Chƣơng 1 TỔNG QUAN
1.2. Ghép TBG tạo máu đồng lồi trong điều trị LXM cấp dịng tủy
1.2.3. Các phác đồ điều kiện hĩa trước ghép TBG tạo máu đồng lồi
Điều kiện hĩa bằng hĩa chất liều cao hoặc tia xạ nhằm 3 mục tiêu chính: 1) Để diệt tế bào LXM trong tủy xương người nhận, tạo ra một vi mơi trường khơng cịn (hoặc ít) ác tính, và một khơng gian tốt cho TBG người hiến vào làm tổ và phát triển.
2) Ức chế miễn dịch của cơ thể người nhận, giúp ngăn ngừa thải ghép. Tác dụng ức chế miễn dịch cần phải mạnh hơn khi tiến hành ghép cho các trường hợp bệnh nhân và người hiến cĩ bất đồng về HLA. Nguy cơ thải ghép cũng tăng cao ở những bệnh nhân đã cĩ mẫn cảm với các kháng nguyên đồng lồi như là truyền máu nhiều lần trước ghép.
3) Điều kiện hĩa giúp đẩy lui bệnh trong thời gian dài, tạo điều kiện cho TBG của người hiến phát triển, biệt hĩa và gây ra hiệu ứng mảnh ghép chống khối u. Đây chính là mục tiêu chính của điều kiện hĩa trong ghép TBG tạo máu đồng lồi cho nhĩm bệnh máu ác tính.
Điều kiện hĩa là yếu tốđĩng vai trị quan trọng trong ghép TBG tạo máu đồng loài, điều kiện hĩa cần đạt hai yêu cầu: tiêu diệt tối đa tế bào ác tính nhưng độc tính cho tổ chức sinh máu và cho cơ thể là tối thiểu. Trong ghép TBG tạo máu đồng lồi điều trị LXM cấp dịng tủy, bên cạnh tác dụng tiêu diệt tế bào ác tính của hĩa chất liều cao sử dụng trong điều kiện hĩa cịn cĩ hiệu ứng mảnh ghép chống LXM thơng qua cơ chế miễn dịch nhằm tiêu diệt hết các tế bào ung thư. Chính vì vậy, ghép TBG tạo máu đồng lồi cĩ nhiều ưu điểm hơn so với ghép TBG tạo máu tự thân.
Cĩ rất nhiều loại phác đồ điều kiện hố được sử dụng trong ghép TBG đồng loại. Lựa chọn phác đồ điều kiện hố cho bệnh nhân được dựa trên chẩn đồng loại. Lựa chọn phác đồ điều kiện hố cho bệnh nhân được dựa trên chẩn
đốn bệnh, tuổi của bệnh nhân, tình trạng bệnh và đặc điểm người hiến (đặc biệt mức độ phù hợp HLA) [17].
- Phác đồđiều kiện hố diệt tuỷ: chỉđịnh cho các bệnh máu ác tính hoặc các rối loạn huyết học bẩm sinh như thalassemia...
- Phác đồ ghép giảm cường độ liều: chỉ định cho các bệnh máu ác tính khơng đủđiều kiện sử dụng phác đồ diệt tuỷ, ung thư tạng đặc và các bệnh rối loạn huyết học khơng phải ác tính như suy tuỷxương, đái huyết sắc tố niệu...
1.2.3.1. Phác đồ diệt tủy
Trong ghép TBG cho bệnh nhân trẻ mắc các bệnh máu ác tính thường sử dụng phác đồ diệt tuỷ, là sự kết hợp của nhiều loại hố chất với mục đích nhằm tạo ra khảnăng tiêu diệt tế bào ung thư tối đa, nhưng cố gắng tránh liều độc trên các cơ quan. Phác đồ phối hợp giữa cyclophosphamid với tia xạ tồn thân (Total Body Irradiation: TBI) (Cy/TBI) được sử dụng rộng rãi cho các bệnh máu ác tính và hiện tại vẫn là phác đồ hiệu quả nhất so với các phác đồ diệt tủy khác [18]. Với phác đồ điều kiện hĩa diệt tủy sẽ làm giảm tỷ lệ tái phát và tỷ lệ tử vong khơng do tái phát so với phác đồ khơng diệt tủy, trong khi đĩ thời gian sống tồn bộ, thời gian sống khơng bệnh và tỷ lệ gặp bệnh ghép chống chủ khơng cĩ sự khác biệt [19].
