a) Tỷ lệ bệnh nhân gặp ADE
Tỷ lệ bệnh nhân gặp ADE chung của phác đồ 1e, 1f là 59,7%. Tỷ lệ gặp ADE của phác đồ 1e là 52,1% phác đồ 1f là 61,5%. Test log rank cho p=0,363 (>0,05) do đó tỷ lệ bệnh nhân gặp ADE không có sự khác biệt về thống kê giữa 2 phác đồ. So với nghiên cứu của Đào Xuân Thức năm 2013 [6] tỷ lệ bệnh nhân gặp ADR trong mẫu nghiên cứu là 43,4%, trong đó, tỷ lệ bệnh nhân gặp ADR theo từng phác đồ 1e, 1f lần lượt là 31,2%, 37,2%. Nghiên cứu hồi cứu của Nguyễn Văn Kính năm 2010 [12] ghi nhận phản ứng có hại trên bệnh nhân điều trị phác đồ 1a-1b , 1c-1d với thời gian theo dõi trung bình 178 tuần (hơn 3 năm), tỷ lệ gặp ADR lần lượt là 50,0% và 59,1% [8]. Nghiên cứu của Lê Ngọc Diệp và cộng sự trên bệnh nhân điều trị phác đồ 1a-1b sau 8 tuần điều trị, tỷ lệ bệnh nhân gặp ADR là 67,4% [7].
Sự khác biệt về tỷ lệ gặp ADE giữa các nghiên cứu này là do trong nghiên cứu của chúng tôi tỷ lệ biến cố là ADE trong khi kết quả nghiên cứu khác là các ADR. Một số lượng tương đối lớn các ADE ghi nhận tăng ASAT, ALAT trên bệnh nhân có tăng ASAT, ALAT ngay từ ban đầu hoặc bệnh nhân có nhiễm
HBV, HCV. Mặt khác, kết quả tỷ lệ gặp ADE các nghiên cứu có sự khác biệt có thể do sự khác biệt về phác đồ điều trị, thời gian theo dõi bệnh nhân.
Số ADE trung bình trên mỗi bệnh nhân phác đồ 1f (TDF/3TC/EFV), 1e (TDF+3TC+NVP) tương ứng là 1,27; 1,41. So sánh với kết quả nghiên cứu của Đào Xuân Thức 2013 [6] ADR trung bình trên mỗi bệnh nhân phác đồ 1a (d4T/3TC/NVP), 1b (d4T/3TC/EFV) 1d (AZT/3TC/EFV) lần lượt là 1,7; 1,8; 1,7 thì số ADE trung bình trên mỗi bệnh nhân phác đồ 1f (TDF/3TC/EFV), 1e (TDF+3TC+NVP) thấp hơn. Phác đồ 1e, 1f là hai phác đồ bậc 1 ưu tiên đầu tiên trong hướng dẫn sửa đổi mới của Bộ Y tế [3]. Như vậy, việc chuyển đổi phác đồ điều trị của Bộ Y Tế bước đầu đã có hiệu quả trong việc làm giảm số ADE/bệnh nhân khi điều trị thuốc ARV.
Xác suất gặp ADE tích lũy theo thời gian điều trị ước tính theo mô hình phân tích Kaplan-Meier trong hình 3.1 (65%) cao hơn tỷ lệ gặp ADE đã đề cập ở trong bảng 3.13 (59,7%). Trong nghiên cứu này thời gian theo dõi điều trị của bệnh nhân rất khác nhau do vậy thuật toán thông thường không cho ta ước tính một cách hợp lý.
Cũng từ đồ thị trong hình 3.1 ta có thể ước lượng xác suất gặp ADE ở bệnh nhân điều trị ARV sau 24 tháng xấp xỉ khoảng 65% (95% khoảng tin cậy là 57%-74%), trong khi xác suất tích lũy sau 66 tháng là 100%, tức là nguy cơ gặp ít nhất một ADE 24 tháng điều trị là 65%. Ước lượng thời gian sau 24 tháng sẽ ít ước lượng hơn do số bệnh nhân theo dõi đã giảm đi nhiều và và số biến cố xảy ra ít.
