1.5.3.1. Sự đối lưu và khuếch tán
Tại một vị trí bất kỳ trong đường dẫn khí tại một thời điểm xác định, lưu lượng khí NO tự do được xác định bởi hiệu ứng kết hợp giữa hai yếu tố: khuếch tán và đối lưụ
VNO = DNỌS.dCNODz
D: là hệ số khuếch tán của khí NO tự do trong luồng khí thở. S: là tiết diện bên trong lịng đường dẫn khí ởví trí tương ứng. dCNO/Dz: là gradient nồng độ của khí NO tự dọ
VNO: thể tích khí NO tự do tại một vị trí trong đường dẫn khí tại một thời điểm.
Đi từ trong lòng phế nang ra ngồi đường dẫn khí lớn, cho tới khí quản và miệng, NO tự do lưu thơng theo luồng khí thở ra, NO ở vị trí bên trong về phía phế nang (z -) ln cao hơn NO ở vị trí bên ngồi đường dẫn khí lớn về phía khoang miệng (z+), do ở cùng một thời điểm một phần NO ở vịtrí z+ đã bị lấy đi qua hơi thở trong khi một phần khác mới vừa được sinh tổng hợp thêm tại vị trí z-.
1.5.3.2. Mơ hình hai ngăn của Tsoukias và Georges.
Năm 1998, Georges và Tsoukias đưa ra mơ hình khí động học NO tự do trong đường thở, mơ hình này giúp phân biệt được NO phế quản và NO phế nang. Nồng độ NO đo được ở miệng (vị trí cuối) là tổng của hai thành phần: NO đến từ phế nang (vị trí đầu tiên) là CANO và sự gia nhập tích tụ NO từ biểu mơ phế quản vào luồng khí thở suốt chiều dài đường dẫn giữa hai vị trí đầu - cuối [40], [41].
Q trình tích tụ NO trên đường đi được quy định bởi hai yếu tố: Nồng độ NO sinh ra bên trong lớp biểu mô (NO nội bào, hòa tan: CawNO) và tốc độ (khả năng) khuếch tán của lượng NO thành thể tích khí tự do (DawNO).
Phương trình của mơ hình hai ngăn:
FeNO = CawNO ( 1- e ‾ DawNO/VE)) + CANỌ e(–DawNO
VE ) (1) CANO: nồng độ NO tự do tại vị trí khởi đầụ
Hệ số e lũy thừa – DawNO/VE mơ tả hiện tượng tích lũy do hiện tượng khuếch tán – đối lưu, sự khuếch tán đối lưu tỷ lệ nghịch với lưu lượng VE (VE = dV/dt), VE càng thấp thì thời gian càng kéo dài, NO tích tụ càng nhiều, VE càng cao thì thời gian càng ngắn, khơng đủ thời gian cho NO tích tụ.
