ghi lại các triệu chứng cơ năng : nhức mắt, đau đầu, sợ ánh sáng, nhìn mờ…

• Đo nhãn áp: Nếu có tăng trên 8 mmHg so với trước khi laser được coi là hiện tượng tăng nhãn áp phản ứng. Điều trị bằng uống 2 viên Acetazolamid 0,25g và kiểm tra lại sau 1 giờ. Người bệnh được về khi nhãn áp đã được hạ xuống dưới 21mmHg

• Khám mắt phát hiện các biến chứng sớm (nếu có) : giác mạc phù, phản ứng viêm ở tiền phòng (Tyndall từ 0 đến 4+), xuất huyết tiền phòng…. Cho thuốc điều trị các biến chứng sớm (nếu cần).

- Tra tại mắt laser dung dịch thuốc chống viêm không steroid 4 lần/ngày trong 3 ngày sau laser.

- Trong thời gian chờ laser có hiệu quả người bệnh sẽ được hạ nhãn áp bằng Betoptic S 2 lần/ngày cho đến lần khám sau 1 tuần thì cắt hết các thuốc tra.

- Khám kiểm tra định kỳ tình trạng chức năng và thực thể của mắt tại các thời điểm sau laser 1 tuần, 1 tháng, 2 tháng, 3 tháng, 6 tháng, 9 tháng và 12 tháng, 15 tháng, 18 tháng.

- Làm thị trường Humphrey 24:2 và chụp cắt lớp võng mạc OCT để đánh giá bề dày lớp sợi thần kinh võng mạc và bề dày lớp tế bào hạch, bề dày võng mạc hoàng điểm, chỉ số C/D vào các lần khám 6 tháng, 12 tháng, 18 tháng.

- Trong quá trình theo dõi, khi nhãn áp tăng trên 21 mmHg hoặc có biểu hiện tổn thương tiến triển trên thị trường sẽ điều trị bổ sung bằng các thuốc tra hạ nhãn áp đến khi hạ được dưới mức 21mmHg hoặc nhãn áp đích tương ứng giúp tổn thương trên thị trường được ổn định.

- Nguyên tắc điều trị bổ sung bằng thuốc tra: bắt đầu bằng thuốc tra nhóm prostaglandin, nếu chưa đạt nhãn áp đích thì tiếp tục bổ sung thêm thuốc tra lần lượt theo thứ tự ưu tiên sau (trừ trường hợp người bệnh có chống chỉ định với thuốc) : thuốc thuộc nhóm ức chế β-giao cảm, thuốc thuộc nhóm ức chế men carbonic anhydrase và thuốc thuộc nhóm cường giao cảm. Nếu dùng 4 loại thuốc tối đa mà nhãn áp không hạ được dưới 21 mmHg hoặc tổn thương vẫn tiến triển thì sẽ chuyển phẫu thuật. Những mắt này vẫn tiếp tục được theo dõi và đánh giá kết quả điều trị tại các thời điểm cho đến hết 18 tháng.

- Phát hiện các biến chứng muộn và xử lý biến chứng.

2.3.4.1. Tiêu chí đánh giá các đặc điểm của đối tượng nghiên cứu và tình trạng trước điều trị

- Tuổi: chia làm 3 nhóm : < 40 tuổi; 41-60 tuổi và > 60 tuổi. - Giới: Nam và nữ.

- Lý do đến khám

- Tiền sử bản thân: bệnh tại mắt đã từng mắc (có/khơng), bệnh tồn thân đã mắc (Đái tháo đường, tăng huyết áp, bệnh lý khác), sử dụng thuốc.

- Tiền sử gia đình: có người bị bệnh glơcơm hay khơng.

- Phân loại mức độ thị lực của người bệnh theo các mức độ sau - theo bảng phân loại mức độ tổn thương thị lực của Tổ chức Y tế Thế giới (2006) :

o Thị lực dưới 20/400 (loại khỏi nghiên cứu)

o Thị lực từ 20/400 đến dưới 20/160

o Thị lực từ 20/160 đến dưới 20/60

o Thị lực từ 20/60 trở lên

Quy đổi từ thị lực Snellen sang thị lực LogMar để tính thị lực trung bình của từng nhóm nghiên cứu và so sánh giữa hai nhóm.

- Phân loại nhãn áp nền: dưới 21 mmHg, từ 21 – 30 mmHg, trên 30 mmHg.