Mặc dù cĩ hiệu quả cao nhưng tia xạ tồn thân cĩ rất nhiều biến chứng. Vì vậy, vào những năm 80 của thế kỷtrước, các nhà khoa học đã thử nghiệm nhiều loại thuốc nhằm thay thế tia xạ tồn thân: Cyclophosphamid, Busulfan, Etoposide, Cytarabin, Carmustin, Melphalan,… Tuy nhiên, khơng phác đồ nào cĩ hiệu quả hơn tia xạ tồn thân phối hợp Cyclophosphamid hoặc Busulfan phối hợp Cyclophosphamid. Từ thập kỷ 90 của thế kỷXX đến nay, nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng phác đồ Cyclophosphamid phối hợp với Busulfan ít độc tính hơn phác đồ Cyclophosphamid phối hợp với TBI, nhưng hiệu quả của hai phác đồ là tương đương [20],[21]. Phác đồ điều kiện hĩa phối hợp Busulfan với Fludarabin cũng được nghiên cứu với hy vọng giảm độc tính của Cyclophosphamid đối với bệnh nhân. Tuy nhiên, nhiều nghiên
cứu đã cho thấy phác đồ này chỉ cĩ hiệu quả ở những bệnh nhân lớn tuổi và khơng thay thếđược phác đồ Cyclophosphamid phối hợp với Busulfan ở bệnh nhân trẻ tuổi [22].
Sự phối hợp Busulfan liều cao dạng uống với Cyclophosphamid, sau này cĩ sự điều chỉnh bằng Busulfan dạng truyền tĩnh mạch và phác đồ này trở thành phác đồ điều kiện hố khơng tia xạ phổ biến nhất trong ghép cho bệnh lý huyết học ác tính. Phác đồ Busulfan dạng uống được dung nạp tốt, nhưng cĩ sự lo ngại liệu Busulfan dạng uống cĩ đủ ức chế miễn dịch để cho phép mọc mảnh ghép hay khơng, đặc biệt khi ghép từ người hiến bất đồng HLA hay người hiến khơng cùng huyết thống. Và vấn đề độc đối với gan và thần kinh cũng rất đáng lo ngại, đặc biệt ở những bệnh nhân đã điều trị nhiều đợt hố chất trước đĩ [23],[24].
Những nghiên cứu gần đây chứng minh Busulfan truyền tĩnh mạch kết hợp với liều cao Fludarabine cho thấy tỷ lệ tử vong liên quan đến ghép tương đối thấp và cĩ hiệu quả trong ghép LXM cấp dịng tủy cũng như rối loạn sinh tuỷ, trong đĩ nguy cơ gây tổn thương thần kinh khi kết hợp 2 hố chất liều cao trên chưa cĩ cơ sở khoa học để khẳng định [25],[26].
Ngồi ra cĩ thể kết hợp 3 hoặc nhiều hơn các hố chất với nhau nhằm làm mạnh thêm cường độ diệt tuỷ; đĩ là sự kết hợp TBI/Cy, Bu/Cy với thiopa, treosulfan melphalan, BCNU và Ara-C. Tuy nhiên, các nghiên cứu khơng chứng minh được tính ưu việt khi kết hợp đa hố trị liệu, ngược lại cho kết quả xấu do tăng độc tính của sự kết hợp nhiều thuốc điều kiện hố [25],[26].
1.2.3.2. Phác đồ giảm cường độ liều
Xác định phác đồ điều kiện hố cho từng bệnh nhân nhằm mục đích hạn chế tối đa nguy cơ tử vong liên quan đến ghép khi sử dụng phác đồ diệt tuỷ, trong khi vẫn duy trì được khả năng ức chế miễn dịch của bệnh nhân ở mức cần thiết để đảm bảo cho việc mọc mảnh ghép. Do phác đồ giảm cường độ liều khơng tiêu diệt hết tế bào sinh máu của bệnh nhân nên cịn được gọi là
phác đồđiều kiện hố khơng diệt tuỷ. Nguyên lý tiêu diệt tế bào ác tính trong ghép giảm cường độ liều là do tác dụng của hố chất và hiệu ứng ghép chống tế bào u thơng qua cơ chế miễn dịch. Ưu điểm của phác đồ điều kiện hố giảm cường độ liều là giảm tác dụng phụliên quan đến hố chất điều kiện hố như: viêm tắc tĩnh mạch trên gan (Veno Occlusive Disease: VOD), viêm niêm mạc, giảm bạch cầu trung tính kéo dài... Giảm cường độ liều cĩ thể được dung nạp ở bệnh nhân lớn tuổi (cĩ thể lên đến 70 tuổi), bệnh nhân cĩ thể trạng kém cần được ghép TBG đồng lồi nhưng khơng thể sử dụng phác đồ diệt tuỷ. Một số trung tâm ghép trên thế giới đã sử dụng phác đồ điều kiện hĩa giảm cường độ liều trong ghép cho các bệnh máu ác tính khơng đủ điều kiện sử dụng phác đồ diệt tuỷ, ung thư tạng đặc và các bệnh rối loạn huyết học khơng phải ác tính như suy tuỷ xương, đái huyết sắc tố kịch phát ban đêm... Mặc dù nguy cơ tử vong liên quan đến ghép thấp khi sử dụng phác đồ điều kiện hố giảm cường độ liều, nhưng nguy cơ tái phát thì cao hơn so với phác đồ diệt tuỷ khi ghép TBG đồng lồi cho đa u tuỷ xương, rối loạn sinh tuỷ... Một số phác đồ điều kiện hố giảm cường độ liều hiện đang được sử dụng như: Flu/TBI liều thấp, Flu/Mel, Flu/Bu/ATG... [17].