Dasatini là một loại thuốc kháng ung thƣ đƣợc phát triển ởi Bristol Myers Squi nhƣ một chất ức chế enzyme tyrosine kinase trong họ BCR/A l và Src điều trị ệnh
7
ung thƣ ạch cầu mãn tính (CML) và ệnh ạch cầu lympho lastic cấp tính [35]. Nó hiện đang đƣợc đánh giá để sử dụng trong điều trị u ác tính di c n [36].
Hình 1.7 Cơng thức cấu tạo thuốc Dasatini
Abafungin là hợp chất đầu tiên của nhóm thuốc kháng nấm tổng hợp. Một loại thuốc có hiệu quả cao với khả n ng đƣợc cải thiện và ít độc tính hơn. A afungin ng n chặn sự tổng hợp ergosterol, một thành phần quan trọng của màng tế ào nấm. A afungin đƣợc đề xuất chủ yếu để điều trị ệnh nấm móng, nhiễm trùng nấm móng tay và móng chân dẫn đến đổi màu và gây hoại tử móng [11].
Hình 1.8 Cơng thức cấu tạo thuốc A afungin
Epothilones A, B và các Epothilones khác trong nhóm là một loại thuốc kháng ung thƣ tiềm n ng. Chúng ng n ngừa tế ào ung thƣ phân chia ằng cách can thiệp vào tubulin [13].
8
Do tầm quan trọng của nhân thiazole, nhiều nhà khoa học đã tập trung nghiên cứu về thiazoles và dẫn xuất thiazoles đƣợc thay thế ằng các nhóm thế khác nhau tại các vị trí khác nhau đã đƣợc tổng hợp.
1.1.3.2 Một số nghiên cứu về 1,3-thiazole a) Trên thế giới
N m 2013, Marjan Salehi và đồng nghiệp đã tổng hợp một loạt các chất tƣơng tự combretastatin A-4, trong đó các hợp chất cis-olefinic đƣợc thế ằng các vòng nguyên tử thiazole ằng phản ứng các dẫn xuất của α-bromo-1,2-(p- substituted)diaryl-1-ethanones và các dẫn xuất dithiocar amat. Các hoạt tính gây độc tế ào ung thƣ của các hợp chất này đƣợc thử nghiệm trên a dòng tế ào ung thƣ HT-29, MCF-7, AGS cũng nhƣ tế ào nguyên ào sợi (NIH-3T3) sử dụng phƣơng pháp MTT. Ức chế trùng hợp tu ulin đối với một số hợp chất mạnh đƣợc đánh giá. Những nghiên cứu sinh học này chứng minh rằng hai hợp chất sau là những hợp chất mạnh nhất trong loạt ài này [37].
Hình 1.10 Cấu trúc hai hợp chất 1,3-thiazole của tác giả Marjan Salehi có hoạt tính mạnh với tế ào ung thƣ
N m 2014, P. Makam và đồng nghiệp áo cáo một loạt các dẫn xuất thiazol 2 - (2- hydrazinyl) với một loạt dẫn xuất thế tại các vị trí 2-, 4- và 5- và đánh giá tiềm n ng ức chế của chúng đối với plasmadium falciparum, NF54 ằng in vitro. Hai hợp chất có cơng thức cấu tạo nhƣ sau (Hình 1.11) cho thấy hoạt tính kháng sốt rét đáng kể với giá trị IC50 là 0.725 µM và 0.648 µM tƣơng ứng [38].
9
Hình 1.11 Hai hợp chất thiazol 2 - (2-hydrazinyl)
N m 2016, Paulo André Teixeira de Moraes Gomes và các đồng nghiệp tiến hành tổng hợp các dẫn xuất 1,3-thiazole mới và các thử nghiệm hoạt tính sinh học đối với Trypanosoma cruzi. Nhóm tác giả đã tìm ra đƣợc 2 dẫn xuất thiazole cho hiệu quả sinh học cao đối với T. cruzi tƣơng ứng với giá trị IC50 = 3.8 và 3.4 µM [39].
