(Căn cứ vào giá trị tới hạn chịu đựng của thân não (phụ lục 2) và mối tương quan sinh học giữa liều và hiệu quả điều trị [60])
Kích thước khối u Liều xạ phẫu (Gy)
U chiếm 1/3 thân não < 14,4
U chiếm 2/3 thân não < 13,5
U chiếm hết thân não < 13,1
e. Biến chứng chung sau xạ phẫu bằng dao gamma
Các ảnh hưởng ngay sau xạ phẫu bằng dao gamma
Các tác giả Pollock BE (2001) [65], Susan CP (2007) [66], phân tích ảnh hưởng trên mơ não sau xạ phẫu thành ba loại tùy thuộc vào thời gian xuất hiện: (1) phản ứng cấp, (2) phản ứng sớm, (3) phản ứng muộn. Nghiên cứu cho thấy phản ứng trong 2 loại đầu thường tự khỏi nhanh, phản ứng trong nhóm thứ 3 thường là tổn thương vĩnh viễn.
Phản ứng cấp: Các phản ứng cấp sau xạ phẫu gây ra do phù não hoặc do hoạt động điện hóa học ngoại lai quá mức bên trong não với các dấu hiệu lâm sàng như nhức đầu, buồn nôn, nôn, thay đổi thị lực, thất điều, khiếm khuyết thần kinh khu trú, động kinh, chán ăn.
Phù não: Rubin và Casarett mô tả phù não rất sớm ngay sau xạ phẫu, phù não có thể làm tăng áp lực nội sọ và các dấu hiệu thần kinh khu trú. Hầu hết các trường hợp phù não đáp ứng tốt với corticoid. Mức độ phù não sau xạ phẫu phụ thuộc vào liều và thể tích khối u được chiếu xạ. Do đó, với từng trường hợp cụ thể ta có thể tiên lượng được nguy cơ phù não để chủ động điều trị kịp thời [66]
Động kinh: Theo Susan CP và cs dấu hiệu động kinh đơi khi cũng gặp nhưng ít hơn, thơng thường xuất hiện ở những bệnh nhân có tiền sử động kinh trước đó. Động kinh sau xạ phẫu thường là cơn động kinh cục bộ và chấm dứt sau khi điều trị thuốc chống động kinh. Tuy nhiên triệu chứng và tần suất động kinh cịn phụ thuộc vào vị trí, kích thước tổn thương [66].
Phản ứng muộn:
Tìm hiểu dấu hiệu này Susan CP và cs năm 2007 cho thấy các phản ứng muộn của xạ phẫu xuất hiện trên lâm sàng từ một vài tuần đến vài tháng sau điều trị với các biểu hiện mệt mỏi, mau quên, sợ hãi, có thể rối loạn ý thức tăng dần. Có thể xuất hiện các dấu hiệu của tổn thương các dây thần kinh II, III, IV, V, VII và VIII. Trên phim chụp MRI có hình ảnh mất myelin và hoại tử mô não [66].
1.4.5. Phương pháp can thiệp sinh học
Nguyễn Văn Kình, Nguyễn Quốc Tuấn và cs năm 2007 tìm hiểu sự phát triển của ngành sinh học phân tử, dựa vào cơ chế sinh học ung thư trong các u não cho thấy Gen đè nén tham gia vào quá trình sinh sản các tế bào u. Cơng trình này đang được các nhà khoa học tiến hành thử nghiệm nghiên cứu và tỏ ra rất hứa hẹn trong việc làm thay đổi bệnh cảnh và tiên lượng các u thần kinh đệm [67].
Cơ chế can thiệp sinh học tóm tắt như sau:
- Cản trở đường dẫn truyền tín hiệu kích thích sự phân bào: chất ức chế thụ thể protein, tyrosine kinase ở các synap thần kinh.
- Phục hồi sự kiểm soát chu trình tế bào: Dùng vector virus (Herpes Simplex) truyền vào mô não gen của tế bào u có chức năng đè nén P16, P53, Rb; hoặc gen có khả năng ức chế gen ung thư; hay tự tiêu diệt trên tế bào u; ức chế protein của gen ung thư VEGF cản trở sinh mạch nuôi u [67].
