Chƣơng 3 KẾT QUẢ
3.2. Kết quả ghép và một số yếu tố liên quan
4.1.4. Các biến chứng
4.1.4.1. Tác dụng khơng mong muốn do hố chất điều kiện hố và các biến chứng sớm khác:
Nơn và loét miệng là các tác dụng phụ thường xảy ra sớm sau điều kiện hố trước ghép TBG tạo máu đồng lồi. Theo bảng 3.14 và 3.15, cĩ 18/25 bệnh nhân (chiếm 72%) xuất hiện nơn và 11/25 bệnh nhân (chiếm 44%) cĩ biểu hiện của loét miệng. Hai dấu hiệu trên chủ yếu là ở mức độ nhẹ và trung bình, mức độ nặng chiếm tỷ lệ ít. Nơn xuất hiện rất sớm ở ngay ngày đầu tiên của phác đồ điều kiện hĩa, một sốtrường hợp cĩ thể xuất hiện ở ngày thứ 2-3. Tình trạng loét miệng thường xảy ra muộn hơn, thường vào ngày thứ 10-14 của phác đồ điều kiện hĩa. Nơn do hĩa trị liệu gây ra bởi một mạng lưới hệ thần kinh trung ương, ngoại vi cùng các chất dẫn truyền thần kinh và thụ thể. Hệ thần kinh trung ương đĩng một vai trị quan trọng trong sinh lý bệnh học của nơn do hĩa trị liệu, bằng cách tiếp nhận và xử lý một loạt các kích thích xúc cảm và sau đĩ tạo ra và gửi các tín hiệu đến một số cơ quan và mơ, dẫn đến buồn nơn và nơn. Mỗi cá nhân cĩ một mức độ kích thích khác nhau đối với trung tâm nơn để đạt đến ngưỡng buồn nơn hoặc nơn, do vậy mỗi bệnh nhân cĩ một phản ứng buồn nơn và nơn khác nhau với cùng một liều hĩa chất
[89]. Trong khi đĩ, viêm loét niêm mạc là do hĩa chất gây tổn thương dẫn đến sự chết của các tế bào biểu mơ cơ sở. Ngồi việc gây chết tế bào trực tiếp, các gốc tự do kích hoạt các thơng tin thứ cấp truyền tín hiệu từ các thụ thể trên bề mặt tế bào tới bên trong tế bào và làm tăng các cytokine gây viêm, tổn thương mơ và chết tế bào. Việc tăng cường các cytokine gây viêm như yếu tố hoại tử khối u - alpha (TNF-α), sản sinh chủ yếu từ các đại thực bào, gây tổn thương các tế bào niêm mạc và cũng kích hoạt các con đường phân tử làm khuếch đại tổn thương niêm mạc miệng, đường tiêu hĩa... [90]. Theo nghiên cứu của Tống Thị Hương, biến chứng buồn nơn/nơn do thuốc điều kiện hĩa gặp ở 93,1% bệnh nhân. Trong khi đĩ, viêm loét niêm mạc miệng gặp 48,2% bệnh nhân [44]. Theo kết quả nghiên cứu của Nguyễn Tấn Bỉnh, tỷ lệ loét miệng ở những bệnh nhân được ghép TBG tạo máu đồng lồi là 77% [82]. Theo các tác giả trên thế giới, tỷ lệ nơn và viêm loét miệng gặp từ 40 - 100% bệnh nhân trong ghép TBG đồng lồi cĩ sử dụng phác đồ điều kiện hĩa diệt tủy. Yếu tố nguy cơ chính ảnh hưởng đến tỷ lệ và mức độ trầm trọng của viêm loét miệng là hĩa chất điều kiện hĩa và thuốc dự phịng GVHD. Đặc biệt, việc sử dụng Methotrexat kéo dài trong dự phịng GVHD đã làm tăng tỷ lệ, mức độ nặng cũng như thời gian viêm loét miệng [91],[92]. Theo nghiên cứu của Botti S và cộng sự ở những bệnh nhân ghép TBG tạo máu đồng lồi điều kiện hĩa diệt tủy thì tỷ lệ viêm loét miệng gặp khoảng 70-80% các trường hợp [93]. Trong nghiên cứu này, do sử dụng MTX điều trị dự phịng GVHD với liều thấp và ngắn ngày nên nguy cơ tổn thương viêm niêm mạc thấp.