Hình 1.12 Hai hợp chất 1,3-thiazole cho hoạt tính sinh học cao với T. cruzi Cùng n m 2016, Thiago André R. dos Santos và các đồng nghiệp tiến hành tổng hợp Cùng n m 2016, Thiago André R. dos Santos và các đồng nghiệp tiến hành tổng hợp và xác định các hoạt tính chống oxy hố và điều hòa miễn dịch của thiosemicar azones và 1,3-thiazoles đối với các tế ào HT-29 và Jurkat. Trong thử nghiệm hoạt tính với HT-29 và Jurkat, a hợp chất có hoạt tính tốt nhất lần lƣợt có giá trị CC50 là 57.83 µM, 21.02 µM, 21.28 µM và 16.23 µM, 2.79 µM, 21.22 µM [40].
Hình 1.13 Ba hợp chất thiazole có hoạt tính kháng oxy hóa
N m 2017, tác giả Stefanie H. Habenicht và đồng nghiệp đã tiến hành nghiên cứu chết tạo vật liệu đơn tinh thể có tính huỳnh quang 4-ethoxy-1,3-thiazole tiềm n ng rất lớn để ứng dụng nhƣ là một phân tử phát sáng trong các thiết ị quang điện nhƣ OLED [41].
10
Hình 1.14 Vật liệu đơn tinh thể 4-ethoxy-1,3-thiazole
b) Ở Việt Nam
N m 2001, tác giả Trần Thành Đạo cùng các đồng nghiệp đã có nghiên cứu về hợp chất 1,3-thiazole [42]. Tác giả đã tổng hợp đƣợc các dẫn xuất 1,3-thiazole mang nhóm thế ở vị trí 2,5, trong đó có 2 chất có hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm với giá trị ức chế tối thiểu (MIC) lần lƣợt là 2.5 và 5.0 µg/mL.
Hình 1.15 Hai hợp chất có hoạt tính kháng khuẩn với nồng độ MIC ≤ 5 µg/ml. N m 2011, tác giả Trƣơng Phƣơng cùng đồng nghiệp đã tổng hợp và thử hoạt tính N m 2011, tác giả Trƣơng Phƣơng cùng đồng nghiệp đã tổng hợp và thử hoạt tính kháng nấm, kháng khuẩn của một số dẫn xuất 2-thiazolylimino-5-aryliden-4- thiazolidinon. Các dẫn xuất tổng hợp có hoạt tính trên vi khuẩn Gram (+), đặc iệt trên S. Aureus. Có MIC lần lƣợt của các hợp chất a), c), d), e), j) theo thứ tự là 16.0, 2.0, 1.0, 128.0 và 4.0 µg/ml [43].
11
Hình 1.16 N m hợp chất có hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm tốt
Cùng n m 2011, tác giả Nguyễn Đình Thành đã tiến hành tổng hợp một số dẫn xuất benzo-1,3-thiazole từ tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl isothiocyanate và 2- amino-(6-substituted)benzo-1,3-thiazoles, có áp dụng kỹ thuật microwave, sản phẩm hiệu suất cao [44].
Hình 1.17 Các dẫn xuất enzo-1,3-thiazole thế vị trí 6 trên vịng thơm
N m 2013, tác giả Đào Thị Kim Anh đã tổng hợp và thử hoạt tính sinh học của một số dẫn chất acid hydroxamic ức chế enzym histon deacetylase (HDAC). Các hợp chất 1(a-d), 2(a-h) có hoạt tính ức chế HDAC ở nồng độ 10 µg/mL, với hoạt tính mạnh hơn các hợp chất 2(a-c), 2(f-h) và cịn có tác dụng ức chế đối với HDAC ở nồng độ thấp hơn 10 µg/mL [45].
