Chương 1 : TỔNG QUAN
1.2. Cỏc thuốc điều trị rối loạn sinh dục nam theo y học hiện đại
1.2.2. Cỏc thuốc điều trị rối loạn cương dương
1.2.2.1. Thuốc ức chế phosphodiesterase V
Phương phỏp đầu tay để điều trị rối loạn cương dương là thuốc ức chế PDEV [11]. Hiệu quả của thuốc được đỏnh giỏ bằng tỏc dụng làm dương vật cương đủ để thõm nhập õm đạo. Thuốc ức chế PDEV cải thiện đỏng kể cỏc chỉ số IIEF, SEP2, SEP3 của bệnh nhõn. Thuốc cú hiệu quả điều trị trờn cỏc nhúm bệnh nhõn, kể cả những bệnh nhõn được cho là khú điều trị (như bệnh nhõn đỏi thỏo đường) [11].
* Cơ chế tỏc dụng thuốc ức chế PDEV
Khi cú kớch thớch tỡnh dục, cỏc ngọn dõy thần kinh giải phúng nitric oxid (NO), sau đú, NO hoạt húa enzym guanylyl cyclase, làm tăng nồng độ GMP vũng, từ đú làm gión cơ trơn thể hang thụng qua hoạt húa protein kinase G [35]. PDEV là enzym phõn hủy GMP vũng ở thể hang.
Nhúm thuốc này khụng cú tỏc dụng làm gión trực tiếp trờn thể hang phõn lập ở người nhưng nú làm tăng tỏc dụng của NO bằng cỏch ức chế PDEV. Khi kớch thớch tỡnh dục gõy ra sự giải phúng NO tại chỗ, thỡ sự ức chế PDEV làm tăng nồng độ GMP vũng trong thể hang, từ đú làm gión cơ trơn và tăng dũng mỏu tới thể hang. Ở liều khuyến cỏo, thuốc ức chế PDEV khụng cú tỏc dụng nếu khụng cú kớch thớch tỡnh dục kốm theo [16],[35].
Hỡnh 1.1. Cơ chế tỏc dụng của thuốc ức chế PDEV [35]
* Chỉ định và chống chỉ định của thuốc ức chế PDEV
- Chỉ định: Thuốc ức chế PDEV được chỉ định ở bệnh nhõn nam giới trưởng thành để điều trị cỏc rối loạn cương dương, là tỡnh trạng khụng cú khả năng đạt được hoặc duy trỡ cương cứng đủ để thoả món hoạt động tỡnh dục [16],[17].
- Chống chỉ định: + Quỏ mẫn với thuốc.
+ Dựng cựng cỏc nitrat và cỏc chất cho NO. Kớch thớch
tỡnh dục
Cỏc dõy thần kinh NANC mạch mỏu Nội mạc
Cỏc nitrat
hữu cơ NO (nitric oxid)
Guanyl cyclase Thuốc ức chế PDEV Gión mạch Cương dương Sản phẩm bất hoạt
+ Bệnh nhõn nam mà hoạt động tỡnh dục khụng được khuyến khớch (như bệnh nhõn bệnh tim mạch nặng như đau thắt ngực khụng ổn định, suy tim nặng).
+ Bệnh nhõn mất thị lực một bờn do bệnh lý thần kinh thị giỏc do thiếu mỏu cục bộ vựng trước khụng do nguyờn nhõn động mạch cú liờn quan đến việc dựng thuốc ức chế PDEV trước đú hay khụng.
+ Suy gan nặng, hạ huyết ỏp (huyết ỏp < 90/50 mmHg), tiền sử đột quỵ hoặc nhồi mỏu cơ tim.
+ Rối loạn vừng mạc thoỏi húa di truyền (như viờm vừng mạch sắc tố do rối loạn PDEV vừng mạc di truyền).
