Năm 27 tuổi Lờ Quý Đụn bắt đầu sự nghiệp quan trường. Điều này được đỏnh dấu bằng việc ụng thi Hội, r i thi Đỡnh đều đỗ đầu (Đỡnh nguyờn Bảng Nhón) khoa thi Nhõm Thõn Cảnh Hưng 13 (1752). Sau khi thi đỗ, ễng được bổ nhiệm chức Thị thư ở Hàn lõm viện, bắt đầu cuộc đời vừa làm chớnh trị, vừa làm khoa học của ễng.
Lờ Quý Đụn tuy làm quan đến chức B i tụng (Phú Tể tướng), Hành Tham tụng (Quyền Tể tướng) trong phủ chỳa Trịnh, nhưng nhỡn chung sự nghiệp chớnh trị của ụng khụng đắc ý và ớt được nhắc đến. Cũn về đường khoa học thỡ ụng rất thành đạt. Với khối lượng tri thức thu thập được, với những sỏch vở ụng biờn soạn ra, ụng đó đạt tới đỉnh cao của trớ tuệ thời bấy giờ. Niờn
biểu Lờ Qỳy Đụn cho thấy ụng là người đặc biệt năng động, đi nhiều, đọc nhiều và viết nhiều. Chớnh sự năng động đú đó giỳp ụng tiếp cận được với nhiều kiến thức mới để qua đú tớch luỹ và sỏng tạo. Tri thức trong sỏch vở và kinh nghiệm phong phỳ của cuộc sống mà ụng tớch luỹ được trong 58 năm sống, học tập và làm việc đó giỳp ụng trở thành "nhà bỏc học lỗi lạc của Việt Nam dưới thời phong kiến" (chữ d ng của Giỏo sư Võn Tõn).
b. Lờ Quý Đụn đó lần lượt trải qua cỏc chức vụ: - Hàn lõm viện Thị thư (1752),
- Hàn lõm viện Thừa chỉ sung Toản tu Quốc sử quỏn (1754),
- Thanh tra ở trấn Sơn Nam, Tri bỡnh phiờn phủ chỳa, Hiệp đ ng quõn sự ở Sơn Tõy, Tuyờn Quang, Hưng Hoỏ (1756),
- Hàn lõm viện Thị giảng (1757),
- Phú sứ c a Sứ bộ Đại Việt đi sứ nhà Thanh, Trung Quốc (1760 - 1762),
- Hàn lõm viện Thừa chỉ, Học sĩ Bớ thư cỏc (1762), - Đốc đ ng xứ Kinh bắc (1764),
- Tham chớnh xứ Hải Dương (1765),
- Thị thư Bớ thư cỏc, kiờm Tư nshiệp Quốc tử giỏm (1767 -1769),
- Tỏn lý quõn vụ, Cụng bộ Hữu thị lang, Thi phú Đụ ngự sử (1770 - 1772),
- Bổi tụng (1773),
- C ng được trao quyền giữ Thăng Long khi Chỳa Trịnh cụng cỏn phớa Nam (1774),
- Lại bộ Tả thị lang, Quốc sử quỏn Tổng tài, Hành Đụ ngự sử (1775) - Hiệp trấn Tham tỏn quõn ca Thuận hoỏ (1776),
- Nhập nội B i tụng, Hộ bộ Tả thị lang, Hành Đụ ngự sử kiờm Tế tửu Quốc tử giỏm (1777),
- Hữu hiệu điểm, Hành Tham tụng (1778), - Quốc sử quỏn Tổng tài lần 2 (1781), - Hiệp trấn Nghệ An (1783),
- Cụng bộ Thượng thư (1784).
Tổng cộng 19 lần thay đổi vị trớ làm việc với rất nhiều lĩnh vực: văn, vừ, kinh tế, chớnh trị, ngoại giao, giỏo dục... trong đú:
- Làm việc ở Hàn lõm viện 4 lần vào cỏc năm 1752, 1754, 1757, 1767 - 1769.
- Làm việc ở Quốc sử quỏn 3 lần vào cỏc năm 1754, 1775, 1781. - Làm việc ở Bớ thư cỏc 2 lần vào cỏc năm 1752, 1767.
- Đi sứ 1 lần từ năm 1760 đến năm 1762.
- Làm quan chức lónh đạo ở Quốc tử giỏm 2 lần vào cỏc năm 1767 - 1769, 1777.
- Làm quan chức trang Phủ Chỳa nhiều lần vào cỏc năm 1756, 1764, 1770 - 1772, 1773, 1774, 1776, 1778, 1783.
- Làm ở Vừ ban 4 lần vào cỏc năm 1756, 1770 - 1772, 1776, 1783. ễng từ quan về quờ hương Diờn Hà sống từ năm 1765 đến năm 1767. ễng mất tại quờ mẹ (Xó Tiờn Nội, huyện Duy Tiờn, tỉnh Hà Nam) khi đang trờn đường từ Nghệ An về kinh đụ nhận chức Thượng thư bộ Cụng vào ngày 14 thỏng 4 năm Giỏp Thỡn, niờn hiệu Cảnh Hưng năm thứ 45 (1- 5 - 1784), thọ 58 tuổi.
Quỏ trỡnh làm việc nờu trờn của Lờ Quý Đụn chứng tỏ ụng là người năng động, hiểu biết và cú khả năng giải quyết cụng việc trờn nhiều lĩnh vực. Triều đỡnh thay đổi vị trớ làm việc của ụng nhiều lần, lần sau cao hơn lần trước hoặc quan trọng hơn lần trước chứng tỏ triều đỡnh rất coi trọng ụng, cần cỏi bản lĩnh và năng lực làm việc của ụng. Đõy cũng là điều kiện giỳp ụng cú được nhiều cơ hội tiếp xỳc thực tiễn xó hội được nhiều để thu thập cỏc tri thức cần thiết. Cũng chớnh việc phải thay đổi cụng việc nhiều lần đũi hỏi ụng phải học hỏi, tỡm hiểu nhiều lĩnh vực để thớch ứng và giải quyết cụng việc mới.