Bảng 3.16 cho thấy, tiêu chảy gặp ở 9/25 bệnh nhân, thường xuất hiện vào ngày thứ 7-12 sau điều kiện hĩa và đều ở mức độ 1-2. Theo tác giả Hande H Tuncer, tiêu chảy là một trong những biến chứng thường gặp, liên quan đến độc tính của thuốc điều kiện hĩa, tác nhân alky hĩa và busulfan làm tổn thương niêm mạc ruột là nguyên nhân gây ra tiêu chảy. Và cần phân biệt tiêu chảy do GVHD, thường xuất hiện sau ghép 3 tuần, tính chất
của phân chủ yếu là nước và chất nhày với số lượng lớn; cĩ thể kèm theo nơn mửa, chảy máu đường tiêu hĩa và đau bụng trầm trọng [94].
Theo bảng 3.17 cho thấy 6/25 bệnh nhân cĩ biểu hiện độc tính trên gan (tăng men gan và tăng billirubin máu), chủ yếu là ở mức độ nhẹ và trung bình. Theo kết quả nghiên cứu của William J. H và cộng sự trên 193 bệnh nhân được ghép TBG tạo máu đồng lồi sử dụng điều kiện hĩa diệt tủy (cĩ hoặc khơng kèm theo Flu) cho thấy cĩ 163 (84%) bệnh nhân cĩ biểu hiện tăng bilirubin máu ở các mức độ khác nhau, trong số những bệnh nhân này cĩ 112 bệnh nhân biểu hiện vàng da nhẹ và 51 bệnh nhân biểu hiện vàng da rõ rệt. Nguyên nhân chủ yếu của tăng bilirrubin máu được các tác giả cho là cĩ bệnh lý về gan trước đĩ, phác đồđiều kiện hĩa cĩ chứa Flu [95].
Trong nghiên cứu khơng gặp trường hợp nào bị VOD, kể cả ở 3 bệnh nhân dương tính với HCV trước ghép. Theo nghiên cứu của Tống Thị Hương trên 29 bệnh nhân ghép TBG tạo máu đồng lồi điều kiện hĩa diệt tủy khơng gặp trường hợp nào cĩ biến chứng VOD [44]. Tuy nhiên, theo kết quả nghiên cứu của Nguyễn Tấn Bỉnh nghiên cứu trên 56 bệnh nhân (LXM cấp dịng tủy và hội chứng rối loạn sinh tủy, Thalassemia) được điều trị bằng ghép TBG tạo máu đồng lồi (điều kiện hĩa Bu/Cy) gặp tỷ lệ VOD là 16% [82]. Theo nghiên cứu của Carreras và cộng sự trên 117 bệnh nhân ghép đồng lồi, tỷ lệ gặp biến chứng VOD khoảng 13% [51]. Giả thuyết về sinh bệnh học của VOD trong quá trình ghép TBG đồng lồi được cho là khi điều kiện hĩa trước ghép bằng hĩa chất hoặc tia xạ đã gây kích hoạt và làm tổn thương các tế bào nội mơ trong các xoang gan, sự tổn thương các mơ đã giải phĩng ra các cytokine, các sản phẩm vi sinh vật nội sinh. Những yếu tố này tiếp tục kích thích sinh lý các tế bào nội mạc, làm cho các tế bào nội mơ co lại vào lịng xoang. Những thay đổi này tạo điều kiện cho sự xuất hiện của các hồng cầu, bạch cầu và các mảnh vỡ tế bào vào khơng gian của xoang gan bên dưới các tế bào nội mạc và cắt bỏ lớp lĩt nội mạc. Hậu quả cuối cùng là làm
xĩi mịn lớp tế bào nội mạc, thu hẹp lịng tĩnh mạch và làm tắc nghẽn dịng chảy [96].
Viêm bàng quang chảy máu là một biến chứng do Cy liều cao trong phác đồ điều kiện hĩa làm tổn thương niêm mạc bàng quang gây xuất huyết, thường xuất hiện trước 72 giờ sau khi kết thúc điều kiện hĩa [17],[44]. Hầu hết bệnh nhân trong nghiên cứu sử dụng Bu/Cy liều cao trong phác đồ điều kiện hĩa, mặc dù đã được điều trị dự phịng đầy đủ bằng Mesna (gấp 2 lần liều Cy). Nghiên cứu của chúng tơi khơng gặp trường hợp nào viêm bàng quang chảy máu do tác dụng phụ của Cy liều cao. Theo nghiên cứu của Sencer S F và cộng sự trên 977 bệnh nhân sử dụng Cy trong phác đồ điều kiện hĩa, cĩ tới 15% bệnh nhân viêm bàng quang chảy máu sau ghép [47].