Ở vị trí cuối cùng là miệng, lượng NO bằng tích số giữa nồng độ thể tích NO (FeNO- lượng khí NO chứa trong 1 thể tích khí thở ra) và lưu lượng khí thở ra:
VNO total = FeNO total *VE = FeNO* dV/dt (2) Kết hợp phương trình 1 và 2 ta có:
VNO = VE* (CawNO (1- e ‾ DawNO/VE) ) + CANỌ e(–DawNO
VE )) (3)
Khi biết được nồng độ NO trong phế nang (CANO), nồng độ NO nội sinh biểu mơ (CawNO), hệ số khuếch tán NO từ thể hịa tan sang thể khí tự do (DawNO), ta có thể giải được phương trình số 3. Để có được các giá trị trên chúng ta cần:
Đo FeNO ở nhiều mức lưu lượng (VE) khác nhau, tối thiểu là 3 mức VE Ba mức VE phải từ 50 ml/s để hàm sốmũ được ước tính gần bằng hàm
số tuyến tính
e(–DawNO
VE ) = 1 – (DawNOVE )
Khi đó phương trình 3 được biểu diễn như sau:
VNO = (CANO*VE) + (CawNO –CANO)*DawNỌ
Vậy: VNO= FeNO*VE = CANO*VE+ J’awNO
Đây là phương trình hàm số bậc 1 tuyến tính y=ax+b, với x là VE, b = J’awNO, a = CANỌ
Như vậy có thể tính được nồng độ NO tại phế nang là CANO và đo J’awNO bằng cách đo nồng độ NO đa lưu lượng. Các loại máy đo nồng độ NO đều ứng dụng nguyên lý này trong kỹ thuật đo NO tại phế quản và phế nang
Hình 1.6: Đo nồng độ NO khí thở ra với lưu lượng 50ml/s [40] 1.5.4. Tác dụng sinh lý của Oxide nitric 1.5.4. Tác dụng sinh lý của Oxide nitric
Một lượng nhỏ nồng độ NO được tạo ra trong cơ thể góp phần duy trì sự hằng định của nội mơị Tăng sản xuất NO là hậu quả của tăng phản ứng viêm và tổn thương mô, đẩy mạnh quá trình tổn thương và chết tế bàọ Rối loạn chức năng các vi tuần hoàn là kết quả của sự mất cân bằng giữa nồng độ NO và các gốc oxy phản ứng, đóng vai trò quan trọng trong cơ chế sinh lý bệnh học của bệnh [42].
NO được xem là chất hóa học trung gian của chu trình guanyl và của phân tử guanosine3’,5’-cyclic monophosphate (cGMP). cGMP ức chế sự phát triển của các tế bào cơ trơn mạch máu, giảm ngưng tập tiểu cầu, giảm bám dính các bạch cầu trung tính, NO do tế bào nội mạc sản xuất [43]. NO cũng có vai trị thơng qua con đường không phụ thuộc cGMP. NO gắn với các protein chứa haem như oxyhaemoglobin và protein chứa sắt sunfur của enzyme vòng acid tricarboxylic, NO cũng có thể gắn với gốc thiol nhóm (-SH) của phân tử glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase (GADPH), làm giảm hoạt động của glycotytic, tác động lên cơ tim, gây độc tế bào thần kinh, tổn thương hồi phục sau thiếu máu cục bộ và ức chế chuỗi hô hấp tế bàọ
- Gây giãn mạch: NO gây giãn cơ trơn thành mạch, ứng dụng trong gây giãn động mạch vành bằng Trinitrine [38].
- Dẫn truyền thần kinh: NO có thể lan truyền dễ dàng giữa các tế bào thần kinh, có vai trị trong lưu giữ trí nhớ dài hạn.
- Diệt khuẩn: Các đại thực bào sản xuất NO có tác dụng diệt khuẩn. Trong một số trường hợp như nhiễm khuẩn huyết, sự sản xuất q mức NO góp phần tăng nặng tình trạng giãn mạch, gây tụt huyết áp trong sốc.
- Gây giãn cơ trơn phế quản trực tiếp qua cGMP hoặc gián tiếp qua ức chế giải phóng achetylcholin ởđầu tận cùng thần kinh hệ cholinergic.
- Gây giãn cơ trơn đường tiêu hóa, tăng khả năng chứa đựng thức ăn dạng lỏng ở dạ dàỵ
- Tác dụng apoptosis (chết tế bào theo chương trình): NO điều hịa q trình apoptosis thơng qua vai trị của peroxynitritẹ Trong điều trị, NO được sử dụng gây giãn mạch đường thở (gây giãn mạch chọn lọc trên các mao mạch ở vùng phổi có thơng khí tốt, làm giảm sự tăng áp lực động mạch phổi liên quan đến co mạch do thiếu máu và làm tăng oxy máu).