12
Hình 1.18 Các hợp chất có ức chế hiệu quả histon deacetylase
N m 2017, Phan Thanh Sơn Nam và các đồng nghiệp đã tiến hành phản ứng Aryl hóa, sử dụng xúc tác Fe3O(BDC)3, tổng hợp benzoazoles với aldehydes [46].
Hình 1.19 Phản ứng tổng hợp azoles sử dụng xúc tác Fe3O(BDC)3
Nhận xét: Việt Nam cũng đã có một số ít nghiên cứu về 1,3-thiazole, chủ yếu 1,3- thiazole mang nhóm thế ở vị trí 2,4. Các hợp chất sau tổng hợp có hoạt tính chủ yếu là kháng khuẩn, kháng nấm.
1.2 Hợp chất carbazole
Hình 1.20 Cấu trúc của carbazole (9H-carbazole)
1.2.1 Lịch sử carbazole
N m 1908, car azole lần đầu tiên đƣợc tổng hợp ởi tác giả W. Borsche [47]. Đến n m 1954, nhóm tác giả Ward C. Sumpter và các đồng nghiệp đã trình ày một cách triệt để và tồn diện về các phƣơng pháp tổng hợp, tính chất và phản ứng hóa học của dị vòng carbazole [48].
13
1.2.2 Đặc điểm và hoạt tính sinh học của carbazole
Carbazole có danh pháp theo IUPAC là 9H-carbazole (C12H9N). Khối lƣợng phân tử: 167.21 g/mol, là tinh thể, phiến hoặc ột màu nâu nhạt.
Các dẫn xuất car azole có hoạt tính đáng kể ức chế Kinase và thuốc ức chế Kinase (Chk1) [49], Peroxisome t ng hoạt tính kích hoạt các thụ thể (PPAR α, β và γ) [50]. Các hoạt tính sinh học quan trọng của car azole là kháng oxy hóa [51], kháng phân bào [52], kháng khuẩn [53], kháng ung thƣ [54-55], kháng lại rối loạn thần kinh và kháng co giật [56].
Ngoài ra car azole đƣợc nghiên cứu nhƣ một polymer [57], trong vật liệu quang điện [58]. Do các ứng dụng sinh học, công nghiệp, trong tổng hợp và gần đây việc sử dụng thiết ị vi sóng trong tổng hợp hữu cơ cải thiện hiệu suất phản ứng và phản ứng dễ dàng, tiết kiệm thời gian, n ng lƣợng và dung mơi do đó giảm thiểu ô nhiễm cho phản ứng [59].
1.2.3 Một số nghiên cứu về carbazole
1.2.3.1 Trên thế giới
N m 2017, Song Yang và đồng nghiệp đã tổng hợp và khảo sát hoạt tính sinh học của các dẫn xuất pyridine-carbazole [60]. Hợp chất (Hình 1.21) thể hiện hoạt tính sinh học đối với 3 nhóm vi khuẩn Xanthomonas oryzae pv. oryzae, Ralstonia solanacearum, and Xanthomonas axonopodis pv. Citri lần lƣợt có EC50 là 0.4, 0.3 và 0.3 mg/L.
Hình 1.21 Dẫn xuất pyridine có hoạt tính sinh học tốt
N m 2017, Hu Mingming và đồng nghiệp đã nghiên cứu tổng hợp vật liệu carbazole/quinoxaline là vật liệu lƣu trữ lƣỡng cực dựa trên cho hiệu quả ánh sáng
14
đỏ PhOLED. Tất cả chúng đƣợc ứng dụng để chế tạo PhOLED màu đỏ làm vật liệu chủ, và hợp chất 9-(4-(2,3-diphenylquinoxalin-6-yl)phenyl)-9H-carbazole (p- PQPC) có đặc điểm nổi ật về quang điện với hiệu suất dòng tối đa, hiệu suất n ng lƣợng và hiệu suất lƣợng tử lần lƣợt là 21.9 cd/A, 15.4 lm/W và 12.2%, cho thấy rằng p-PQPC là một vật liệu lƣu trữ hứa hẹn cho PhOLED màu đỏ [61].