Ngồi ra, nghiên cứu khơng gặp các biến chứng khác như: tổn thương thần kinh trung ương, tổn thương thận, chảy máu phế nang lan tỏa, hội chứng viêm phổi vơ căn hay huyết khối tắc mạch.
Theo biểu đồ 3.6, trong quá trình truyền TBG, phản ứng khơng mong muốn gặp nhiều nhất là tăng nhịp tim (6/25 bệnh nhân); tức ngực 3 bệnh nhân; nơn và buồn nơn cĩ 3 bệnh nhân; các dấu hiệu khác như: mẩn ngứa, gai rét, tiêu chảy, tăng huyết áp gặp 1 bệnh nhân/dấu hiệu. Khơng gặp các biến chứng khác như sốt, rét run, xuất huyết hay tụt huyết áp... Các dấu hiệu trên thường là hậu quả của sự giải phĩng các cytokin và do độc chất bảo quản TBG dimethyl sulfoxide (DMSO) [97]. Thực tế, khi truyền TBG cho bệnh nhân với việc dự phịng bằng corticoid, thuốc an thần nên chỉ gặp những phản ứng ở mức độ nhẹ hoặc vừa nên quá trình truyền đều an tồn và truyền được hết liều TBG.
4.1.4.2. Biến chứng nhiễm trùng
Ở giai đoạn sớm trước khi mọc mảnh ghép, do tác động của thuốc điều kiện hĩa dẫn đến sự giảm 3 dịng tế bào máu, đặc biệt là giảm bạch cầu đa nhân trung tính làm tăng nguy cơ nhiễm trùng. Nhiễm vi khuẩn gặp tỷ lệ cao nhất, sau đĩ đến nhiễm nấm và cuối cùng là virus [17],[98]. Ởgiai đoạn muộn
hơn (sau mọc mảnh ghép) nhiễm trùng cĩ nguyên nhân là do suy giảm nghiêm trọng miễn dịch của bệnh nhân (cả miễn dịch tế bào lẫn thể dịch) và tác nhân gây nhiễm trùng chủ yếu ở giai đoạn này là virus, đặc biệt là CMV tái hoạt động [17].
Theo bảng 3.18 và 3.19, trong quá trình ghép chúng tơi thấy đặc điểm nhiễm trùng biểu hiện như sau:
- Vị trí nhiễm trùng: biểu hiện ở miệng, họng và đường hơ hấp trên gặp tỷ lệ cao nhất với 18 trường hợp (chiếm 72%), biểu hiện lâm sàng đặc trưng là viêm loét niêm mạc miệng, lưỡi và viêm mũi họng. Nhiễm trùng đường tiêu hĩa gặp 11 trường hợp (chiếm 44%). Nhiễm khuẩn máu, đường tiết niệu và ngồi da thấp hơn với tỉ lệ tương ứng là 28%, 8% và 8%. Theo tác giả Nguyễn Tuấn Tùng, nghiên cứu trên những bệnh nhân được ghép TBG tạo máu đồng lồi cho thấy 66,7% xác định được vị trí nhiễm trùng, trong đĩ 41,7% là nhiễm trùng tiêu hĩa-mũi họng và 16,7% nhiễm trùng máu [99].
- Tác nhân nhiễm trùng:
+ Vi khuẩn: gặp ở 6 bệnh nhân với các chủng: Acinetobacter Lwofii, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus epidermidis, Burkholderia cepacia, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, E. coli. Tất cả những trường hợp này đều được làm kháng sinh đồ và điều trị kháng sinh theo kháng sinh đồ, khơng gặp trường hợp nào kháng thuốc.
