Chương 1 : TỔNG QUAN
1.2. Cỏc thuốc điều trị rối loạn sinh dục nam theo y học hiện đại
1.2.1. Liệu phỏp bổ sung hormon testosteron
1.2.1.1. Chỉ định
Chỉ định của testosteron là điều trị bổ sung cho tỡnh trạng suy tuyến sinh dục nam (male hypogonadism), khi tỡnh trạng suy giảm testosteron được xỏc định bằng triệu chứng lõm sàng và xột nghiệm sinh húa [16],[17].
Mục đớch của liệu phỏp bổ sung testosteron là phục hồi nồng độ testosteron về giới hạn sinh lý bỡnh thường ở bệnh nhõn nam cú nồng độ testosteron thấp kốm theo cỏc triệu chứng suy giảm testosteron; từ đú, nõng cao chất lượng cuộc sống, trạng thỏi sung món, chức năng sinh dục, sức mạnh cơ và mật độ khoỏng của xương [18].
1.2.1.2. Chống chỉ định
Liệu phỏp bổ sung testosteron chống chỉ định trong những trường hợp [16],[17]:
- Quỏ mẫn với thuốc.
- Tiền sử hoặc hiện tại cú khối u ở gan.
- Ung thư phụ thuộc androgen: ung thư biểu mụ tuyến tiền liệt, ung thư vỳ ở nam.
- Bệnh nhõn mắc chứng ngừng thở khi ngủ nặng. - Hematocrit > 54%.
- Rối loạn đường tiết niệu dưới nặng do phỡ đại lành tớnh tuyến tiền liệt. - Suy tim mạn tớnh nặng (độ IV theo phõn loại NYHA).
1.2.1.3. Lựa chọn điều trị
Bảng 1.2. So sỏnh ưu điểm, nhược điểm của cỏc dạng chế phẩm testosteron dựng trong điều trị rối loạn sinh dục nam
Dạng bào
chế Ưu điểm Nhược điểm
Dạng uống (undecanoat) - Thuận tiện - Tự dựng được - Nồng độ khụng sinh lý - Thời gian tỏc dụng ngắn
- Cần dựng nhiều lần trong ngày
Tiờm bắp (liều chuẩn) - Cú thể ngừng thuốc khi gặp tỏc dụng khụng mong muốn. - Nồng độ khụng sinh lý, dao động; giữa 2 lần tiờm, nồng độ thấp. Tiờm bắp (tỏc dụng kộo dài) - Nồng độ sinh lý, ổn định.
- Khụng ngừng thuốc được khi gặp tỏc dụng khụng mong muốn.
Viờn cấy dưới da
- Khụng phải đưa liều thường xuyờn
- Nồng độ sinh lý, ổn định
- Nhiễm khuẩn quanh viờn cấy - Phản ứng đối với viờn cấy
- Kỹ thuật đặt thuốc cần chuyờn khoa - Khụng ngừng thuốc được khi gặp
tỏc dụng khụng mong muốn. Miếng dỏn/ gel qua da - Nồng độ sinh lý, ổn định - Thuận tiện - Tự dựng được
- Thường gõy kớch ứng da, nguy cơ lõy nhiễm người này sang người khỏc.
- Phải dựng thường xuyờn
Viờn ngậm trong mỏ - Nồng độ sinh lý - Thuận tiện - Tự dựng được - Cú thể gõy kớch ứng tại chỗ - Phải dựng thường xuyờn
Hiện nay, rất nhiều chế phẩm của testosteron (dưới một số dạng bào chế khỏc nhau về đường dựng, dược động học và tỏc dụng khụng mong muốn) được khuyến cỏo sử dụng trong điều trị. Cỏc chế phẩm testosteron cú sẵn trờn thị trường hiện nay gồm: dạng uống, dạng tiờm bắp, viờn cấy dưới da, viờn ngậm trong mỏ, dạng gel hoặc miếng dỏn qua da.