1.5. Một số nghiên cứu trong và ngoài nước về xạ phẫu dao Gamma điều trị
u thần kinh đệm thân não
1.5.1. Một số nghiên cứu trên thế giới về xạ phẫu dao Gamma u thân não
Theo Kotaro Nakaya và cs: những khối u ở vị trí nguy hiểm như thân não nếu khơng điều trị bệnh sẽ tiến triển rất nhanh, bệnh nhân sớm rơi vào tình trạng liệt bó tháp, suy hơ hấp, suy tuần hồn và hơn mê. Thời gian sống thêm trung bình 6,4 tháng cho tất cả các loại u não kể từ khi phát hiện bệnh [68].
Nghiên cứu của Fuchs I và cs (2002) trên 21 trường hợp glioma thân não; tuổi trung bình 23 tuổi, tuổi nhỏ nhất 8 tuổi, tuổi lớn nhất 56 tuổi. Trong đó 2 trường hợp u ở hành tủy, 12 trường hợp u ở cầu não, 7 trường hợp u trung não. Liều điều trị trung bình 12Gy, liều thấp nhất 9Gy, liều cao nhất 20Gy. Thời gian theo dõi trung bình 29 tháng (3- 99 tháng). Kết quả nghiên cứu cho thấy: 10 bệnh nhân kiểm soát được bệnh, tái phát 2 bệnh nhân. Nghiên cứu này kết luận gamma knife là phương pháp điều trị an toàn, hiệu quả; đặc biệt khối u càng nhỏ thì hiệu quả điều trị càng cao [69].
Năm 2000, Kida Y và cs nghiên cứu trên 51 bệnh nhân u tế bào hình sao bậc thấp được điều trị với Gamma Knife và theo dõi hơn 24 tháng. Trong đó, 12 bệnh nhân là Astrocytoma Grade I; 39 bệnh nhân còn lại là Astrocytoma Grade II. Ở nhóm Astrocytome Grade I, tuổi trung bình 9,8 tuổi; đường kính trung bình khối u 25,4 mm; liều xạ trung bình là 12,5 Gy. Ở nhóm Astrocytome Grade II: tuổi trung bình 30,9 tuổi; đường kính trung bình khối u 23,7 mm; liều trung bình 15,7 Gy. Thời gian theo dõi trung bình: 27,6 tháng. Kết quả nghiên cứu cho thấy tỷ lệ đáp ứng điều trị với Astrocytoma Grade I là 50%, tỷ lệ kiểm soát khối u là 91,7%; đối với Astrocytoma Grade II: tỷ lệ đáp ứng điều trị là 46,2% và tỷ lệ kiểm soát khối u là 87,2%. Các tác giả kết luận: xạ phẫu đóng một vai trị quan trọng trong việc điều trị các Astrocytoma bậc thấp, thậm chí một số trường hợp có thể khỏi hồn tồn. Nghiên cứu của Kida Y và cs cho thấy nhóm bệnh nhân <15 tuổi khả năng kiểm soát khối u thấp hơn ở nhóm bệnh nhân > 40 tuổi. Nghiên cứu này cũng đã phản ánh được mối tương quan giữa tuổi và tỷ lệ kiểm soát u [70].
Tác giả Squires và cs xạ phẫu cho 12 bệnh nhân u trung não, thời gian sống trung bình hơn 50 tháng [71].
Tổng kết 119 bệnh nhân u thần kinh đệm thân não được xạ phẫu bằng dao gamma của Kaplan và cs cho thấy tỷ lệ sống thêm 1 năm là 37% , 2 năm là 20% và 3 năm là 13%; có 9/119 bệnh nhân sống trên 3 năm; thời gian sống trung bình là 10 tháng [72].