ADE thường gặp nhất ghi nhận từ nghiên cứu này là tổn thương gan chiếm tỷ lệ cao nhất (40,1%), tiếp đến là ban da (11,9%), suy thận (10,3), mệt mỏi (8,5). Các ADE khác chiếm tỷ lệ nhỏ hơn.
b) Tỷ lệ gặp các ADE theo hệ cơ quan.
Kết quả từ bảng 3.14 cho thấy tỷ lệ bệnh nhân gặp ADE gây rối loạn hệ gan-mật chiếm tỷ lệ cao nhất (40,1%), tiếp đến là các rối loạn về da và mô
dưới da (15,7%), hệ thận tiết niệu (10,7), rối loạn tổng quát cơ thể (8,5%), rối loạn trên hệ tiêu hóa (8,2%) rối loạn tâm thần (7,2%). Các rối loạn trên các hệ cơ quan khác chiếm tỷ lệ nhỏ hơn.
Tỷ lệ rối loạn hệ gan mật cao hơn trong nghiên cứu của Đào Xuân Thức năm 2013 các rối loạn trên hệ gan-mật (tăng ALAT, ASAT) với tỷ lệ 20,9% [6]. Tỷ lệ gặp các rối loạn trên hệ gan-mật ghi nhận trên bệnh nhân điều trị phác đồ 1e, 1f lần lượt là 23,4%, 24,2%. Sự khác biệt về tỷ lệ gặp các ADE dụng trên hệ gan mật ở phác đồ 1e, 1f trong các nghiên cứu có thể do thời gian theo dõi khác nhau và thời gian xuất hiện rối loạn trên hệ gan-mật muộn, các yếu tố nguy cơ tiềm tàng khác nhau có HBV(+), HCV(+), đang được điều trị lao….
Các rối loạn thường gặp khác như rối loạn da và mô dưới da ban da với tỷ lệ 15,5 %. Tỷ lệ này cũng tương đồng với nghiên cứu của Đào Xuân Thức năm 2013 [6] tỷ lệ rối loạn về da (phát ban, mẩn ngứa và ngứa) chiếm 14,3 [6]. Tỷ lệ gặp những rối loạn về da và mô dưới da trong nghiên cứu này cũng gần tương đương với kết quả trong nghiên cứu của Nguyễn Văn Kính năm 2009 (13,9%) [8].
c) Xử trí và hậu quả của các ADE
Trong số 230 bệnh nhân điều trị thuốc ARV gặp ADE, hậu quả của ADE rất khác nhau: từ ADE nhẹ, thoáng qua sẽ tự mất mà không cần phải xử trí cho đến các ADE ảnh hưởng lớn đến chất lượng cuộc sống và tuân thủ điều trị của bệnh nhân buộc phải dùng các thuốc điều trị triệu chứng, truyền máu, làm thêm các xét nghiệm, nhập viện…Nhiều trường hợp bệnh nhân, hậu quả của ADE ảnh hưởng đến quá trình điều trị thuốc ARV, buộc bệnh nhân phải thay đổi phác đồ điều trị, tạm ngừng phác đồ để theo dõi sau đó thay đổi phác đồ điều trị mới. Số bệnh nhân được xử trí với tỷ lệ thấp (13,9%), điều này cũng có thể do bác sĩ chưa tích cực ghi nhận vào bệnh án các xử trí liên quan đến ADE nhẹ như tư vấn cho các bệnh nhân mất ngủ, ác mộng, khó
chịu… hoặc các ADE chủ yếu ở mức độ nhẹ không cần xử trí. Trong các bệnh nhân được xử trí chỉ có 3,1% số bệnh nhân phải thay đổi điều trị thuốc ARV nguyên nhân do ADE. Tỷ lệ này thấp hơn so với nghiên cứu của Đào Xuân Thức năm 2013 (18,5%). Điều này có lẽ do nghiên cứu của Đào Xuân Thức thực hiện trên tất cả các phác đồ bậc 1 trong khi nghiên cứu này chỉ thực hiện trên phác đồ 1e (TDF/3TC/NVP), 1f (TDF/3TC/EFV).