Hình 1.22 Vật liệu car azole/quinoxaline
1.2.3.2 Ở Việt Nam
N m 2008, tác giả Nguyễn Mạnh Cƣờng và đồng nghiệp tiến hành tổng hợp một số dẫn xuất car azole và thử nghiệm hoạt tính kháng nấm Cladosporium cucumerinum. Kết quả cho thấy hai hợp chất (1) và (2) có hoạt tính ức chế ở 12.5µg [62].
Hình 1.23 Hai hợp chất kháng nấm C. cucumerinum
N m 2011, tác giả Nguyễn Hồng Minh và đồng nghiệp đã tiến hành tổng hợp phức Ruthenium mới với các ligand là dẫn xuất của car azole đƣợc ứng dụng trong thuốc nhuộm, kết quả cho thấy pin mặt trời chứa nano tinh thể ZnO có sử dụng HMP-12 cho hiệu quả chuyển đổi tốt (4.46%) [63].
15
Hình 1.24 Hợp chất HMP-12 của Nguyễn Hồng Minh
1.3 Các phƣơng pháp tổng hợp các dẫn xuất 1,3-thiazole
1.3.1 Sinh tổng hợp
N m 1999, Ranabir Sinha Roy và đồng nghiệp công ố sự sinh tổng hợp của thiazole liên quan đến sự khử của cysteine là tác chất đƣợc đóng vịng ằng enzyme tạo thành 1,3-thiazoline (c) và tiếp theo là sự oxy hóa để hình thành thiazole [64].
Hình 1.25 Sinh tổng hợp dẫn xuất 1,3-thiazole mang nhóm thế ở vị trí 2,4
1.3.2 Tổng hợp hóa học
1.3.2.1 Phản ứng Hantzsch:
N m 1889, tổng hợp dẫn xuất thiazole của tác giả Hantzsch là phƣơng pháp tổng quát quan trọng [65], ngay qua phản ứng giữa dẫn xuất α-halo carbonyl với thiourea hoặc thiamide.
16
Hình 1.26 Tổng hợp các dẫn xuất 1,3-thiazole ngay qua phản ứng Hantzsch
1.3.2.2 Phản ứng Robinson
N m 1909, Ro inson công ố phản ứng giữa 2-acylamino-ketone với phosphorus pentansulfide tạo thành dẫn xuất 1,3-thiazole mang nhóm thế vị trí 2,5 thiazole [66].
Hình 1.27 Tổng hợp các dẫn xuất 1,3-thiazole ngay qua phản ứng Robinson
1.3.2.3 Phản ứng Cook-Heilbron
N m 1949, Cook-Heilbron đã tổng hợp dẫn xuất 5-amino-2-mercapto-thiazoles ngay qua phản ứng giữa α-aminonitriles với carbon disulfide (CS2) [67].
Hình 1.28 Tổng hợp các dẫn xuất 1,3-thiazole ngay qua phản ứng Cook-Heilbron
1.3.2.4 Phản ứng Peter W. Sheldrake
N m 2006, Peter W. Sheldrake đã tổng hợp 5-arylthiazoles ằng phản ứng giữa N,N-diformyl-aminomethyl aryl ketones với phosphorus pentasulfide và triethylamine, trong dung môi chloroform [68].
Hình 1.29 Tổng hợp các dẫn xuất 1,3-thiazole ngay qua phản ứng P. W. Sheldrake
1.3.2.5 Phản ứng K. Rama Rao
N m 2007, K. Rama Rao tổng hợp 2-Amino-4-alkyl- và 2-amino-4-arylthiazole-5- car-boxylates ngay qua phản ứng α-halogen hóa của β-keto esters với N-
17
bromosuccinimide và đóng vịng với thiourea, trong sự hiện diện của β-cyclodextrin ở 50°C [69].
