24 Ngô Thị Hiề nT Nữ 12 Thanh Hóa 10
1.6.2. Hội chứng thận hư kết hợp:
Thường gặp ở thể tổn thương tăng sinh màng hoặc xơ hóa cầu thận một phần hoặc cục bộ.
Về triệu chứng lâm sàng và xét nghiệm cơ bản giống hội chứng thận hư đơn thuần với tổn thương cầu thận tối thiểu nhưng kèm theo hội chứng viêm cầu thận.
Xét nghiệm nước tiểu: Protein niệu nhiều và là các protein có trọng lượng phân tử cao. Thường có hồng cầu niệu vi thể, có thể có huyết áp cao, ít đáp ứng với corticoid, một số trường hợp có thể gây suy thận cấp (thiểu niệu, tăng ure huyết, tăng creatinin huyết).
1.7. Biến chứng của hội chứng thận hƣ tiên phát: [2,4,10]
Biến chứng của Hội chứng thận hư có thể do bản thân quá trình bệnh lý ở thận hoặc do tác dụng phụ của các thuốc điều trị.
Bệnh nhân bị HCTH dễ bị mắc các bệnh nhiễm khuẩn vì giảm miễn dịch dịch thể, giảm IgG huyết tương, giảm C3PA (Yếu tố B) làm giảm khả năng thực bào, giảm miễn dịch tế bào cũng như dùng các thuốc ức chế miễn dịch. Nhiễm trùng chiếm 40 – 50% các biến chứng thường gặp ở HCTH. Các bệnh nhiễm khuẩn ngược lại có thể ảnh hưởng đến tiến triển của bệnh. Các biến chứng nhiễm khuẩn thường gặp là:
+ Viêm đường hô hấp trên cấp + Viêm phổi
+ Tiêu chảy cấp + Viêm mô tế bào
+ Nhiễm khuẩn tiết niệu + Viêm phúc mạc tiên phát ...
1.7.2. Sốc giảm thể tích
Chiếm khoảng 11% các trường hợp. Đau bụng, nôn, tiêu chảy cấp là các triệu chứng thường gặp trong đó đau bụng là triệu chứng hằng định do thể tích máu lưu thông giảm và phù nề ruột non.
Trong giai đoạn dầu thường gặp mạch nhanh, huyết áp hơi tăng so với tuổi nhưng nếu đo huyết áp tư thế ngồi thì thấy có sự sụt giảm huyết áp rõ theo tư thế. Giai đoạn sau thấy rõ mạch nhanh nhỏ, huyết áp hạ nếu không điều trị kịp thời bệnh nhân sẽ tử vong.
1.7.3. Giảm canxi máu:
Canxi máu giảm do protid máu giảm, do mất qua nước tiểu và giảm khả năng hấp thu canxi ở ruột do dùng glucocorticoid. Đôi khi có thể gây cơn co giật.
1.7.4. Rối loạn nước, điện giải:
Tình trạng hạ natri máu có thể gặp do ăn nhạt và dùng thuốc lợi tiểu kéo dài. Trong trường hợp bệnh nhân bị điều trị thuốc lợi tiểu nhiều hoặc dùng glucocorticoid liều cao có thể gây hạ kali máu.
1.7.5. Biến chứng tắc mạch:
Tuy ít gặp nhưng đôi khi gây tử vong như tắc nghẽn động mạch phổi, động mạch não, động mạch mạc treo.
1.7.6. Biến chứng tiêu hóa:
Cơn đau bụng thường gặp trong đợt bùng phát, cần chẩn đoán phân biệt với viêm phúc mạc, tắc nghẽn mạch mạc treo, mất kali máu và hội chứng bán tắc ruột.
1.7.7. Biến chứng ở thận:
Tình trạng phù toàn thân do giảm albumin máu có thể dẫn đến tình trạng suy thận cơ năng. Đồng thời do có tình trạng rối loạn đông máu nên dễ gây huyết khối tĩnh mạch thận cấp, dẫn tới suy thận cấp. Nếu không xử trí kịp thời rất dễ chuyển thành suy thận mạn và có thể tử vong.