+ Virus: gặp 3 trường hợp, trong đĩ 2 trường hợp virus herpez ngồi da và thần kinh ngoại vi, 1 trường hợp nhiễm BK virus. Ở 2 trường hợp nhiễm virus herpez được điều trị bằng acyclovir uống và bơi castellanin sau 1 tuần bệnh ổn định. Chúng tơi gặp 1 trường hợp viêm bàng quang chảy máu vào ngày 44 sau ghép, nguyên nhân được xác định là nhiễm virus BK, sau đĩ bệnh nhân được điều trị bằng cymevene, gamma-glubulin, truyền khối tiểu cầu và tình trạng đi tiểu ra máu được cải thiện. Viêm bàng quang chảy máu biểu hiện muộn sau ghép 72 giờ thường cĩ nguyên nhân là nhiễm BK virus, adenovirus [44].
+ Nấm: gặp 2 bệnh nhân với chủng nấm candida trocalis, candida crusei. Trong đĩ, candida trocalis nhạy cảm với amphoteracin B, cịn candida crusei kháng với amphoteracin B nhưng nhạy cảm với caspofungin.
Theo Nguyễn Hạnh Thư, tỷ lệ sốt nhiễm trùng ở bệnh nhân LXM cấp dịng tủy được ghép TBG tạo máu đồng lồi là 90,3% [70]. Theo Nguyễn Tuấn Tùng và cộng sự, khi nghiên cứu trên 21 bệnh nhân được ghép TBG tạo máu đồng lồi cho kết quả 76,2% bệnh nhân cĩ sốt giảm bạch cầu hạt trung tính, trong đĩ sốt nhiễm trùng chiếm 47,6% (trong đĩ 6/10 trường hợp xác định được tác nhân, bao gồm: 2 bệnh nhân nhiễm CMV, 2 bệnh nhân nhiễm nấm candida SPP, 1 bệnh nhân nhiễm giun lươn, 1 bệnh nhân nhiễm vi khuẩn Gram dương) [99]. Theo Tống Thị Hương, khi nghiên cứu biến chứng nhiễm trùng trên bệnh nhân được ghép TBG tạo máu đồng loại thấy nhiễm trùng huyết chiếm 20,7%, nhiễm khuẩn tiết niệu là 17,2%, viêm phổi chiếm 13,8% [44]. Theo nghiên cứu của Kraaij và cộng sự, trong một nghiên cứu trên 214 bệnh nhân ghép đồng lồi từ anh, chị, em ruột phù hợp HLA cĩ 50% bệnh nhân sốt do giảm bạch cầu trung tính, trong đĩ cĩ 63% tìm thấy nguyên nhân nhiễm trùng [100]. Nghiên cứu tìm thấy tỷ lệ tác nhân gây bệnh thấp hơn, cĩ thể do chưa làm được đầy đủ các xét nghiệm phát hiện virus và do số lượng bệnh nhân cịn ít.
Theo George B, trong một nghiên cứu về biến chứng nhiễm trùng ở 297 bệnh nhân được ghép TBG tạo máu đồng lồi giai đoạn 1986 đến 2001 cho thấy 100% bệnh nhân cĩ sốt giảm bạch cầu. Trong số những trường hợp tìm được nguyên nhân gây sốt, tỷ lệ gặp vi khuẩn là 34,9%, virus là 42,9%, nấm là 15,9% và các tác nhân khác là 6,3% (bao gồm cả lao) [53].
CMV tái hoạt động là một biến chứng sớm thường gặp ở những bệnh nhân ghép TBG tạo máu đồng lồi. Theo bảng 3.19, nghiên cứu của chúng tơi cĩ 14 bệnh nhân (chiếm 56%) xuất hiện CMV tái hoạt động, tuy vậy mới chỉ ở giai đoạn tăng bản copy CMV trong máu, chưa biểu hiện tổn thương ở các cơ quan như phổi hay đại tràng. Một nghiên cứu trên 26 trường hợp được
ghép TBG tạo máu đồng lồi, tác giả Huỳnh Đức Vĩnh Phú và cộng sự cho thấy tỷ lệ gặp CMV tái hoạt động là 76,9% và thời gian trung bình CMV tái hoạt động sau ghép là 28 ngày [101]. Theo một nghiên cứu khác của Nguyễn Tuấn Tùng, tỷ lệ CMV tái hoạt động ở những bệnh nhân được ghép TBG tạo máu đồng lồi là 16,7% [99]. Theo tác giả Margaret L. Green khi nghiên cứu tình trạng CMV tái hoạt động ở 2.566 bệnh nhân được ghép TBG tạo máu đồng lồi giai đoạn 1995-2005 cho thấy tỷ lệ này là 36,1% [102]. Theo một số nghiên cứu gặp tỷ lệ tử vong do CMV gây viêm phổi cĩ thể lên tới 65-85% [17]. Đặc biệt, một số tác giả đã cho rằng CMV tái hoạt động sớm trong vịng 100 ngày sau ghép cĩ liên quan tới giảm nguy cơ tái phát sau ghép ở những bệnh nhân LXM cấp dịng tủy [102],[103]. Trong nghiên cứu, quy trình theo dõi CMV tái hoạt động và điều trị bằng ganciclovir khi CMV bắt đầu tái hoạt động được thực hiện rất chặt chẽ, do vậy đã giúp các bệnh nhân khơng biểu hiện bệnh do CMV và cũng làm giảm tỷ lệ tử vong liên quan CMV.