Hình 1.30 Tổng hợp các dẫn xuất 1,3-thiazole ngay qua phản ứng Rama Rao
1.3.2.6 Phản ứng Daniele Castagnolo
N m 2009, Daniele Castagnolo đã tổng hợp 2-aminothiazoles ngay qua phản ứng đóng vịng của propargyl bromides với thioureas. Phản ứng này đƣợc thực hiện dƣới ức xạ vi sóng trong một vài phút có hiệu suất cao [70].
Hình 1.31 Tổng hợp các dẫn xuất 1,3-thiazole ngay qua phản ứng Castagnolo trong điều kiện vi sóng
1.3.2.7 Phản ứng Juan F. Sanz-Cervera
Cùng n m 2009, nhóm tác giả Sanz-Carvera đã tổng hợp các dẫn xuất 1,3-thiazoles ngay qua phản ứng của α-amido-β-ketoesters với tác chất Lawesson‟s [71].
Hình 1.32 Tổng hợp các dẫn xuất 1,3-thiazole ngay qua phản ứng Sanz-Carvera
1.3.2.8 Phản ứng K. S. Rangappa
N m 2012, Rangappa và đồng nghiệp đã tổng hợp các dẫn xuất 1,3-thiazole mang nhóm thế ở vị trí 4,5 ngay qua phản ứng đóng vịng lần lƣợt của tosylmethyl
giờ
18
isocyanide, ethyl isocyanoacetate, arylmethyl isocyanides với methyl arene- và hetarenecarbodithioates [72].
Hình 1.33 Tổng hợp các dẫn xuất 1,3-thiazole mang nhóm thế ở vị trí 4,5
1.3.2.9 Phản ứng Hui Zheng
N m 2013, Hui Zheng và đồng nghiệp đã tổng hợp dẫn xuất của thiazole, hiệu suất lớn hơn 94% trong điều kiện có xúc tác enzyme. Phản ứng đƣợc xúc tác với enzyme này cung cấp một chiến lƣợc mới để tổng hợp dẫn xuất thiazol và mở rộng việc ứng dụng của các enzyme trong tổng hợp hữu cơ [73].
Hình 1.34 Tổng hợp các dẫn xuất 1,3-thiazole với xúc tác enzyme
1.3.2.10 Phản ứng N. O. Mahmoodi
N m 2013, N. O. Mahmoodi và đồng nghiệp đã tổng hợp các dẫn xuất 2-(thiazol-2- yl)-4,5-dihydropyridazin-3(2H)-one ngay qua phản ứng của ketoacid, thiosemicarbazide và phenacyl bromide sử dụng xúc tác KSF trong dung mơi EtOH, có khuấy và hồi lƣu [74].
19
1.3.2.11 Phản ứng tổng hợp 1,3-thiazole của nhóm tác giả Minh Ân
N m 2014, tác giả Minh Ân và các đồng nghiệp ngay qua phản ứng Hantzsh đã tổng hợp đƣợc một số dẫn xuất của car azole và phenothiazine dựa trên dị vịng 1,3-thiazole mang nhóm thế ở vị trí 2, 4 và thử nghiệm hoạt tính sinh học [75-78].
Hình 1.36 Các dị vịng 1,3-thiazole mang nhóm thế vị trí 2,4
Sau khi tổng hợp 10 chất 3(a-j), tác giả đã thử nghiệm hoạt tính trên các dịng tế ào A549 (tế ào ung thƣ phổi ngƣời), MCF-7 (tế ào ung thƣ vú ở ngƣời), HT29 (tế ào ung thƣ ruột kết). Kết quả cho thấy hợp chất 3 (IC50 = 7.8 µM) và 3e (IC50 = 23.9 µM) đối với HT29, các hợp chất 3f (IC50 = 19.1 µM), 3g (IC50 = 44.7 µM) và 3i (IC50 = 24.5 µM) ức chế tốt với MCF-7, hợp chất 3h (IC50= 9.7 µM) và 3i (IC50 = 8.5 µM) ức chế tốt đối với A549 và 3 (IC50 = 86.33 µM) kháng oxy hóa hiệu quả.