- Trong hệ hô hấp, NO được sản xuất đều đặn, thường xuyên, có tác dụng điều hịa tuần hồn khí phế quản, giảm tiết dịch đường thở và kích thích hoạt động của lông mao phế quản, làm giảm các trung gian gây độc từ các gốc oxy hóa như H2O2, alkylhydroperoxide, superoxidẹ Khi NOS cảm ứng (iNOS) tăng sẽ làm tăng sản xuất NO lên nhiều lần, tạo thành môi trường độc đối với virus, vi khuẩn, nấm, ký sinh trùng. Vai trò này của iNOS tại biểu mô đường thở rất quan trọng đối với cơ thể. Bản thân NO khơng có tác dụng gây độc nhưng sự tạo thành peroxynitrite là một chất oxy hóa mạnh có tác dụng ức chế hoạt động của enzym, gây biến đổi ADN, tăng tính nhạy cảm của tế bào với phóng xạ và là tác nhân alkyl hóạ Vì vậy NO được sử dụng đểức chế sự phát triển của các tế bào ung thư [42].
1.5.5. Phương pháp đo nồng độ Oxide nitric khí thở ra
Nguyên lý đo NO khí thở ra
Khí thở ra trực tiếp thường tạo ra áp lực chống lại kháng lực vùng miệng (5 –15 cmH2O). Khí NO được sản xuất từ vùng mũi họng sẽ khơng lẫn vào NO có nguồn gốc từđường thở dưới nhờ sự đóng của khẩu cái mềm trong thì thở rạ
Đảm bảo lưu lượng khí thở ra hằng định: Theo khuyến cáo của hội lồng ngực Hoa kỳ, đo nồng độ NO ở lưu lượng 50 mL/giây [44], [45]. Hội nghị đồng thuận mới nhất đã khuyến cáo lưu lượng thở ra là khoảng 50 ± 5 mL/giây [46], tuy nhiên có thể áp dụng đo nồng độ NO ở các vận tốc lưu lượng khác nhau tùy thuộc vào loại thông tin cần tìm kiếm (ví dụ: khi đánh giá viêm ởđường thở xa nên được đánh giá với các vận tốc lưu lượng thở ra cao hơn).
Thời gian thở ra: phải ít nhất là 6 giây đối với người lớn và 4 giây đối với trẻ < 12 tuổị Phân suất NO đo được là giá trị trung bình trong giai đoạn bình ngun kéo dài ít nhất 3 giây, và sự chênh lệch giữa giá trị cao nhất với giá trị thấp nhất của giai đoạn bình ngun này là khơng q 10%.
1.5.6. Các yếu tốảnh hưởng đến nồng độ Oxide nitric khí thở ra
1.5.6.1. Các yếu tố về nhân trắc học
- Giới tính: Nhiều nghiên cứu khác nhau trên sốlượng lớn bệnh nhân của cùng một chủng tộc cho thấy khơng có mối liên quan giữa nồng độ FeNO và giới [47].Tuy nhiên, một số nghiên cứu khác cho rằng nữ có nồng độ FeNO thấp hơn nam có thể do chiều cao nữ thấp hơn nam nên thể tích phổi nhỏhơn.
- Chiều cao: FeNO có mối liên quan chặt chẽ với chiều cao, ở trẻ nhỏ chiều cao là biến sốđộc lập có mối liên quan chặt chẽ với FeNỌ Sự thay đổi chiều cao từ 120 cm đến 180 cm có thể làm tăng gấp đơi nồng độ FeNO từ 7 ppb đến 14 ppb. Mối liên quan này có thể do sự tăng khẩu kính và tiết diện của niêm mạc đường dẫn khí làm tăng mức độ hình thành và khuếch tán NO ở người có chiều cao lớn [48].
- Cân nặng: Mối liên quan giữa cân nặng hoặc chỉ số khối cơ thể và FeNO vẫn chưa thống nhất. Một số nghiên cứu trên quần thể nhỏ cho thấy mối liên quan tuyến tính thuận. Trong một số trường hợp khi giảm cân ở người béo phì cũng ghi nhận sự giảm nồng độ FeNO [49].