1.7.8. Chậm lớn và suy dinh dưỡng:
Thường gặp ở trẻ nhỏ, nếu không cung cấp đủ protein trong khẩu phần ăn để bù vào lượng protein mất qua nước tiểu. Mặt khác trẻ ăn nhạt nên thường chán ăn, tình trạng tăng thoái hóa protid do dùng thuốc glucocorticoid và các thuốc giảm miễn dịch khác.
1.8. Điều trị HCTH và HCTH kháng corticosteroid
HCTH tiên phát ở trẻ em nếu không được điều trị thì nguy cơ tử vong cao do các biến chứng như giảm khối lượng tuần hoàn, tắc mạch, suy
thận…đặc biệt nó có thể có nguy cơ bị nhiễm trùng rất cao. Tỷ lệ tử vong của HCTH trong thế kỷ 18 và thế kỷ 19 lên tới 67% [15]. Với sự ra đời của sulfonamides (1939) và của penicilin (1944) tỷ lệ tử vong đã giảm xuống còn 35% [15]. Vào những năm 50 của thế kỷ 20 khi mà corticosteroid được đưa vào để điều trị HCTH thì tỷ lệ tử vong của bệnh này đã giảm một cách nhanh chóng từ trên 50% xuống còn khoảng 2-5%.[55]
1.8.1. Điều trị đặc hiệu
Prednisolon liều tấn công: 60mg/m2/ngày hoặc 2mg/kg/ngày nhưng không vượt quá 80mg/ngày, uống một lần vào buổi sáng sau khi ăn.
Thời gian điều trị tùy theo tác giả, có thể là 4,6 hoặc 8 tuần nhưng ít nhất là 4 tuần liền. Thời gian điều trị kéo dài thì tỷ lệ tái phát ít nhưng tác dụng phụ sẽ nhiều. Hiện nay nghiên cứu cho thấy nếu điều trị liều tấn công 6 tuần liền thì tỷ lệ tái phát chỉ còn 40% so với 60% nếu điều trị 4 tuần (Brodehl và CS) [27], sau đó sẽ tùy vào đáp ứng của từng bệnh nhân mà chọn thuốc và phác đồ thích hợp. Đáp ứng xảy ra từ ngày 10-15 (trung bình 11 ngày) trong phần lớn trường hợp. Dựa vào sự đáp ứng của bệnh nhân đối với prednisolon mà người ta chia HCTH thành các thể sau:
- Thể nhạy cảm với corticosteroid: là sau khi điều trị 4 tuần bằng prednisolon uống 2mg/kg/ngày bệnh nhân thuyên giảm hoàn toàn (hết phù, có protein niệu âm tính) [19]
- Thể phụ thuộc corticosteroid: là sau khi dùng prednisolon liều 2mg/kg/ngày thì lui bệnh hoàn toàn nhanh (2-4 tuần) nhưng lại tái phát khi chuyển sang liều duy trì 2mg/kg/48 giờ với thời gian bệnh nhân đang điều trị liều này chưa được hết 3 tuần [19].
- Thể kháng corticosteroid là sau 4 tuần điều trị bằng prednisolon liều tấn công 2mg/kg/ngày và 3 liều truyền Methylprednisolon 1000 mg/1,73 m2 cơ thể/48 giờ mà protein niệu vẫn ≥ 50mg/kg/24 giờ [21,40,44,65,78].
1.8.1.1 Điều trị HCTH thể cảm thụ với corticoid: sau liều tấn công thì
tiếp tục
- Điều trị duy trì (8 tuần): 60mg/m2/ngày cách nhật tối đa 80mg/ngày [10]. - Điều trị củng cố: 40mg/ m2/ngày cách nhật hoặc 1,5mg/kg/ngày cách nhật x 4 tuần giảm liều 2,5 →5mg/ mỗi tuần cho đến liều tối thiểu 0,3mg/kg/ngày; 4 ngày/1tuần [10].
Theo ISKDC, 90% đáp ứng đi vào hồi phục trong 4 tuần, trong khi <10% đi vào hồi phục muộn hơn 6-8 tuần [18].
1.8.1.2. Điều trị HCTH thể phụ thuộc corticosteroid
Với HCTH thể phụ thuộc hoặc ở bệnh nhân bị HCTH mà nhạy cảm corticosteroid nhưng có biến chứng do dùng corticoid kéo dài như hội chứng Cushing nặng, tăng huyết áp, tiểu đường, xuất huyết tiêu hóa thì sẽ giảm liều và dùng phối hợp thêm Cyclophosphamide với liều 2,5mg/kg/ngày trong 8-12 tuần với prednisolon liều thấp[38].