Landolfi và cs nghiên cứu 19 bệnh nhân lớn tuổi có u thần kinh đệm thân não; trong đó 13 bệnh nhân có u ở cầu não, 4 ở hành não, 2 ở trung não
được xạ phẫu bằng dao Gamma. Kết quả cho thấy thời gian sống thêm trung bình 54 tháng, thời gian sống thêm sau 5 năm là 45% [73].
Kết quả của Hamilton và cs nghiên cứu 16 bệnh nhân lớn tuổi có u thần kinh đệm ở vị trí trung não được xạ phẫu bằng dao Gamma, kết quả thời gian sống trung bình 84 tháng [74].
Nghiên cứu của Kesari et al trên 101 bệnh nhân u thần kinh đệm thân não được xạ phẫu bằng dao Gamma, kết quả thời gian sống sau 5 năm là 58%, sau 10 năm là 41% [75].
1.5.2. Một số nghiên cứu về xạ phẫu dao gamma trong nước
Nghiên cứu của Mai Trọng Khoa và cs (2011) đã tiến hành xạ phẫu bằng dao gamma quay cho 1700 bệnh nhân u não và một số bệnh lý sọ não. Kết quả cho thấy cải thiện triệu chứng cơ năng bắt đầu sau điều trị 1 tháng chiếm 85,3%, trong đó cải thiện hồn tồn triệu chứng: 29,4%, đến tháng thứ 36 triệu chứng cơ năng cải thiện chiếm 100%, trong đó hết hoàn toàn triệu chứng: 90,2%. Đến tháng thứ 48, triệu chứng cải thiện hoàn toàn chiếm 90%; tuy nhiên có 3,8% bệnh nhân có triệu chứng tiến triển nặng hơn. Kích thước trung bình khối u giảm dần theo thời gian: sau tháng thứ 3 đến tháng thứ 36 kích thước tổn thương giảm cịn 0,6cm, tháng thứ 48 kích thước khối u cịn 0,3cm (so với trước điều trị là 2,8cm). Trong suốt thời gian điều trị đến tháng thứ 36, tất cả các bệnh nhân sau xạ phẫu đều an tồn; khơng có trường hợp nào có biến chứng nặng hoặc tử vong. Đến tháng thứ 48 có 6 trường hợp bệnh tiến triển nặng và tử vong, chiếm 2,9% [76].
Năm 2013, Mai Trọng Khoa và cs tiến hành tổng kết trên 2200 bệnh nhân u não và một số bệnh lý sọ não, trong đó có 50 bệnh nhân u thân não được xạ phẫu bằng dao Gamma quay, kết quả cho thấy: triệu chứng cơ năng cải thiện ngay ở tháng thứ nhất sau xạ phẫu và cải thiện tốt hơn ở tháng thứ 6 trở đi; kích thước trung bình của khối u giảm dần theo thời gian, không có trường hợp nào có biến chứng nặng hoặc tử vong ngay sau xạ phẫu [77].
Tóm lại, nghiên cứu của các tác giả trong và ngoài nước chưa đưa ra được cái nhìn tổng quan về kết quả điều trị u thần kinh đệm bậc thấp thân não bằng phương pháp xạ phẫu dao gamma. Chính vì vậy chúng tơi tiến hành đề tài này góp phần làm sáng tỏ giá trị của phương pháp xạ phẫu dao gamma quay trong điều trị u thần kinh đệm bậc thấp thân não.
Chương 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1. Đối tượng nghiên cứu
37 bệnh nhân u thần kinh đệm bậc thấp ở vị trí thân não được chẩn đoán xác định trên phim chụp cắt lớp vi tính, cộng hưởng từ, xung cộng hưởng từ phổ; Những bệnh nhân này có chỉ định xạ phẫu bằng dao gamma quay tại Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu Bệnh viện Bạch Mai từ 7/2007 đến 12/2013 với các tiêu chuẩn sau:
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân
Tất cả những bệnh nhân có triệu chứng lâm sàng nghi ngờ do tổn thương thân não được chụp cắt lớp vi tính và cộng hưởng từ thường quy phát hiện khối u ở vị trí thân não có các đặc điểm hình ảnh chẩn đoán là u thần kinh đệm nguyên phát thân não. Những bệnh nhân này được tiếp tục tiến hành làm xung cộng hưởng từ phổ, phân tích đặc điểm chuyển hóa các chất trên đồ thị phổ đảm bảo thỏa mãn: Cho/NAA: 1,5-2,2; Cho/Cr:1,5-2,5; NAA/Cr: 2,5-1,5. Thì chẩn đoán xác định là u thần kinh đệm bậc thấp thân não được đưa vào đối tượng nghiên cứu.