* Tỏc dụng khụng mong muốn của thuốc ức chế PDEV
Nhiều tỏc dụng khụng mong muốn của thuốc ức chế PDEV gõy ra do gión mạch, bao gồm hạ huyết ỏp, đỏ bừng, đau đầu [16],[17]. Cỏc rối loạn thị lực cũng được bỏo cỏo do thuốc cũng cú tỏc dụng trờn PDE6 ở vừng mạc và cú vai trũ quan trọng với thị lực [16],[17].
Bảng 1.3. Tỏc dụng khụng mong muốn hay gặp thuốc ức chế PDEV [11]
Tỏc dụng khụng mong muốn
Sildenafil Tadalafil Vardenafil Avanafil
Đau đầu 12,8% 14,5% 16% 9,3% Đỏ bừng 10,4% 4,1% 12% 3,7% Khú tiờu 4,6% 12,3% 4% Khụng thường gặp Nghẹt mũi 1,1% 4,3% 10% 1,9% Chúng mặt 1,2% 2,3% 2% 0,6% Bất thường thị lực 1,9% < 2% Khụng Đau cơ 5,7% < 2%
- Trờn hệ miễn dịch: phản ứng quỏ mẫn
- Trờn hệ thần kinh: đau đầu, chúng mặt, buồn ngủ, giảm cảm giỏc, tai biến mạch mỏu nóo, ngất, nhồi mỏu nóo, động kinh.
- Trờn mắt: rối loạn thị lực, rối loạn phõn biệt màu sắc, rối loạn kết mạc, tiết nước mắt, nhồi mỏu vừng mạc, bệnh lý thần kinh thị giỏc do nhồi mỏu cục bộ nóo trước…
- Trờn thớnh giỏc và tiền đỡnh: chúng mặt, ự tai, điếc - Tờn mạch: đỏ bừng, tăng huyết ỏp, hạ huyết ỏp
- Trờn tim: nhịp tim nhanh, nhồi mỏu cơ tim, đau thắt ngực, rối loạn nhịp tim (rung nhĩ, rối loạn nhịp thất)
- Trờn hụ hấp: ngạt mũi, chảy mỏu cam
- Trờn tiờu húa: khú tiờu, nụn, buồn nụn, khụ miệng
- Trờn da: ban da, hội chứng Stevens Johnson, hội chứng hoại tử biểu bỡ cấp nhiễm độc
- Trờn cơ xương và mụ liờn kết: đau cơ
- Trờn cơ quan sinh dục: cương kộo dài, cương đau dương vật - Cỏc rối loạn khỏc: đau ngực, mệt mỏi
* Cỏc thuốc trong nhúm thuốc ức chế PDEV - Sildenafil
Sildenafil được phỏt triển từ năm 1998 và là thuốc ức chế PDEV đầu tiờn. Sildenafil được dựng với liều 25, 50 và 100 mg. Liều khuyến cỏo là 50 mg và điều chỉnh theo đỏp ứng của bệnh nhõn và tỏc dụng khụng mong muốn. Tỏc dụng của thuốc xuất hiện 30 đến 60 phỳt sau khi dựng. Tỏc dụng giảm đi sau một bữa ăn giàu chất bộo do kộo dài hấp thu của thuốc. Tỏc dụng cú thể kộo dài đến 12 giờ sau khi uống [35],[36].
Kết quả nghiờn cứu đỏp ứng liều cho thấy ở bệnh nhõn dựng sildenafil liều 25, 50, 100 mg, tỉ lệ cú cải thiện chức năng cương lần lượt là 56%, 77%
và 84% [36]. Hiện nay, ngoài dạng viờn nộn thụng thường, sildenafil cũn được bào chế dưới dạng viờn nộn tan trong miệng hàm lượng 50 mg thớch hợp cho bệnh nhõn khú nuốt [16],[35].