Thường sau khi sử dụng phác đồ trên bệnh nhân sẽ bớt tái phát. Nếu vẫn tái phát sẽ dùng: Cyclosporine 5mg/kg/ngày kéo dài trong 1 năm hoặc phối hợp corticoid với levamisole là thuốc có tác dụng điều hòa miễn dịch với liều lượng là 2,5mg/kg, mỗi tuần cho 2 lần, trong 6-9 tháng [35].
1.8.1.3 Điều trị HCTH thể kháng corticosteroid:
Việc điều trị các bệnh nhân này rất khó khăn do chưa có sự thống nhất về biện pháp điều trị, các bác sỹ điều trị chủ yếu dựa theo kinh nghiệm vì hiện còn thiếu các nghiên cứu đánh giá về hiệu quả của các thuốc được sử dụng.
a) Điều trị liều cao Methylprednisolon đường tĩnh mạch theo phác đồ của B.M.Tune và S.A.Mendozza [82]
Tuần Methylprednisolon Số lần Uống prednisolon
1 – 2 30mg/kg/lần x 3 lần/tuần 6 Không
3 – 10 30mg/kg/lần x 1 lần/tuần 8 2mg/kg/2 ngày 11 - 18 30mg/kg/lần x 1 lần/2 tuần 4 Giảm dần/ Không 19 - 50 30mg/kg/lần x 1 lần/4 tuần 8 Giảm dần 51 - 82 30mg/kg/lần x 1 lần/8 tuần 4 Giảm dần
Liều methylprednisolon tối đa 1000mg.
Theo báo cáo của Mendozza và Tune khi theo dõi 32 trẻ HCTH kháng corticoid trong khoảng thời gian trung bình là 6,33 năm thì thấy 65,6% bệnh nhân thuyên giảm hoàn toàn, 15,7% thuyên giảm một phần và 18,8% là không thuyên giảm. Trong số 11 bệnh nhân thuyên giảm một phần và không thuyên giảm thì có 5 bệnh nhân (chiếm 45,4%) bị suy thận, 3 bệnh nhân bị suy thận nặng đòi hỏi phải ghép thận. Ngoài ra các tác dụng phụ của việc sử dụng corticoid liều cao kéo dài cũng được báo cáo như đục thủy tinh thể (22%), chậm lớn (17%), tăng huyết áp (17%), giảm bạch cầu (19%) và đa số các trường hợp đều bị viêm loét dạ dày- tá tràng.[82]
b) Sử dụng thuốc ức chế miễn dịch: Các thuốc này có thể được sử dụng đơn độc hoặc phối hợp với corticoid trong điều trị HCTH kháng corticosteroid.
- Nhóm có tác nhân alkyl hóa:
+ Cyclophosphamide (biệt dược Endoxan, Cytosan) là một tác nhân alkyl kìm tế bào, thuộc nhóm oxazaphosphorin, một hợp chất tương tự như
khí mù tạt nitơ. Bản thân cyclophosphamide không có hoạt tính vì vậy không có tác dụng trên da. Tuy nhiên trong gan cyclophosphamide biến đổi sinh học thành các sản phẩm chuyển hóa ion aziridinium có hoạt tính alkyl hóa. Chúng phản ứng và liên kết đồng hóa trị với những gốc guanin trên ADN tạo thành liên kết chéo giữa hai dải ADN. Nhờ sự alkyl hóa ADN, thuốc có tác dụng ngăn chặn sự sao chép và giải mã ADN. Tác dụng mạnh nhất của cyclophosphamide là tác dụng ức chế chu kỳ tế bào trong các giai đoạn G2 và S. Cyclophosphamide ức chế chung sự phân chia của tất cả các tế bào đang tăng sinh, vì vậy gây tác dụng không mong muốn trên nhiều cơ quan và mô. Cyclophosphamide ức chế miễn dịch dịch thể và miễn dịch qua trung gian tế bào.