- Tuổi: ở trẻ em nồng độ FeNO có mối tương quan tỷ lệ thuận với tuổi, do sự thay đổi kích thước đường dẫn khí theo tuổi thơng qua sự tăng chiều cao và diện tích bề mặt cơ thể [50]. Các nghiên cứu ở người trưởng thành không thấy mối liên quan giữa tuổi và nồng độ FeNO [51].
1.5.6.2. Ảnh hưởng của các yếu tố nội tại và ngoại lai
- Thuốc lá: Người đang hút thuốc lá có thể làm giảm nồng độ FeNO từ 40-60%. Có mối liên quan giữa mức độ giảm FeNO và thời gian hút thuốc lá. [52]. Theo nghiên cứu của Velasco, nhóm trẻ hen mức độ nhẹ và trung bình phơi nhiễm khói thuốc lá có nồng độ FeNO thấp hơn so với nhóm khơng phơi nhiễm khói thuốc lá [53].
- Cơ địa dị ứng: Cơ địa dị ứng thơng qua IgE có liên quan đến nguyên nhân làm tăng FeNO từ 15-60%. Có sự khác biệt lớn về mức độ gia tăng
FeNO ở người có cơ địa dị ứng. Người dị ứng với nhiều loại dị nguyên có nồng độFeNO cao hơn người dịứng với ít loại dị nguyên [54].
- Khẩu kính đường dẫn khí: Những nghiên cứu cắt ngang khơng thấy có mối liên quan hoặc liên quan rất yếu giữa nồng độ FeNO với FEV1. Nghiệm pháp gây co thắt phế quản trong chẩn đốn xác định tình trạng tăng phản ứng phế quản cũng có thể làm giảm FeNO ở người bình thường và người bị hen. Điều này gợi ý có mối liên quan giữa FeNO và khẩu kính phế quản, có thể do giảm diện tích bề mặt niêm mạc đường dẫn khí và giảm mức độ khuếch tán NỌ Việc dùng các thuốc giãn phế quản tác dụng chậm kéo dài có thể làm tăng nồng độ FeNO đồng thời với cải thiện FEV1, vì vậy cần ghi nhận thời điểm dùng thuốc giãn phế quản trước đó ở người đo FeNO và có thểđo đồng thời với chức năng hơ hấp để có giá trị tham khảo [55].
- Các thủ thuật đo chức năng hô hấp: Đo chức năng hơ hấp trước khi đo FeNO có thể làm giảm nồng độ FeNỌ Tuy nhiên một số nghiên cứu gần đây cho thấy khơng có sự ảnh hưởng của đo chức năng hô hấp trước khi đo FeNO ở người khỏe mạnh, một số nghiên cứu khác thấy có sự giảm FeNO khoảng 10% trong 5-10 phút sau khi đo chức năng hô hấp ở trẻ hen phế quản [56].
- Gắng sức: Ảnh hưởng của gắng sức đến kết quả đo FeNO chưa đạt được sự đồng thuận tuyệt đốị Một số nghiên cứu nhận thấy giảm 10% nồng độ FeNO đo được ngay sau khi gắng sức ở người khỏe mạnh và ở bệnh nhân hen. Nồng độ FeNO trở về mức bình thường trong vòng vài phút sau gắng sức ở bệnh nhân hen, cịn ở người bình thường FeNO đạt mức cao hơn khoảng 5 ppb (20%) so với ban đầu ở thời điểm 5 phút sau khi gắng sức và trở về bình thường sau 30 phút. Theo khuyến cáo, chỉ nên đo FeNO sau khi ngưng gắng sức 1 giờ [56].
- Chế độ ăn: Đồ ăn thức uống giàu nitrat sẽ làm tăng FeNO một cách có ý nghĩạ FeNO có thể tăng gấp 1,5 lần sau khi ăn 200 gram cải bó xơi và kéo dài khoảng 15 giờ, rau xà lách làm tăng FeNO cao nhất 2 giờ sau khi ăn và
kéo dài nhiều giờ sau đó. Người bệnh khơng sử dụng thức ăn, đồ uống giàu nitrat một ngày trước khi đo NỌ Nếu đã sử dụng thức ăn giàu nitrat nên xúc miệng bằng chlohexidine để hạn chế ảnh hưởng của nitrat. Nên đo FeNO sau khi ăn một giờ [57].
