1.1. LÝ THUYẾT VỀ QUÁ TRÌNH KẾT TINH
1.1.4. Hiện tượng đa cấu trúc
1.1.4.1. Hệ đa cấu trúc và q trình chuyển hóa cấu trúc Nhiệt động học
Trong điều kiện với nhiệt độ và áp suất xác định ngoại trừ điểm chuyển cấu trúc, chỉ có một cấu trúc bền theo nhiệt động học. Tất cả những cấu trúc khơng bền có khuynh hướng chuyển sang cấu trúc bền hơn, là cấu trúc có năng lượng tự do thấp hơn tại nhiệt độ khảo sát. Nếu cấu trúc II bền hơn cấu trúc I, khi đó hóa thế ( ) trong pha rắn II sẽ thấp hơn trong pha rắn I ( ).
19
Ở điều kiện dưới trạng thái cân bằng, đối với pha có tương tác với dung dịch bão hịa, hóa thế là khơng đổi đối với mỗi phần trong pha rắn và trong dung dịch, do đó ta có thể viết:
= = ln (1.13)
= = ln (1.14)
Trong đó là hóa thế tiêu chuẩn vàa là hoạt độ.
Do đó, ta có:
< (1.15)
Và khi đó, do nồng độ và hoạt độ tỉ lệ với nhau nên:
< (1.16)
Điều này dẫn đến một kết luận quan trọng là: tại một nhiệt độ xác định, pha bền hơn ln ln có độ hịa tan thấp hơn trong bất kỳ dung môi nào. Tương tự, tại điều kiện áp suất nhất định, pha bền hơn ln ln có điểm nóng chảy cao hơn.
Hai giản đồ độ hịa tan tiêu biểu với các tác chất có tính lưỡng cấu trúc bao gồm hệ monotropic và hệ enantiotropic được biểu diễn ở hình 1.10. Trong hình 1.10.(a) ta thấy dạng II, dạng có độ hịa tan thấp hơn, là dạng bền hơn so với dạng I. Hệ đa cấu trúc mà khi thay đổi nhiệt độ và áp suất, khơng có sự chuyển đổi qua lại giữa dạng bền hơn so với dạng kém bền (dạng II luôn bền hơn dạng I ở mọi nhiệt độ và áp suất) được gọi là hệ monotropic. Trong hình 1.10.(b) mơ tả độ hịa tan theo nhiệt độ của hệ enantiotropic. Dạng II bền hơn tại nhiệt độ dưới nhiệt độ chuyển tiếp T và dạng I sẽ bền hơn nếu trên nhiệt độ T này. Tại nhiệt độ chuyển tiếp, cả hai dạng cấu trúc đều có cùng độ hịa tan và q trình chuyển đổi thuận nghịch này giữa hai dạng cấu trúc đều có cùng độ hịa tan và q trình chuyển đổi thuận nghịch này giữa hai dạng cấu trúc I và II trong hệ enantiotropic xảy ra là do sự thay đổi của nhiệt độ.
20
Hình 1.10. Đường cong độ hịa tan của tinh thể đa cấu trúc theo nhiệt độ
Sự tồn tại đa cấu trúc tinh thể phản ánh nhiều cách sắp xếp của các phân tử, nguyên tử hay ion mạng tinh thể với mục tiêu tối ưu hóa thấp nhất năng lượng tự do tại một điều kiện kết tinh nhất định. Hình 1.10 cho thấy có thể thu được các sản phẩm rắn với cấu trúc tinh thể không bền (cấu trúc I) bằng cách kết tinh nhanh với hệ monotropic hay thay đổi nhiệt đối với hệ enantiotropic. Sự hình thành cấu trúc tinh thể không bền như vậy sẽ được tiếp nối bới q trình chuyển hóa cấu trúc tinh thể từ trạng thái khơng bền về trạng thái bền nhất để hệ có thể đạt trạng thái cân bằng.
Trong q trình chuyển hóa cấu trúc, các phân tử trong cấu trúc tinh thể khơng bền sẽ sắp xếp thay đổi vị trí để hình thành một cấu trúc mới có năng lượng thấp hơn. Năm 1897, Ostwald cơng bố định luật trang thái, trong đó cấu trúc tinh thể khơng bền sẽ được hình thành trước tiên, tiếp theo sau là các quá trình chuyển đổi cấu trúc để đạt trạng thái cấu trúc bền hơn, sau mỗi giai đoạn chuyển tiếp cấu trúc, năng lượng tự do của hệ sẽ giảm cho đến khi đạt trạng thái cân bằng.