Mặc dù kết quả nghiên cứu chưa cĩ bệnh nhân nào tử vong trong quá trình ghép do biến chứng nhiễm trùng, nhưng đây là một trong những nguyên nhân quan trọng gây tử vong liên quan đến ghép, nên nếu thực hiện tốt các biện pháp phịng chống nhiễm trùng thì tỷ lệ tử vong do ghép sẽ giảm. Trong quá trình thực hiện ghép cho bệnh nhân, để giảm tối đa nhiễm trùng thì vấn đề quan trọng nhất là cần phải thực hiện nghiêm túc và cĩ chất lượng các biện pháp phịng chống nhiễm trùng cũng như lưu ý các tác nhân gây bệnh theo từng giai đoạn ghép để cĩ biện pháp phịng ngừa. Theo tác giả Kraaij cho thấy tỷ lệ tử vong do nhiễm trùng khá cao chiếm 9,3% chủ yếu do nhiễm nấm và chủ yếu ở giai đoạn sớm của quá trình ghép [100]. Theo Gratwohl A, trong một nghiên cứu về nguyên nhân tử vong do nhiễm trùng của 597 bệnh nhân được ghép TBG tạo máu đồng lồi cho thấy tử vong do vi khuẩn chiếm 36%, do virus chiếm 31%, nấm chiếm 28% và 5% do ký sinh trùng [104].
4.1.4.3. Tác dụng phụ của thuốc dự phịng GVHD
Sử dụng các thuốc trong dự phịng và điều trị GVHD cĩ rất nhiều tác dụng phụ. Theo bảng 3.20, giảm magie máu gặp 100% bệnh nhân, tăng huyết áp gặp 28%. Đây là 2 biến chứng cĩ thể dẫn đến tình trạng co giật hoặc hội chứng PRES - Hội chứng tổn thương não sau đĩ cĩ hồi phục, biểu hiện bằng đau đầu, rối loạn ý thức, co giật... Như vậy, việc bổ sung magie, theo dõi huyết áp cho bệnh nhân ghép cĩ sử dụng CSA dự phịng ghép chống chủ là cần thiết. Tất cả bệnh nhân trong nghiên cứu đều được bổ sung magie ngay khi dùng thuốc dự phịng ghép chống chủ. Cơ chế gây giảm magie máu là do CSA ức chế quá trình tái hấp thu magie tại ống thận dẫn đến tăng bài tiết magie ra nước tiểu và giảm magie máu [67].
Biến chứng rối loạn chuyển hĩa mỡ máu (tăng triglycerid, tăng cholesterol tồn bộ, tăng LDL-C và giảm HDL-C) gặp ở 9 bệnh nhân (chiếm 36%). Theo Childs R.W biến chứng rối loạn mỡ máu sau ghép gặp từ 45 - 80% [17]. Cịn theo tác giả Tavakoli Ardakani tỷ lệ này là 82,8% [105]. Corticoid cũng là một tác nhân gây rối loạn chuyển hĩa lipid, vì vậy càng làm nặng thêm tình trạng này ở các bệnh nhân sử dụng CSA. Tăng lipid máu kéo dài, đặc biệt là tăng LDL-C và giảm HDL-C làm tăng nguy cơ bệnh lý xơ vữa mạch, trong đĩ thường gặp nhất là bệnh lý mạch vành. Ngồi ra, theo tác giả Bernard L. Marini, bệnh lý tim mạch là một trong những biến chứng thường