1.2.1.3. Tỏc dụng khụng mong muốn của testosteron
- Bệnh lý tuyến tiền liệt
Sự phỏt triển bỡnh thường của tuyến tiền liệt phụ thuộc vào testosteron thụng qua androgen receptor (AR) nờn những bất thường trong sinh tổng hợp hormon hay những đột biến gõy bất hoạt gen cấu trỳc AR đều ảnh hưởng đến sự phỏt triển của tuyến tiền liệt. Chớnh vỡ vậy, trong liệu phỏp bổ sung testosteron điều trị rối loạn sinh dục ở nam, đặc biệt ở nam giới cao tuổi, việc xem xột đến nguy cơ phỏt triển tuyến tiền liệt, kể cả lành tớnh và ỏc tớnh đều rất quan trọng [18],[20].
- Phỡ đại tuyến vỳ và ung thư vỳ ở nam giới
Phỡ đại tuyến vỳ (gynaecomastia) là sự phỏt triển bất thường của tuyến vỳ ở nam giới dẫn đến phỡ đại. Nguyờn nhõn của hiện tượng này thường được cho là do sự mất cõn bằng hormon giới tớnh. Thụng thường trong liệu phỏp bổ sung testosteron, tỷ lệ giữa estradiol và testosteron vẫn được duy trỡ ở mức bỡnh thường, do đú khụng gõy quỏ sản tuyến vỳ, nhưng một số trường hợp phỡ đại tuyến vỳ cú thể xảy ra, đặc biệt khi sử dụng testosteron enanthate hoặc cypionat. Trong những trường hợp đú cần phải giảm liều.
Mối liờn quan giữa liệu phỏp testosteron và ung thư vỳ ở nam được bỏo cỏo ở một số bệnh nhõn [24], tuy nhiờn, chưa cú đủ bằng chứng để chứng minh mối liờn quan này.
Nhiều nghiờn cứu cung cấp bằng chứng rằng tỡnh trạng suy giảm testosteron cũng như rối loạn cương dương cú thể là cỏc dấu hiệu chỉ điểm của bệnh tim mạch. Do đú, bệnh nhõn suy giảm testosteron cần được đỏnh giỏ để phỏt hiện và điều chỉnh cỏc yếu tố nguy cơ tim mạch như lối sống, chế độ ăn, luyện tập, thuốc lỏ, tăng huyết ỏp, đỏi thỏo đường, rối loạn lipid mỏu...[18].
Một nghiờn cứu cú đối chứng với giả dược và hai nghiờn cứu quan sỏt cho kết quả liệu phỏp bổ sung testosteron tăng biến cố tim mạch nặng như nhồi mỏu cơ tim cấp, hội chứng mạch vành cấp, đột quỵ, suy tim, tử vong do tim mạch [26],[27],[28]. Tuy nhiờn, cỏc nghiờn cứu này cũn một số hạn chế, chưa đủ để đi đến kết luận chắc chắn.
Trỏi lại, một số nghiờn cứu quan sỏt lại cho kết quả bệnh nhõn cú biến cố mạch vành cú nồng độ testosteron thấp cú tỉ lệ tử vong cao hơn; liệu phỏp bổ sung testosteron giỳp cải thiện tỉ lệ sống ở bệnh nhõn so với nhúm khụng điều trị [29]. Kết quả tương tự cũng được khẳng định trong một phõn tớch hồi cứu trờn 6355 bệnh nhõn nam điều trị liệu phỏp bổ sung testosteron: liệu phỏp bổ sung testosteron khụng tăng nguy cơ nhồi mỏu cơ tim so với bệnh nhõn khụng sử dụng. Một phõn tớch meta cỏc thử nghiệm lõm sàng ngẫu nhiờn cú đối chứng đưa ra kết luận cỏc dữ liệu khụng đủ để khẳng định liệu phỏp bổ sung testosteron là nguyờn nhõn dẫn đến cỏc biến cố tim mạch [33].
Túm lại, hiện nay, chưa cú đầy đủ bằng chứng để kết luận mối liờn quan giữa testosteron làm tăng hay giảm biến cố tim mạch. Tuy nhiờn, cần thận trọng khi sử dụng testosteron trờn bệnh nhõn cú sẵn bệnh lý tim mạch. Liệu phỏp bổ sung testosteron chống chỉ định ở bệnh nhõn suy tim nặng do tỏc dụng gõy ứ dịch cú thể làm nặng thờm tỡnh trạng suy tim. Cỏc bệnh nhõn suy tim bị suy tuyến sinh dục điều trị bằng testosteron phải được theo dừi chặt chẽ triệu chứng lõm sàng, nồng độ testosteron và hematocrit [18].