- Tadalafil
Tadalafil được cấp phộp điều trị rối loạn cương dương từ năm 2003. Tỏc dụng của thuốc xuất hiện từ 30 phỳt sau khi uống, đạt đỉnh sau khoảng 2 giờ và duy trỡ đến 36 giờ. Hấp thu thuốc khụng bị ảnh hưởng bởi thức ăn [16],[35].
Liều khuyến cỏo khởi đầu là 10 mg và điều chỉnh theo đỏp ứng của bệnh nhõn và tỏc dụng khụng mong muốn trong khoảng liều từ 5 đến 20 mg.
Kết quả nghiờn cứu đỏp ứng liều cho thấy ở bệnh nhõn dựng tadalafil liều 10 và 20 mg, tỉ lệ cú cải thiện chức năng cương lần lượt là 67% và 81% [37].
- Vardenafil
Vardenafil được cấp phộp điều trị rối loạn cương dương từ năm 2003. Tỏc dụng của thuốc xuất hiện từ 30 phỳt sau khi uống và giảm đi sau bữa ăn nhiều chất bộo [16],[35].
Liều khuyến cỏo khởi đầu là 10 mg và điều chỉnh theo đỏp ứng của bệnh nhõn và tỏc dụng khụng mong muốn trong khoảng liều từ 5 đến 20 mg.
Kết quả nghiờn cứu đỏp ứng liều cho thấy ở bệnh nhõn dựng tadalafil liều 5, 10 và 20 mg, tỉ lệ cú cải thiện chức năng cương lần lượt là 66%, 76% và 80% [38]. Giống như sildenafil, tadalafil cũng cú dạng bào chế viờn nộn thụng thường và viờn nộn tan trong miệng.
- Avanafil
Avanafil là một thuốc mới, được cấp phộp điều trị rối loạn cương dương từ năm 2013. So với cỏc thuốc khỏc, avanafil cú tỏc dụng ức chế PDEV mạnh hơn cỏc typ PDE khỏc; do đú, tỏc dụng khụng mong muốn của thuốc cũng giảm đi [39].
Thuốc được dựng điều trị rối loạn cương với cỏc liều 50 mg, 100 mg và 200 mg. Liều khởi đầu khuyến cỏo là 100 mg uống 30 phỳt trước khi quan hệ tỡnh dục; điều chỉnh liều theo đỏp ứng và dung nạp của bệnh nhõn [39]. Thức ăn cú thể làm giảm thời gian khởi phỏt tỏc dụng của thuốc so với lỳc đúi, tuy nhiờn, avanafil cú thể dựng cựng hoặc khụng cựng thức ăn.
Kết quả nghiờn cứu đỏp ứng liều cho thấy ở bệnh nhõn dựng avanafil liều 50, 100 và 200 mg, tỉ lệ cú cải thiện chức năng cương lần lượt là 47%, 58% và 59% [39].
1.2.2.2. Cỏc thuốc khỏc điều trị rối loạn cương dương
* Yohimbin
Yohimbin là alkaloid chiết từ vỏ cõy Pausinystalia yohimbine.
Yohimbin cú tỏc dụng hủy giao cảm do chẹn receptor α2-adrenergic, nờn cú thể tăng cường chức năng cương dương. Tuy nhiờn, một số nghiờn cứu chỉ ra yohimbin cú hiệu quả điều trị khụng cao và cú tỏc dụng adrenergic ngoại biờn, làm tăng huyết ỏp và nồng độ noradrenalin trong huyết tương. Liều dựng yohimbin theo đường uống 4,5 – 6 mg/lần, 3 lần/ngày [40].
* Alprostadil
- Cơ chế tỏc dụng: Alprostadin là prostaglandin E1 (PGE-1). Cơ chế tỏc dụng của prostaglandin E1 là làm gión mạch ngoại vi, đồng thời làm gión cơ trơn do ức chế bài tiết noradrenalin và triệt tiờu sự bài tiết angiotensin [41].
