NGUYÊN LIỆU
Tổng hợp và ứng dụng bào chế viên nén dimenhydrinat 50 mg từ theophyllin và diphenhydramin hydroclorid, bên cạnh đó nâng cấp cỡ lơ 8-clorotheophyllin quy mơ 500
g làm nguyên liệu tổng hợp dimenhydrinat. Sau cùng xây dựng tiêu chuẩn cơ sở cho viên nén dimenhydrinat 50 mg.
PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Phần tổng hợp 8-clorotheophyllin quy mô 500 g/mẻ
Tiến hành tổng hợp 8-clorotheophyllin trên mẻ 500 g dựa theo quy trình đã được
nghiên cứu và tối ưu hóa của tác giả Trương Cảnh Hồn [6].
Hình 1. Tổng hợp 8-clorotheophylin bằng tác nhân cloro hóa là NCS [35]
Sản phẩm thô được tinh chế bằng cách kết tinh lại bằng cách thay đổi pH phù hợp. Độ tinh khiết sản phẩm được kiểm tra bằng nhiệt độ nóng chảy, sắc ký lớp mỏng. Cấu trúc sản
phẩm được xác định bằng khối phổ, phổ UV- Vis, Phổ 1H-NMR và 13C-NMR. Cuối cùng, sản phẩm được kiểm nghiệm theo tiêu chuẩn Dược điển Việt Nam IV.
Phần tổng hợp muối dimenhydrinat
Giai đoạn 1: Tổng hợp diphenhydramin từ diphenhydramin.HCl
Hình 2. Phản ứng tổng hợp diphenhydramin
Sản phẩm được chiết bằng dung mơi hữu cơ và làm khan, sau đó kiểm nghiệm sơ bộ theo tiêu chuẩn USP 37.
Giai đoạn 2: Tổng hợp dimenhydrinat từ 8-clorotheophyllin và diphenhydramin
Hình 3. Tổng hợp dimenhydrinat từ 8-clorotheophyllin và diphenhydramin
Khảo sát các thông số tối ưu ảnh hưởng đến hiệu suất phản ứng như: lượng diphenhydramin sửa dụng, dung mơi, thể tích dung mơi, nhiệt độ phản ứng. Sau đó nâng cấp cỡ lơ lên quy mơ 50 g và 500 g/mẻ. Sản phẩm
được kiểm nghiệm theo tiêu chuẩn USP 37. Độ tinh khiết sản phẩm được kiểm tra bằng nhiệt độ nóng chảy, sắc ký lớp mỏng. Cấu trúc sản phẩm được xác định bằng khối phổ, phổ UV-Vis, Phổ 1H-NMR và 13C-NMR.
Phần ứng dụng bào chế viên nén dimenhydrinat 50 mg
Xây dựng và thẩm định quy trình định lượng dimenhydrinat: khảo sát các yếu tố về độ đúng, độ lặp lại và khoảng tuyến tính.
Đánh giá viên đối chiếu Apo- Dimenhydrinat sau đó xây dựng tiêu chuẩn nghiên cứu cho viên dimenhydrinat của quy trình.
Sàng lọc tá dược chọn phương pháp bào chế phù hợp tiến hành bào chế viên nén dimenhydrinat 50 mg chọn công thức phù hợp để tiến hành nâng cấp cỡ lô lên quy mơ 10000 viên.
Đánh giá độ giải phóng hoạt chất so với viên đối chiếu. Cuối cùng, xây dựng tiêu chuẩn cơ sở cho viên dimenhydrinat 50 mg.