Cyclophosphamide được đưa vào trong điều trị HCTH từ năm 1967. Nó được coi là thuốc ức chế miễn dịch đầu tiên được đưa vào sử dụng nhằm làm giảm liều steroid ở những bệnh nhân này. Thuốc có tác dụng tốt đối với thể kháng một phần đặc biệt là những thể tổn thương tối thiểu. Liều dùng 2,5mg/kg/ngày trong 2-3 tháng. Tổng liều không quá 150mg/kg cho cả đợt điều trị. Thuốc dùng được cả đường uống và đường tiêm tĩnh mạch với hiệu lực tương đương nhau [38].
Theo Geary và CS [38] 12 trong số 29 bệnh nhân HCTH kháng thuốc có tổn thương xơ hóa một phần đáp ứng một phần hoặc hoàn toàn với cyclophosphamide. Ở nhóm đáp ứng một phần có một bệnh nhân trong 9 bệnh nhân nghiên cứu bị suy thận trong khi đó ở nhóm không đáp ứng là 7 bệnh nhân trong 8 bệnh nhân. Có một số trẻ HCTH kháng corticosteroid sau khi được điều trị cyclophosphamide thì lại trở nên đáp ứng với corticosteroid. Còn một số tác giả khác [32,81,84] lại cho rằng cyclophosphamide không có tác dụng đối với những bệnh nhân HCTH kháng thuốc. Theo ISKDC 28% trẻ HCTH kháng thuốc có tổn thương xơ hóa một phần chỉ dùng prednisolon thuyên giảm bệnh hoàn toàn trong khi đó tỷ lệ này ở nhóm điều trị phối hợp cyclophosphamide với prednisolon là 25% [81].
Tác dụng phụ của cyclophosphamide bao gồm suy tủy xương, xuất huyết ở bàng quang, các rối loạn về dạ dày-ruột, rụng tóc và nhiễm trùng… trong đó xuất huyết ở bàng quang có thể xuất hiện ngay ở liều điều trị thông thường. Hậu quả khi điều trị thuốc kéo dài phải kể đến là nguy cơ bị ung thư hóa, xơ hóa phổi, xơ hóa buồng trứng và vô sinh trong đó tỷ lệ nam bị vô sinh thì cao hơn so với nữ [32].
+ Chlorambucin được sử dụng ít hơn so với cyclophosphamide. Trong nghiên cứu của Williams và CS [85] thì cả 6 trẻ bị HCTH kháng steroid được điều trị với chlorambucin đều thuyên giảm bệnh hoàn toàn sau thời gian từ 1,3 – 9,4 năm. Còn theo Naudiet và CS [65,66] chỉ có 19% trẻ điều trị với liều 0,2mg/kg trong 2 đến 6 tháng thuyên giảm hoàn toàn hoặc một phần.
Tác dụng phụ của chlorambucin thì ít hơn so với cyclophosphamide. Giảm bạch cầu và giảm tiểu cầu có thể xuất hiện và nó sẽ hết sau 1-3 tuần dừng thuốc. Nguy cơ khi dùng thuốc kéo dài là sự xuất hiện của các khối u ác tính và vô sinh.
- Nhóm ức chế sự nhân lên của tế bào như Azathioprine, Vincristin ít được sử dụng do nó kém hiệu quả ở trẻ em[17]. Tuy nhiên hiện nay một số tác giả vẫn sử dụng thuốc để điều trị HCTH kháng thuốc ở người lớn[34]
- Nhóm ức chế calcineurin
+ Cyclosporin: cyclosporin A có hiệu quả cao cả trong miễn dịch dịch thể và miễn dịch tế bào và ức chế phản ứng viêm mạn tính. Cơ chế ức chế miễn dịch của nó là ức chế sản xuất lymphokine chế tiết bởi tế bào lympho T. Brodehl [27] cho rằng cyclosporin tác dụng lên tế bào lympho T bằng cách kìm hãm sản xuất interleukin-2, còn có tên là TCGF ( T cell growth factor), chất này giữ vai trò quan trọng trong đáp ứng miễn dịch, trong tăng sinh tế bào lympho T. Theo Fauld và CS [37], cyclosporin A ức chế ngược sự sao chép thông tin của interleukin-2 và một số lymphokine khác, nhiều nhất là ở
tế bào lympho T hỗ trợ (TCD4
+). Điều này làm giảm sản xuất lymphokine, ức chế sự hoạt hóa và/hoặc sự trưởng thành của các tế bào khác nhau kể cả những tế bào tham gia trong cơ chế miễn dịch qua trung gian tế bào. Vì thế cyclosporin A có tính chất làm giảm miễn dịch.