Quá trình chuyển cấu trúc không phải luôn diễn ra mặc dù hệ thống đang ở điều kiện mà theo lý thuyết cho phép quá trình này diễn ra. Q trình chuyển hóa cấu trúc chỉ có thể chắc chắn diễn ra nếu có sự hiện diện của pha rắn bền hơn từ tinh thể được cho thêm vào dung dịch hoặc từ mầm tinh thể của cấu trúc này được tạo ra trong quá trình kết tinh. Tốc độ q trình chuyển cấu trúc có thể chịu tác động bới các yếu tố như: sự chậm lại của q trình hịa tan cấu trúc tinh thể khơng bền, sự hiện diện của các tạp chất hay phụ gia có vai trị như các chất ức chế.
21
Như vậy q trình chuyển hóa cấu trúc có thể diễn ra trong dung dịch (chuyển hóa tái tạo) và trong pha rắn (chuyển hóa thay thế).
Chuyển hóa tái tạo
Sự chuyển đổi cấu trúc chỉ có thể được thực hiện thơng qua sự hịa tan của một cấu trúc và sự tái thiết lập của cấu trúc cịn lại. Chuyển hóa tái tạo rất phổ biến trong các hệ kết tinh từ dung dịch, trong đó các tinh thể có cấu trúc khơng bền sẽ bị hịa tan vào dung dịch, từ dung dịch các tinh thể có cấu trúc bền sẽ được hình thành và phát triển. Trong khi quá trình kết tinh của hệ đa cấu trúc diễn ra, sự hiện diện của các phân tử pha lỏng bao quanh các tinh thể rắn thường có tác dụng thúc đẩy cho q trình chuyển cấu trúc diễn ra, do đó q trình chuyển hóa tái tạo thường diễn ra ở nhiệt độ thấp hơn so với q trình chuyển hóa thay thế. Q trình chuyển hóa tái tạo diễn ra bao gồm ba quá trình:
- Sự hình thành mầm của cấu trúc bền hơn (thường là mầm dị thể hoặc tinh thể cho thêm vào) và sự phát triển của cả hai dạng mầm tinh thể cho đến khi đạt tới độ hòa tan bão hịa của dạng khơng bền.
- Q trình hịa tan của các tinh thể khơng bền.
- Q trình phát triển của tinh thể bền thơng qua q trình truyền khối trong dung dịch.
Sự tạo mầm tinh thể của dạng bền hơn có thể diễn ra trên bề mặt của tinh thể dạng khơng bền đã hình thành trong dung dịch. Khi quá trình hình thành mầm tinh thể bền đã bắt đầu, quá trình phát triển của các tinh thể này sẽ làm cho nồng độ của dung dịch giảm dần. Nếu nồng độ của dung dịch giảm về thấp hơn nồng độ hòa tan bão hòa của tinh thể dạng khơng bền, lúc này sẽ diễn ra q trình hịa tan các tinh thể dạng khơng bền và sự phát triển của các tinh thể dạng bền được thúc đẩy. Quá trình hịa tan của các tinh thể khơng bền và phát triển của các tinh thể bền phụ thuộc rất lớn vào độ tan bão hòa của hai dạng cấu trúc. Sự chênh lệch độ tan của dạng không bền so với dạng bền càng lớn, q trình chuyển hóa cấu trúc càng được thúc đẩy và diễn ra càng nhanh.
Chuyển hóa thay thế
Các phân tử của một cấu trúc tinh thể không bền sẽ dịch chuyển để đạt trạng thái cấu trúc bền hơn. Quá trình này được thực hiện ngay trong trạng thái pha rắn mà không làm vỡ
22
các cấu trúc của tinh thể mẹ (tinh thể không bền). Đối với các hợp chất hữu cơ q trình chuyển hóa thay thế thường diễn ra gần với nhiệt độ nóng chảy của hợp chất.
Động lực học của q trình chuyển hóa cấu trúc
Chuyển đổi cấu trúc qua trung gian dung mơi (chuyển hóa tái tạo): trong đó cấu trúc tinh thể khơng bền sẽ hịa tan vào dung dịch, từ dung dịch cấu trúc tinh thể bền sẽ được hình thành và phát triển. Quá trình chuyển đổi cấu trúc tinh thể trong dung dịch có năng lượng hoạt hóa thấp hơn so với q trình chuyển đổi cấu trúc trong pha rắn (chuyển hóa thay thế), do vậy q trình chuyển đổi cấu trúc trong dung dịch thường xảy ra ở nhiệt độ thấp hơn so với nhiệt độ nóng chảy Tm.