Có lẽ các trường hợp được xử trí bệnh nhân đều gặp ADE nặng giải thích tỷ lệ phải nhập viện liên quan đến ADE 56,3% số bệnh nhân phải đổi phác đồ.
4.2.2. Các ADE thường gặp của các bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu.
a) Tỷ lệ bệnh nhân bị ADE thường gặp của các bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu
• Tổn thương gan
Xác suất gặp tổn thương gan tích lũy 24 tháng điều trị ước tính theo mô h́nh phân tích Kaplan-Meier trong h́nh 3.3 (37%), trong khi xác suất tích lũy sau 84 tháng là 84,3%, tức là có đến 43,9% số bệnh nhân gặp tổn thương gan trong nghiên cứu đều xuất hiện tổn thương gan trong 24 tháng điều trị đầu tiên.
• Ban dị ứng
Sau 24 tháng điều trị xác suất gặp ban dị ứng ở bệnh nhân là 10% (95% khoảng tin cậy là 7%-13%). Xác suất không thay đổi sau 92 tháng điều trị. Như vậy có 100% bệnh nhân trong nghiên cứu này đều xuất hiện trong vong 24 tháng đầu tiên.
• Suy thận
Xác suất bệnh nhân gặp suy thận là 10,3%, tần số tích lũy ước tính theo mô hình phân tích Kaplan-Meier trong hình 3.3 sau 2 năm là 11% (95% khoản tin cậy là 5-18%). Con số này cao hơn tỷ lệ gặp suy thận đã đề cập ở trong hình 3.2. (10,3 %), sở dĩ như vậy vì trong nghiên cứu này thời gian theo
dõi điều trị của bệnh nhân rất khác nhau từ mà thuật toán thông thường không cho phép ước tính một cách hợp lý. Cũng từ đồ thị này ta có thể ước lượng xác suất gặp suy thận ở bệnh nhân điều trị ARV sau 24 tháng xấp xỉ là 11,3% tương ứng 30/33 (90,9%) bệnh nhân nhân gặp suy thận trong nghiên cứu này đều xuất hiện suy thận trong 24 tháng điều trị đầu tiên.
Các ADE trên thận chủ yếu ở mức độ nhẹ, có hồi phục. Tỷ lệ này cao hơn nhiều so với kết quả của Đào Xuân Thức năm 2013, theo đó, tỷ lệ tăng creatinin là 1,5%. Nghiên cứu của Đào Xuân Thức có thời gian theo dõi bệnh nhân ngắn (6 tháng) trong khi theo hướng dẫn của Bộ Y tế quy định tần suất để làm xét nghiệm đánh giá chức năng thận là 6 tháng/lần nên nghiên cứu đó chưa ghi nhận đầy đủ được ADR trên thận.
