1.5. Các đột biến của gen CYP21A2 gây thiếu 21-OH
1.5.3. Các đột biến điểm phổ biến khác
Đột biến Pro-30Leu (p.P30L): Đột biến này dẫn đến hoạt độ enzym giảm cịn 30-60% so với bình thường khi nghiên cứu biểu hiện gen trên tế bào nuôi cấy [61]. Tuy nhiên, hoạt độ enzym nhanh chóng bị mất khi tế bào bị
dung giải, gợi ý enzym không ổn định khi mang đột biến này. Bệnh nhân
mang đột biến này có các biểu hiện nam hoá nặng hơn các bệnh nhân mang
đột biến phổ biến hơn gây thể lâm sàng không cổ điển p.V281L [7]. Đột biến
này được phát hiện ở 1/6 các allele ở các bệnh nhân thể không cổ điển nhưng
Đột biến Ile-172Asn (p.I172N): Đây là đột biến duy nhất kết hợp với thể lâm sàng NHĐT và hoạt độ enzym cịn khoảng 1% so với bình thường với ái lực cơ chất bình thường (Km). Bình thường acid amin isoleucine ở vị trí trên xoắn E được bảo tồn ở nhiều enzym P450 khác nhau, và ở vùng này của
protein P450 tương tác khác với màng của lưới nội bào [74]. Đột biến ở vị trí kỵnước này đến cực đối diện có thể gây phá vỡ sựtương tác, làm giảm sự kết hợp enzym với lưới nội bào. Đột biến này có thể phá hủy sự tương tác kỵ nước bên trong phân tử và tính ổn định của cấu trúc enzym; enzym đột biến nhạy cảm bất thường với protease phân cắt và không kết hợp chặt chẽ với heme một cách thích hợp.
Bình thường thì aldosterone được bài tiết với một lượng nhỏ hơn 100- 1000 lần so với cortisol, điều rất rõ ràng là hoạt độ 21-OH có thể giảm đến mức rất thấp trước khi đạt đến mức giới hạn mà ảnh hưởng đến tổng hợp aldosterone. Trên thực tế, hoạt độ chỉ còn 1% so với bình thường là đủ để
tổng hợp aldosterone và tránh được mất muối ở hầu hết bệnh nhân [17].
Các đột biến p.I235N; p.V236E và p.M238K trên exon 6:
Nhóm này gồm ba đột biến sai nghĩa ở xoắn G và phá huỷ hoạt độ
enzym [62],[65] và giả thuyết là gây bất thường việc gắn với cơ chất (dựa trên
cơ sở sự bảo tồn trình tự với enzym phân cắt chuỗi nhánh cholesterol là
cytochrome P450 khác) nhưng không được khẳng định bởi việc mơ hình hố phân tửCYP21 trên cơ sở cấu trúc tinh thể của CYP102.
Đột biến Val-281Leu (p.V281L): Đột biến này xuất hiện ở tất cả
hoặc gần tất cả các bệnh nhân thể không cổđiển thiếu 21-OH mang haplotype
HLA B14; DR1. Ở một vài chủng tộc như người Do Thái ở Đơng Âu thì đây
là một đa hình di truyền phổ biến với tần suất gen là hơn 10%. Ngược lại, sàng lọc phân tử trực tiếp của trẻ sơ sinh bình thường ở Niu Di-Lân đã phát
khơng cổ điển mang đột biến p.V281L [75]. Tuy nhiên, kết hợp haplotype
HLA-B14, DR1 thì ít phổ biến hơn ở các bệnh nhân thể không cổđiển ở một vài nhóm chủng tộc như Yugoslavs [76] và ở người Nhật [73]. Đột biến này làm giảm hoạt độ enzym còn 50% so với bình thường đối với cơ chất là 17-
OHP, nhưng chỉ cịn 20% so với bình thường đối với cơ chất là progesterone. Nghiên cứu đã cho thấy enzym đột biến khơng có mặt bình thường ở lưới nội bào trong khi đó có giả thiết khác là liên kết heme bị tổn thương. Một khả năng khác là đột biến này nằm ở vị trí liên quan đến xoắn I mà có chứa các acid amin được cho là tham gia chuyển proton [65],[77].
Đột biến Arg-356Trp (p.R356W):
Đột biến này phá hủy hoạt độ enzym khi biểu hiện trên tế bào động vật có vú [62],[68]. Đột biến này nằm ở vị trí của gen mã hóa cho xoắn K của enzym và giả thiết là đột biến đã gây tổn thương sự tương tác với cytochrome
P450 reductase, nhưng chưa được chứng minh bằng thực nghiệm [78].