Chƣơng 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.3. TỔNG QUAN VỀ GEN AhR
Gen AhR ở ngƣời có kích thƣớc khoảng 50 kb, nằm trên vai ngắn của nhiễm sắc thể số 7 (7p21.1), gen gồm 11 exon và 10 intron, mã hóa protein AhR có 848 amino acid [161]. Có 120 đa hình đơn nucleotide (SNP - Single Nucleotide Polymorphism) trong vùng mã hóa của gen AhR đƣợc công bố trên cơ sở dữ liệu của Trung tâm Quốc gia về Thông tin công nghệ sinh học, Mỹ (NCBI - National Center for Biotechnology Information) [159].
Hình 1.5. Sơ đồ vị trí và cấu trúc gen AhR [161]
(A) Vị trí gen AhR trên nhiễm sắc thể số 7 (vị trí mũi tên màu đỏ), nguồn
http://www.genecards.org/. (B) Các exon của gen AhR (từ 1 đến 11) tương ứng mã hóa các vùng chức năng của thụ thể AhR: bHLH (basic Helix-Loop-Helix), LBD (Ligand Binding Domain), TAD (Transcriptionally Active Domain), PAS (Per-ARNT-Sim). (C) Cấu trúc gen AhR bao gồm 11 exon (các vị trí ghi số từ 1 - 11) và 10 intron (các vị trí ký hiệu bằng chữ, từ A - J). Vị trí ATG: mã mở đầu. Hộp trắng hai đầu: vùng khơng mã hóa của gen.
Các SNP gen AhR của ngƣời chủ yếu có ở exon 10, là vùng mã hóa miền hoạt hóa của thụ thể AhR, đóng vai trị điều hịa sự biểu hiện của các gen đích. Các exon khác của gen AhR chứa SNP đƣợc biết về chức năng nhƣ exon 2 (mã hóa vùng bHLH), exon 4 (mã hóa vùng PAS), exon 7 (mã hóa vùng liên kết phối tử) [159, 161]. Một số SNP cũng đƣợc phát hiện trong trình tự liền kề đầu 5’ [157]. Một đa hình trong vùng intron của AhR (IVSI+4640 G/A) đƣợc đánh giá là có liên quan đến nguy cơ bệnh Lympho non-Hodgkin [130]. Cho đến nay mới chỉ có một số ít các biến thể di truyền gen AhR đƣợc đánh giá vai trò chức năng gây ra các thay đổi nhạy cảm đối với độc tính của dioxin và các hợp chất tƣơng tự dioxin [159].
1.3.2. Vai trị của đa hình gen AhR trong đáp ứng dioxin và các chất ơ nhiễm mơi trƣờng mơi trƣờng
Đa hình gen AhR ở ngƣời phụ thuộc vào giới tính và chủng tộc ngƣời [193]. Đa hình gen AhR có thể ảnh hƣởng lớn đến chức năng của thụ thể AhR bằng cách thúc đẩy hoặc kìm hãm hoạt động của thụ thể AhR [159]. Mức độ biểu hiện của chính gen AhR cũng bị ảnh hƣởng bởi đa hình gen AhR [72]. Có nhiều nghiên cứu in vitro trên tế bào ngƣời, nghiên cứu in vivo trên động vật thực nghiệm, cùng với
các điều tra dịch tễ đƣợc tiến hành trên quần thể ngƣời phơi nhiễm dioxin cho thấy sự đáp ứng của cơ thể với chất độc có thể liên quan đến đa hình gen AhR [50]. Trong một nghiên cứu đánh giá mức độ biểu hiện gen AhR ở những ngƣời phơi nhiễm dioxin sống trên 10 năm ở khu vực lân cận sân bay Đà nẵng đã cho thấy, sự biểu hiện gen AhR tăng hơn 16,39 lần (p<0,05) ở những ngƣời phơi nhiễm dioxin so với những ngƣời không phơi nhiễm dioxin [133]. Các nghiên cứu trên động vật thực nghiệm cũng đã chỉ ra sự khác biệt về độ nhạy cảm với độc tính dioxin giữa các lồi và các chủng là do đa hình gen AhR [122, 159, 201]. Nghiên cứu trên chuột cho thấy, đa hình gen AhR có ảnh hƣởng lớn đến ái lực liên kết của thụ thể AhR với phối tử và hoạt động phiên mã của gen AhR [150]. Ở những khu vực bị ô nhiễm nặng, mức độ dioxin cao trong đất, nƣớc và chuỗi thức ăn thì gia tăng tỷ lệ của tất cả các loại ung thƣ [149]. Mặc dù ô nhiễm môi trƣờng và dioxin làm gia tăng nghiêm trọng tỷ lệ ung thƣ, vẫn có nhiều cƣ dân sống trong vùng ơ nhiễm lại không
mắc ung thƣ hay các bệnh liên quan đến dioxin. Điều này đƣợc giải thích dựa trên cơ sở ái lực liên kết giữa dioxin với thụ thể AhR, ngƣời ta cho rằng sự khác biệt giữa các cá thể trong nhạy cảm với dioxin có thể là do: (i) - Các đa hình gen AhR khác nhau mã hóa các thụ thể có ái lực khác nhau với dioxin. (ii) - Các phối tử khác nhau có trong tế bào hay trong môi trƣờng đã cạnh tranh với dioxin để liên kết với thụ thể AhR [159]. Đa hình gen AhR liên quan đến ức chế tạo kháng thể IgM ở các tế bào cảm ứng dioxin [95].
Các SNP trên exon 10 gen AhR ở ngƣời tạo ra các biến thể protein AhR bị mất khả năng gây cảm ứng biểu hiện gen Cyp1A1 ở các tế bào Hepa1 đƣợc xử lý
TCDD [193] cũng nhƣ làm suy giảm cảm ứng biểu hiện các gen CYP1A2 và CYP1B1 ở dòng tế bào B ngƣời xử lý với TCDD [193]. Sự rối loạn hoạt động
chứng năng của protein AhR có thể dẫn đến phát sinh các bệnh mạn tính về da [185]. Tính nhạy cảm của cá thể đối với tác động gây hại, đặc biệt ảnh hƣởng lên chức năng sinh sản của nam giới, do phơi nhiễm các chất hữu cơ khó phân hủy phụ thuộc đa hình gen AhR [22]. Đa hình gen AhR đƣợc cho là có ảnh hƣởng làm giảm sự nhạy cảm và ái lực của thụ thể AhR với các phối tử [30, 52]. Mức độ biểu hiện và đa hình gen AhR ảnh hƣởng đến sự nhạy cảm và tiến triển bệnh mạch vành ở quần thể ngƣời Trung Quốc [77]. Đa hình gen AhR có liên quan đến biểu hiện nghiêm trọng hơn bệnh to cực (acromegaly) và tăng kích thƣớc khối u tuyến yên ở những bệnh nhân sống trong khu vực tiếp xúc với các chất ô nhiễm công nghiệp. Những ngƣời hút thuốc có nguy cơ bị bệnh mạch vành cũng đƣợc cho là có liên quan đến đa hình gen AhR [195].
Chức năng của AhR là điều hòa biểu hiện nhiều gen tham gia đảm nhiệm các chức năng sinh lý quan trọng của cơ thể. Đa hình gen AhR có thể ảnh hƣởng lớn đến chức năng của thụ thể AhR. Việc nghiên cứu đa hình gen AhR là cần thiết, làm cơ sở cho những hiểu biết về tiềm năng hoạt động của thụ thể AhR cũng nhƣ sự khác biệt giữa các cá thể trong nhạy với các chất độc hại từ môi trƣờng.