Tỷ lệ này cũng cao hơn ghi nhận của Patel và cộng sự theo dõi trên
1.271 bệnh nhân bắt đầu điều trị ARV bằng phác đồ có TDF. Kết quả đã ghi
nhận được 83 bệnh nhân (6,53%) có rối loạn chức năng thận, trong đó 79 bệnh
nhân suy giảm độ thanh thải creatinine huyết thanh và 5 bệnh nhân có biểu hiện hội chứng Fanconi [33]. Thời gian trung bình xuất hiện biến cố trên thận là 154 ngày (15 ngày - 935 ngày). Giá trị creatinin huyết thanh trở lại bình thường (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
trong tất cả các bệnh nhân sau khi ngừng TDF. 5 bệnh nhân có biểu hiện hội
chứng Fanconi không có thay đổi trong creatinin huyết thanh. Tỷ lệ này cũng
cao hơn nghiên cứu của Harris trên 322 bệnh nhân sử dụng phác đồ có TDF cho thấy sau 6 tháng, 7% đã có hiện tượng tăng creatinin đáng kể nhưng hầu hết không gặp bất kỳ triệu chứng của độc tính nghiêm trọng trên thận, và sau một năm có 1% số bệnh nhân đã phải ngừng điều trị do biến cố trên thận liên quan đến thuốc [31].
Tỷ lệ biến cố trên thận trong nghiên cứu thấp hơn nhiều so với ghi nhận của Maricelle và cộng sự năm 2012 [35] trên 111 bệnh nhân không bị suy thận hoặc suy thận ở mức độ 1, không dùng các thuốc độc với thận trong
vòng 1 tháng trước nghiên cứu có sử dụng phác đồ điều trị HIV/AIDS. Tần số tích lũy suy thận độ 2 sau 2 năm điều trị là 48,8% và ở độ 3 là 5,8 %.
Các nghiên cứu khác nhau có tỷ lệ bệnh nhân bị suy thận khác nhau có lẽ là do cỡ mẫu khác nhau, thời gian nghiên cứu khác nhau, tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân cũng khác nhau.
b) Mức độ nghiêm trọng của các ADE thường gặp
Bệnh nhân điều trị thuốc ARV bị tổn thương gan có số lượng nhiều 128/319 bệnh gặp ADE nhân (tương đương 40,1%), tuy nhiên mức độ nghiêm trọng chủ yếu chỉ ở mức độ nhẹ mức độ 1 (60,9%) và 2 (30,5%). Với tổn thương gan ở mức độ này hoạt động của bệnh nhân không bị hạn chế, không cần can thiệp hoặc can thiệp ở mức tối thiểu. Tỷ lệ ADE bệnh nhân bị tổn thương gan ở mức độ 3,4 thấp. Kết quả này cũng phù hợp với kết quả nghiên cứu của Đào Xuân Thức năm 2013 theo đó, bệnh nhân điều trị thuốc ARV có enzym gan tăng (ALAT, ASAT) có số lượng nhiều (102/588 bệnh nhân có tăng ALAT (tương đương 17,3%) và 53/588 bệnh nhân có tăng ASAT (tương đương 9%)), tuy nhiên mức độ nghiêm trọng chủ yếu chỉ ở mức độ nhẹ (mức độ 1 và 2) [6].
Suy thận cũng được ghi nhận ở 33 bệnh nhân (tương đương 10,1%). Mức độ suy thận chủ yếu là độ 1 (48,4%), độ 2 (45,5%), độ 3 (6,1%). Đa số bệnh nhân gặp suy thận độ 1,2 suy thận có hồi phục. Chỉ có 2 bệnh nhân suy thận ở độ 3. Đa số các bệnh nhân không cần hiệu chỉnh liều hoặc chức năng thận trở về bình thường sau khi hiệu chỉnh liều.
Số bệnh nhân gặp ADE phát ban, mẩn ngứa 38/319 bệnh nhân (tương đương 11,9 %). Trong đó, chủ yếu bệnh nhân gặp tác dụng KMM ở mức độ nhẹ 1,2 (mức 1 là 62,3%; mức 2 là 26,3%). Kết quả nghiên cứu về tỷ lệ cũng phù hợp so với Đào Xuân Thức năm 2013 [6] tỷ lệ bệnh nhân bị phát ban, mẩn ngứa 12%. Tuy nhiên mức độ nghiêm trọng thì nghiên cứu này thấp hơn mức nghiêm trọng 3 chiếm tỷ lệ 6,1% so với 18,9% của Đào Xuân Thức.