20
1.4 Cơ sở lựa chọn các nhóm chức của các hợp chất trung gian và các nhóm thế của các sản phẩm chính thế của các sản phẩm chính
Hình 1.37 Các sản phẩm trung gian và sản phẩm chính (5a-e)
1.4.1 Cơ sở lựa chọn các nhóm chức của hợp chất trung gian (1-4)
Hợp chất (1) có chứa nhóm Ethyl (C2H5) với N, đây là nhóm đẩy điện tử sẽ định
hƣớng liên kết CHO vào nhân vòng thơm - hợp chất trung gian (2). Với mục đích sau đó nhóm CHO này sẽ tạo liên kết với thiosemicar azide tạo hợp chất trung gian
(4). Cuối cùng sẽ đƣợc đóng vịng với α-bromo ketone tạo các sản phẩm (5a-e).
Hợp chất trung gian (3) có chứa liên kết C-Br, nhằm ảo vệ nhóm chức CHO trong quá trình phản ứng tạo hợp chất trung gian (4).
1.4.2 Cơ sở lựa chọn các nhóm thế của các sản phẩm chính (5a-e)
Các sản phẩm chính (5a-e) đƣợc đóng vịng tuần tự qua phản ứng giữa hợp chất
trung gian (4) và các α-bromo ketone. Các sản phẩm chính vừa chứa dị vịng
carbazole và 1,3-thiazole mang nhóm thế ở vị trí 2,4.
Các α-bromo ketone đƣợc lựa chọn để cho sản phẩm cuối cùng là những hợp chất hoàn toàn mới. Các sản phẩm cuối cùng (5a)-N(CH3)2, (5b)-N3, (5d)-N(CH2)4 có chứa nhóm thế đẩy điện tử. Trong khi đó các sản phẩm (5c)-SO2F và (5e)-OCHF2
chứa nhóm hút điện tử. Các sản phẩm (5a-e) sau khi tổng hợp sẽ đƣợc khảo sát các hoạt tính sinh học (kháng ung thƣ, kháng khuẩn, kháng nấm), đƣợc so sánh các hoạt tính dựa trên các cấu trúc.
21
THỰC NGHIỆM CHƢƠNG 2
Quy trình thực nghiệm tổng hợp 1,3-thiazole trải qua 5 ƣớc chính [75-78]: - Ethyl hóa carbazole (N-alkyl hóa).
- Car onyl hóa ethylcar azole (Car onyl hóa dị vịng thơm). - Brom hóa ethyl carbazole carbonyl.
- Cộng với thiosemicar azide của romoethyl car azole car onyl hình thành thiosemicarbazone.
- Bromoethyl thiosemicar azone thực hiện phản ứng đóng vịng lần lƣợt với 5 dẫn xuất tuần tự của 2- romoketone để hình thành 5 dẫn xuất 1,3-thiazole mới mang nhóm thế ở vị trí 2,4. Carbazole Hợp chất trung gian (1) Hợp chất trung gian (2) Hợp chất trung gian (3) Hợp chất trung gian (4) Sản phẩm (5a-e) Q trình ethyl hóa Q trình carbonyl hóa Q trình brom hóa Q trình cộng Thiosemicarbazide Đóng vịng với α-bromoketone
22
Hình 2.2 Sơ đồ quy trình thực nghiệm tổng hợp dẫn xuất 1,3-thiazole (5a-e) và các hợp chất trung gian (1-4)
23
2.1 Tổng hợp hợp chất trung gian (1)
2.1.1 Phương trình phản ứng
Hình 2.3 Phƣơng trình phản ứng tổng hợp hợp chất trung gian (1)