- Tăng sản hồng cầu
Hầu hết cỏc nghiờn cứu về liệu phỏp bổ sung testosteron trong điều trị rối loạn sinh dục ở nam giới đều cho thấy cú sự tăng hematocrit từ 2,5% đến 5% so với trước điều trị, gặp ở 6% đến 25% bệnh nhõn [32].
Nguyờn nhõn gõy tăng hematocrit cú thể là do testosteron kớch thớch erythropoietin, làm tăng tạo hồng cầu và làm tăng độ nhớt mỏu, đõy cú thể là nguyờn nhõn gõy nhồi mỏu nóo hoặc nhồi mỏu cơ tim dẫn đến đột quỵ trong khi điều trị bằng testosteron [16],[18]. Khi sử dụng testosteron, cần theo dừi nồng độ testosteron khụng vượt quỏ giới hạn bỡnh thường và hematocrit khụng được quỏ 54% [18]. Khi hematocrit > 54% thỡ cần cõn nhắc giảm liều hoặc ngừng điều trị cho đến khi nồng độ hematocrit trở về bỡnh thường.
- Ngừng thở khi ngủ
Một số nghiờn cứu cho kết quả điều trị bằng testosteron cú thể làm phỏt triển hội chứng ngừng thở khi ngủ nhưng cho đến nay chưa cú đủ bằng chứng để kết luận mối liờn quan giữa liệu phỏp bổ sung testosteron với hội chứng này. Tuy vậy, liệu phỏp bổ sung testosteron chống chỉ định cho bệnh nhõn ngừng thở khi ngủ nặng [16],[18].
- Tăng lipid mỏu
Mặc dự cú những bỏo cỏo về tỏc dụng khụng mong muốn của liệu phỏp testosteron đối với chuyển húa lipid nhưng cỏc thử nghiệm lõm sàng lại cho những kết quả trỏi ngược. Theo trớch dẫn từ Borst SE. [33]: nghiờn cứu của Bagatell & Bremner (1996), Von Eckardstein và cộng sự (1997) cho thấy dựng testosteron cú thể làm giảm nồng độ HDL- cholesterol nhưng Wang và cộng sự (2000) lại nhận thấy rằng testosteron dạng gel (tương đương 5–10 mg một ngày) điều trị cho bệnh nhõn rối loạn sinh dục trong 6 thỏng khụng gõy ra những thay đổi rừ rệt về nồng độ LDL- hay HDL-cholesterol. Whitsel và cộng sự (2001) thực hiện một phõn tớch gộp dựa vào 19 nghiờn cứu cho kết quả là điều trị bằng testosteron cú thể gõy giảm nhẹ cả nồng độ HDL và LDL-
cholesterol. Hơn nữa, những lợi ớch trờn tim mạch của testosteron cũng được khẳng định trong nghiờn cứu của Malkin và cộng sự (2004) khi thấy testosteron làm giảm nồng độ TNF-, interleukin- 1 và cỏc cytokin gõy viờm trong tuần hoàn, đõy là những yếu tố bất lợi, thường tăng trong bệnh suy tim.
Như vậy, mặc dự chưa cú bằng chứng rừ rệt nhưng việc giỏm sỏt nồng độ HDL-cholesterol và cỏc lipoprotein khỏc cũng cần đặt ra trong quỏ trỡnh điều trị bằng testosteron.
- Thay đổi về tõm thần
Những thay đổi về tõm thần bao gồm sự quỏ khớch là một dấu hiệu được nhắc đến khi cú sự lạm dụng hormon. Hành vi kớch động, tự núi về bản thõn cũng được đề cập đến trong một bài bỏo khi điều trị testosteron cho bệnh nhõn rối loạn sinh dục trẻ tuổi, song kết quả này khụng lặp lại trong một vài nghiờn cứu khỏc. Mặc dự hành vi quỏ khớch khụng phải là vấn đề nổi trội của liệu phỏp bổ sung hormon nhưng vẫn cần được kiểm soỏt trong khi điều trị [33].