Neoral được chỉ định cho bệnh nhân HCTH trong các trường hợp HCTH phụ thuộc corticosteroid và kháng corticosteroid.
Hiệu quả của cyclosporin phụ thuộc rất nhiều vào liều lượng thuốc do đó khi sử dụng cyclosporin cho bệnh nhân cần xác định diện tích dưới đường cong (AUC). Các nghiên cứu cho thấy sự hấp thu cyclosporin A (CSA) xảy ra mạnh nhất là 4 giờ đầu sau khi uống thuốc và hiệu lực ức chế miễn dịch cũng mạnh nhất vào khoảng thời gian này. Tuy nhiên việc xác định được AUC 0-4 tại các phòng khám là rất khó khăn do đó ở các nước người ta thường đo nồng độ CSA ở thời điểm 2 giờ sau dùng thuốc để đánh giá một cách gián tiếp AUC 0-4 [37]. Ở nước ta hiện nay do còn nhiều khó khăn trong việc xác định AUC 0-4 nên thường đo nồng độ CSA ở thời điểm ngay sau khi uống thuốc và 12 giờ sau uống để đánh giá AUC 0-12.
Thường nồng độ này tốt nhất cho điều trị HCTH trong giai đoạn đầu là 70-100 ng/ml [64]. Cyclosporin liều 5 mg/kg/ngày dùng có thể kéo dài 12-18 tháng. Cần kiểm tra nồng độ cyclosporine hàng tháng trong 3 tháng đầu với nồng độ cyclosporin dao động từ 70-100 ng/ml. Sau đó thì 2-3 tháng mới cần định lượng lại một lần [64]. Thuốc này có tác dụng phụ trên thận gây xơ hóa kẽ thận nếu dùng kéo dài nên nếu dùng thuốc trên một năm cần sinh thiết thận kiểm tra tổn thương thận do dùng thuốc. Ngoài ra các tác dụng phụ khác của thuốc thường được nhắc đến là tăng huyết áp, tăng kali máu, chứng rậm lông, phì đại lợi và hạ magie máu.
Trong HCTH kháng corticosteroid cyclosporin có thể được sử dụng đơn độc hoặc phối hợp với corticoid. Ban đầu người ta thấy rằng chỉ có khoảng 20% trẻ lui bệnh hoàn toàn khi điều trị cyclosporin [35,87]. Trong những năm gần đây ngày càng có nhiều báo cáo cho thấy tỷ lệ lui bệnh hoàn toàn của cycloporin là khá cao. Theo Niaudet và cs [65,66] có 27/65 trẻ đạt lui bệnh hoàn toàn khi điều trị phối hợp cyclosporin với prednisolon chiếm tỷ lệ 41,5%. Còn trong nghiên cứu của Singh và cs khi sử dụng cyclosporin đơn độc thì tỷ lệ lui bệnh hoàn toàn đạt tới 65,1%[77]. Tuy nhiên những bệnh nhân đáp ứng với cyclosprorin thường bị tái phát khi giảm liều hoặc ngừng điều trị.
+ Tacrolimus: có tác dụng ức chế các cytokin mạnh hơn so với cyclosporin. Thuốc này có tác dụng độc với thận tương đương cyclosporine nhưng ít tác dụng phụ trên thẩm mỹ hơn cyclosporine như ít phì đại lợi, ít rậm lông…[65]. Tuy nhiên do đây là một thuốc tương đối mới nên có rất ít các báo cáo về hiệu quả điều trị của tacrolimus. Hầu hết các báo cáo được công bố đều dựa trên một số lượng nhỏ bệnh nhân nghiên cứu.
- Mycophenolate mofetil (Biệt dược Cellcept) có tên hóa học là ester 2- morpholinoéthylique de l'acide mycophenolique (MPA). MPA là một chất ức chế chọn lọc men ionosine monophosphate dehydrogenase (IMPDH), do đó nó ức chế sự tổng hợp nhân nucléotide của guanosine mà không cần thâm nhập vào ADN. Do sự tổng hợp nhân purin rất cần thiết cho tạo thành các tế bào lympho B và T, trong khi các loại tế bào khác thì có thể tận dụng cơ chế