Khối u đơn độc có kích thước≤ 3cm Độ tuổi nghiên cứu từ 5-90 tuổi
Chưa có biểu hiện rối loạn hơ hấp, tuần hồn
Khơng mắc các bệnh cấp, mạn tính trầm trọng đe dọa tính mạng Được hội đồng hội chẩn có chỉ định điều trị
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ
Những khối u ngoài thân não
Kích thước khối u > 3cm, có > 1 khối u ở thân não
Những tổn thương không phải u thần kinh đệm bậc thấp thân não Bệnh nhân có nguy cơ tử vong gần do các bệnh khác
Bệnh nhân u thân não đang có thai
Bệnh nhân khơng chấp thuận tham gia nghiên cứu
2.2. Phương pháp nghiên cứu
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu can thiệp lâm sàng khơng nhóm chứng.
2.2.2. Địa điểm nghiên cứu
Đề tài được thực hiện tại Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu Bệnh viện Bạch Mai.
2.2.3. Thời gian nghiên cứu
Từ tháng 7/2007 đến tháng 12/2013
2.2.4. Thiết bị nghiên cứu: Máy xạ phẫu gamma quay do Hoa kỳ sản xuất
Hình 2.1: Máy xạ phẫu dao Gamma quay ART-6000 ™ (RGS)
Hình 2.2: Khung định vị có các đầu vít đầu vít
(Nguồn: hình chụp tại đơn vị gamma Knife TT YHHN&UB-BVBM)
Hình 2.3: Khung định vị có bộđánh dấu các tọa độ XYZ dấu các tọa độ XYZ
(Nguồn: hình chụp tại đơn vị gamma Knife TT YHHN&UB-BVBM)
Hình 2.4: Giá đỡkhung định vị
(Nguồn: hình chụp tại đơn vị gamma Knife TT YHHN&UB-BVBM)
Hình 2.5: Máy chụp CT mơ phỏng
(Nguồn: hình chụp tại đơn vị gamma Knife TT YHHN&UB-BVBM)
Hình 2.6: Máy chụp MRI mơ phỏng
(Nguồn: hình chụp tại Khoa chẩn đốn hình ảnh-BVBM)
Hình 2.7: Máy chụp cắt lớp 64 dãy
(Nguồn: hình chụp tại Khoa chẩn đốn hình ảnh-BVBM)
2.2.5. Phương pháp thu thập số liệu
Những bệnh nhân có đủ các tiêu chuẩn nghiên cứu sẽ được chọn vào nghiên cứu.
Bệnh nhân nghiên cứu được thu thập thông tin bằng bộ câu hỏi, thăm khám lâm sàng ghi nhận các triệu chứng cơ năng, đánh giá toàn trạng bệnh nhân theo thang điểm Karnofski.
Chụp cắt lớp vi tính và cộng hưởng từ ghi nhận các đặc điểm hình ảnh, đo kích thước khối u.
Chụp xung cộng hưởng từ phổ đo mức chuyển hóa của các chất Cho, Cr, NAA. Tính tỷ lệ Cho/NAA, Cho/Cr, NAA/Cr.
Tiến hành xạ phẫu và theo dõi đánh giá sau 6 tháng, 12 tháng, 24 tháng, 36 tháng theo mẫu bệnh án thống nhất in sẵn.
Đánh giá cải thiện triệu chứng lâm sàng theo thang điểm Karnofski bằng bộ câu hỏi và thăm khám lâm sàng.
Đánh giá đáp ứng kích thước khối u theo tiêu chuẩn RECIST
Đánh giá thời gian sống thêm theo Kaplan-Meier.