- Nhịp sinh học: Một số nghiên cứu khơng thấy có sự thay đổi FeNO trong ngày ở người khỏe mạnh và ở bệnh nhân hen. Một số nghiên cứu khác trên người bình thường thấy tăng FeNO khoảng 15% vào buổi chiều so với buổi sáng. Vì vậy khi thực hiện nghiên cứu hoặc theo dõi bệnh nhân nên đo FeNO vào một thời điểm nhất định trong ngày [58].
- Nhiễm trùng: Nhiễm virus đường hô hấp trên hoặc dưới đều làm tăng nồng độ FeNO ở bệnh nhân hen, chỉ nên đo FeNO khi tình trạng nhiễm virus hồi phục hồn tồn [59].
1.6. Chẩn đốn hen ở trẻ em trên 5 tuổi và người lớn
1.6.1. Tiêu chuẩn chẩn đốn hen theo GINA 2015 [60]:
Tiền sử có các triệu chứng của đường hô hấp.
Triệu chứng điển hình là ho, khị khè, thở nhanh và nặng ngực.
-Bệnh nhân hen thường có nhiều hơn một trong số các triệu chứng trên -Các triệu chứng thường thay đổi theo thời gian và khác nhau vềcường độ. -Các triệu chứng thường xảy ra và nặng lên vào ban đêm hoặc khi tỉnh giấc. -Các yếu tố gây khởi phát cơn hen cấp là gắng sức, cười to, tiếp xúc với dịứng, khơng khí lạnh.
-Triệu chứng của bệnh thường xảy ra và nặng hơn khi bị nhiễm virus
Bằng chứng của sự giới hạn luồng khí thở ra
- Có ít nhất một lần trong suốt q trình chẩn đốn bệnh có FEV1 thấp, chỉ số FEV1/FVC giảm.
- Có bằng chứng của thay đổi chức năng phổi so với người khỏe mạnh: + FEV1 tăng trên 12% so với giá trịban đầu sau dùng thuốc giãn phế quản.
+ FEV1 tăng > 12% so với giá trị ban đầu sau 4 tuần điều trị thuốc kháng viêm (khơng có nhiễm khuẩn đường hơ hấp).
- Test kiểm tra có thể nhắc lại khi có triệu chứng vào buổi sáng hoặc sau khi dùng thuốc giãn phế quản.
Tiền sử bản thân và gia đình
Tiền sử trẻ có các triệu chứng của đường hô hấp tái đi tái lại, trẻ có thể bịviêm mũi dị ứng hoặc eczemạ
Tiền sử gia đình có người bị hen, cơ địa dị ứng làm tăng khả năng trẻ mắc hen phế quản. Tuy nhiên các dấu hiệu này không đặc hiệu cho hen và khơng phải gặp ở tất cả các kiểu hình hen.
Khám lâm sàng
Khám lâm sàng bệnh nhân hen thường khơng phát hiện triệu chứng gì trừ khi bệnh nhân đang trong cơn hen cấp. Khị khè có thể khơng nghe thấy ở cơn hen nặng do lưu thơng khí bị giảm nặng (phổi câm) nhưng sẽ thấy các dấu hiệu thực thể của suy hô hấp. Nếu trẻ bị hen kéo dài, lồng ngực có thể bị biến dạng.
Bảng 1.1. Phân loại mức độ hen theo GINA 2015 [60]
Mức độ hen Tần suất xuất hiện triệu chứng Chức năng phổi (% giá trị dựđoán) Nhẹ ngắt quãng <2 ngày/tuần <2 đêm/tháng <3 đợt/năm FEV1≥ 80% Nhẹ dai dẳng