- Chỉ định: Điều trị rối loạn cương do nguyờn nhõn thần kinh, tõm thần như đỏi thỏo đường, xơ vữa động mạch và một số bệnh lý tủy sống [41],[42].
- Chống chỉ định: Bệnh nhõn quỏ mẫn với alprostadil, bệnh nhõn cú nguy cơ cao cương đau dương vật, bệnh nhõn cú rối loạn chảy mỏu [41],[42].
- Đường dựng:
+ Tiờm vào thể hang: Khi bệnh nhõn khụng đỏp ứng với thuốc dựng đường uống, cú thể chuyển sang dựng cỏc thuốc tiờm vào thể hang. Tỏc dụng cương dương xuất hiện 5-15 phỳt sau khi tiờm và thời gian kộo dài tỏc dụng tựy thuộc vào liều tiờm [42].
+ Đặt niệu đạo: Alprostadin được bào chế dưới dạng viờn đạn đặt niệu đạo (125-1000 μg) đó được cấp phộp để điều trị rối loạn cương [43],[44]. Đặt viờn đạn alprostadil vào niệu đạo dương vật bằng một dụng cụ chế tạo sẵn đúng gúi kốm theo. Alprostadil ngấm vào tĩnh mạch vật xốp rồi tỏc động vào vật hang, qua hệ thống tĩnh mạch mũ và tĩnh mạch lưng sõu dương vật, gõy cơ chế gión mạch vựng vật hang. Biện phỏp này thường được chỉ định thay thế ở những bệnh nhõn khụng thớch hợp với tiờm alpostadil vào thể hang.
+ Ngoài dạng bào chế đưa vào niệu đạo, alprostadil cũn cú dạng bào chế kem bụi tại chỗ (200 và 300 μg) [45]. Kem bụi alprostadil được bào chế để tăng tớnh thấm qua lỗ niệu đạo.
- Tỏc dụng khụng mong muốn:
+ Tại chỗ: đau dương vật, tụ mỏu dương vật, cương dương kộo dài, cương đau dương vật, xơ húa thể hang, chảy mỏu niệu đạo, nhiễm khuẩn tiết niệu [41],[42].
+ Cỏc tỏc dụng khụng mong muốn toàn thõn thường ớt gặp, bao gồm hạ huyết ỏp nhẹ (nhất là khi dựng liều cao).
* Cỏc thuốc khỏc được dựng tiờm vào thể hang
- Papaverin: là thuốc cú tỏc dụng gión trực tiếp cơ trơn do tỏc dụng ức chế khụng đặc hiệu enzym PDE, dẫn đến tăng tớch lũy AMP vũng và GMP vũng. Thuốc cũn ức chế kờnh calci phụ thuộc điện thế, giảm dũng calci đi vào
và ức chế giải phúng dự trữ calci nội bào. Papaverin cú tỏc dụng gõy cương dương từ 10-30 phỳt sau tiờm, kộo dài từ 30 phỳt – 240 phỳt. Tỏc dụng khụng mong muốn khi dựng papaverin bao gồm tỏc dụng tồn thõn (gión mạch ngoại biờn, hạ huyết ỏp, nhịp tim nhanh phản xạ, tăng enzym gan), tại chỗ (cương đau, xơ húa dương vật, giảm cảm giỏc dương vật) [46]. Thuốc thường được dựng phối hợp với cỏc thuốc khỏc để tăng hiệu quả điều trị và giảm tỏc dụng khụng mong muốn.
- Phentolamin: là thuốc gión cơ trơn thể hang do tỏc dụng đối khỏng trực tiếp lờn receptor α1 và α2-adrenergic; đồng thời, đối khỏng chức phận lờn tỏc dụng thụng qua tế bào nội mạc mạch mỏu, cú thể thụng qua hoạt húa tổng hợp NO. Cho đến nay, cú rất ớt nghiờn cứu về dựng phetolamin đường uống hoặc đường đặt dưới lưỡi. Thường dựng đường tiờm vào thể hang [47].