2.2.6. Tiến hành chụp CT, MRI, xung MRS và phân tích kết quả
Chụp CT
Tư thế bệnh nhân: nằm ngửa hai tay xi dọc thân mình
Kỹ thuật chụp: Cắt liên tục từ nền sọ (lỗ chẩm) đến đỉnh của vòm sọ
Ghi nhận kết quả trước tiêm và sau tiêm thuốc cản quang
Chụp MRI, MRS
Chụp xung định vị
Chụp xung T1, T2, Flair trên mặt phẳng ngang
Chụp xung Diffusion trên mặt phẳng ngang
Tiêm thuốc và chụp chuỗi xung T1 trên ba mặt phẳng ngang, đứng dọc, đứng ngang
Chụp xung phổ: gồm hai kỹ thuật + Kỹ thuật đặt trường đo đơn thể tích + Kỹ thuật đặt trường đo đa thể tích
Phân tích kết quả
+ Đánh giá đồ thị phổ của các chất chuyển hoá và tiến hành so sánh tại bốn vị trí (nếu có): vùng tổ chức đặc đồng nhất, vùng hoại tử, vùng phù lân cận tổn thương và tại nhu mơ não bình thường vị trí chất trắng đối diện với vùng ngấm thuốc.
+ Đánh giá trên đồ thị các chất chuyển hoá cơ bản: NAA, Cho, Cr
+ Đưa thêm các chất chuyển hoá cần quan tâm khác: Lac, Lipid, mIns… tiến hành nhận định giá trị của các chất này sau khi đã so sánh với nhu mơ não bình thường.
+ Sử dụng TE ngắn= 30 ms và TE trung bình= 135 ms cho tất cả các bệnh nhân.
Chất chuyển hóa NAA, Cho, Cr được đọc kết quả trên chuỗi xung TE trung bình.
Chất chuyển hóa Lipid, Lac được đọc kết quả trên chuỗi xung TE ngắn + Thiết lập và đánh giá tỷ lệ các chất như Cho/NAA, Cho/Cr, NAA/Cr…..
+ Tiến hành tổng hợp và phân tích các dữ liệu thu được từ chuỗi xung MRI thường và MRS để đưa ra kết luận cuối cùng về khối u.
2.2.7. Các biến nghiên cứu
2.2.7.1. Đánh giá đặc điểm lâm sàng
Lý do vào viện
Ngày vào viện, ngày ra viện Thời gian diễn biến bệnh Phân bố tuổi, giới
Hội chứng tăng áp lực nội sọ: đau đầu, nôn, phù gai thị
Động kinh
Rối loạn ý thức
Rối loạn cảm giác
Biểu hiện về mắt: giảm thị lực, nhìn đơi, lác, sụp mí, hẹp thị trường thái dương
Biểu hiện về liệt hầu họng: khó nuốt, nuốt sặc
Biểu hiện về vận động: yếu, liệt nửa người
Đánh giá thay đổi tỷ lệ % của bệnh nhân trong thang điểm Karnofski theo thời gian sau xạ phẫu 6 tháng, 12 tháng, 24 tháng, 36 tháng…phân tích, đánh giá khả năng hồi phục về thể chất, tâm thần cũng như sự tiến triển diễn biến xấu đi của bệnh (phụ lục 1).
2.2.7.2. Đánh giá đặc điểm hình ảnh u thần kinh đệm bậc thấp thân não
Xác định đặc điểm khối u trên phim chụp cắt lớp vi tính trước tiêm thuốc và sau tiêm thuốc cản quang bao gồm các chỉ tiêu sau:
Vị trí của u (u cuống não, cầu não, hành tủy)
Kích thước của u (đo đường kính lớn nhất của u theo tiêu chuẩn RECIST)
Tỷ trọng u: đồng, giảm, tăng Mức độ ngấm thuốc
Cấu trúc u: nang, đặc, hỗn hợp Ranh giới u: rõ, không rõ
Chảy máu trong u: có chảy máu hay khơng có chảy máu