- Soi góc tiền phịng : độ mở của góc tiền phịng được đánh giá theo phân loại của Shaffer (đo góc giữa mống mắt và vùng bè) với các mức độ sau:5

Phân loại Độ mở góc Độ rộng góc Cấu trúc góc nhìn được

Độ 4 Mở rộng 45-35° Thấy tồn bộ chi tiết của góc tới dải thể mi Độ 3 Mở 35-20° Thấy chi tiết góc tới cựa củng mạc,

không thấy dải thể mi

dải thể mi và cựa củng mạc Độ 1 Rất hẹp <10° Chỉ thấy vòng Schwalbe Độ 0 Đóng 0° Khơng thấy cấu trúc góc

Nghiên cứu này chỉ thực hiện trên những người bệnh có góc mở từ độ 3 trở lên.

- Đánh giá tình trạng sắc tố góc tiền phịng theo phân loại của Scheie :81

Độ 0: khơng có sắc tố

Độ I: có ít sắc tố ở vùng bè sau

Độ II: lắng đọng sắc tố mức độ nhẹ chỉ ở vùng bè sau

Độ III: lắng đọng sắc tố mức độ trung bình chủ yếu ở vùng bè sau và ít ở vùng bè trước

Độ IV: lắng đọng sắc tố nhiều ở tồn bộ vùng bè, lên tận vịng Schwalbe.

Hình 2.3. Các mức độ sắc tố của góc tiền phịng theo phân loại của Scheie

Nguồn: Scheie (1957)81

- Soi đáy mắt đánh giá tình trạng đĩa thị về: kích thước, màu sắc, mức độ lõm đĩa, viền thần kinh thị giác và tình trạng mạch máu võng mạc.

- Kết quả thị trường : mức độ tổn thương thị trường ngoại vi được đánh giá theo các mức độ sau:5 Giai đoạn Độ lệch trung bình

Tiêu chuẩn kèm theo

(phải có 1 trong các tiêu chuẩn sau)

0 Khơng có tổn thương hoặc tổn thương rất nhỏ Không gặp bất kỳ tiêu chuẩn nào của giai đoạn 1

1 ≥ -6 dB • Cụm ít nhất 3 điểm cạnh nhau ≤ 5%, trong đó có 01 điểm ≤ 1% (khơng sát rìa trên thang độ lệch khu trú).

• Độ lệch khu trú <5%

• Test nửa thị trường Glơcơm ngồi giới hạn bình thường 2 -6.01 đến

-12.00 dB

 Số điểm dưới 5% chiếm từ 25% đến 50%; số điểm dưới 1% chiếm từ 15% đến 25% (trên thang độ lệch hiệu chỉnh)

 Ít nhất 1 điểm trong vùng 5 độ dưới 15 dB nhưng khơng có điểm nào = 0 dB

 Chỉ có 1 bán phần thị trường có 1 điểm < 15 dB 3 -12.01 dB đến

-20.00 dB

 Số điểm dưới 5% chiếm từ 50% đến 75%; số điểm dưới 1% chiếm từ 25% đến 50%

 Có điểm dưới 0 dB trong vùng 5 độ

 Cả 2 bán phần thị trường có điểm < 15 dB trong vòng 5 độ trung tâm

4 -20.00 dB  Số điểm dưới 5% chiếm từ 75%; số điểm dưới 1% chiếm từ 50%

 50% số điểm trong vịng 5 độ dưới 0dB

dưới15 dB

5 Khơng làm được thị trường do khơng cịn thị lực trung tâm

- Chụp cắt lớp quang học đầu thị thần kinh : đánh giá mức độ lõm đĩa qua chỉ số C/D trên OCT. Chỉ số C/D được phân loại theo 3 nhóm: C/D dưới 3/10; C/D từ 4/10 đến dưới 7/10 và C/D ≥ 7/10.

- Đánh giá giai đoạn tổn thương glôcôm dựa theo phân loại giai đoạn bệnh theo tiêu chuẩn của Hội nghị Nhãn áp đích Canada với 4 giai đoạn: sơ phát (nhãn áp cao đơn thuần), nhẹ, trung bình và nặng.82

Giai đoạn bệnh Đầu thị thần kinh Tổn thương trên thị trường

Ám điểm trung tâm (10°) trên thị trường

Sơ phát (Nhãn áp

cao đơn thuần) Bình thường Khơng đáng kể Khơng Glơcơm góc mở ngun phát giai đoạn nhẹ Tổn thương kiểu glơcơm >-6 dB Khơng Glơcơm góc mở nguyên phát giai đoạn trung

bình Tổn thương kiểu glơcơm -6 dB< và >-12 dB Có ít nhất 1 điểm trung tâm dưới 15 dB

nhưng khơng có <0 dB và chỉ có 1 nửa thị trường có điểm trung tâm dưới 15 dB

Glơcơm góc mở nguyên phát giai đoạn nặng Tổn thương kiểu glôcôm <-12 dB Bất kỳ điểm nào trong 5° trung tâm <0

dB, cả 2 nửa thị trường đều có các

trong 5° trung tâm - Khám toàn thân và đánh giá thể trạng chung của người bệnh.