Khi một cấu trúc tinh thể bền tiếp xúc với dung dịch mẹ có độ bão hịa cao hơn so với nó thì tinh thể này sẽ phát triển. Sự phát triển của cấu trúc II sẽ làm giảm nồng độ dung dịch xuống dưới q mức bão hịa của cấu trúc khơng bền I, điều này khiến cho cấu trúc không bền I bị hịa tan. Như vậy, q trình hịa tan cấu trúc khơng bền I là động lực của quá trình hình thành và phát triển của cấu trúc bền II. Quá trình chuyển đổi từ cấu trúc I sang II sẽ kết thúc khi tất cả cấu trúc khơng bền I được hịa tan hồn tồn và cấu trúc II không thể phát triển thêm được nữa. Dựa vào hình 1.10, có hai độ q bão hịa được xác định, trong đó độ quá bão hòa thứ nhất được xác định cho dạng cấu trúc bền II: σ = (x- xII)/xII.
Trong khi đó, độ q bão hịa thứ hai được xác định là độ quá bão hòa vào lúc bắt đầu của q trình chuyển hóa σI,II = (xI- xII)/xII.
Động học của quá trình chuyển đổi cấu trúc được mơ tả thơng qua ba phương trình dưới đây:
- Sự hịa tan của cấu trúc không bền I: = - kD (σI,II- σ) (1.17)
- Sự pháttriển của cấu trúc bền II: = kG.σ (1.18)
- Sự cân bằng khối:
σ = σi – (σi - σI,II)(
, )3 – σi(
, )3 (1.19)
rI và rII là kích thước tinh thể tương ứng với dạng I và dạng II, kí hiệu i vàf đề cập cho các giá trị ban đầu và cuối cùng của các thông số liên quan và σi là độ quá bão hòa ban đầu khi tất cả các tinh thể ở cả hai dạng đều được hòa tan.
23
Giải đồng thời các phương trình này sẽ cho kết quả độ q bão hịa phụ thuộc thời gian. Q trình chuyển đổi cấu trúc từ dạng I sang dạng II được diễn giải thông qua sự thay đổi của độ quá bão hòa σ. Đầu tiên, độ quá bão hòa giảm từ giá trị tối đa (σI,II ) do sự hình thành và phát triển của dạng II. Sau đó, do sự cân bằng giữa tốc độ phát triển của dạng II và tốc độ hòa tan của dạng I dẫn đến sự khơng thay đổi của độ q bão hịa, điều này được hiển thị bằng đoạn bằng trên đồ thị. Cuối cùng, khi dạng I đã hịa tan hồn tồn, thì độ q bão hịa sẽ tiếp tục giảm tới zero do dạng II đang hồn tất q trình phát triển của nó.
Chuyển đổi cấu trúc trong pha rắn (chuyển hóa thay thế): trong quá trình tạo mầm và phát triển của tinh thể bền xảy ra ngay bên trong các tinh thể khơng bền. Q trình chuyển đổi cấu trúc theo cơ chế này thường là q trình thuận nghịch thuộc hệ enantiotropic, trong đó sản phẩm tinh thể cuối cùng sẽ phụ thuộc vào nhiệt độ kết tinh cao hơn hay thấp hơn so với nhiệt độ chuyển tiếp Tm.
Mối quan hệ giữa thể tích V đã chuyển hóa theo thời gian được biểu diễn thơng qua phương trình:
= 1- exp(-ktn ) (1.20) Giá trị n được xác định bằng 1,2 hoặc 3.
Giả sử, khi tinh thể lớn của cấu trúc không bền được phân chia thành các phần nhỏ thì sự chuyển hóa có thể bị hạn chế do một số phần nhỏ không chứa các mầm tinh thể của cấu trúc bền. Trong trường hợp này, biểu thức động học được thay đổi thành:
= 1- exp( ) (1.21) Trong đó, tn là thời gian tạo mầm.
Như vậy, q trình chuyển đổi cấu trúc đóng vai trò rất quan trọng tác động trực tiếp đến thuộc thuộc tính của sản phẩm, do vậy các q trình kết tinh cần được thiết kế đánh giá kỹ lưỡng trước khi tiến hành.
1.1.4.2. Kiểm soát cấu trúc tinh thể mong muốn trong các hệ đa cấu trúc
Kiểm soát cấu trúc tinh thể với những đặc tính đáp ứng cho các ứng dụng trên thị trường là rất cần thiết. Để có quy trình sản xuất bất kì dạng tinh thể rắn với cấu trúc nào thì đặc tính
24
nhiệt động học của hệ đó phải được hiểu một cách rõ ràng. Những đặc điểm cần nắm rõ bao gồm:
- Số lượng các cấu trúc tinh thể có thể hình thành.
- Mối liên quan giữa độ bền của từng cấu trúc theo từng điều kiện nhiệt độ và áp suất.
- Động học quá trình chuyển đổi cấu trúc.
Như vậy, đối với một loại sản phẩm rắn trước khi đưa ra thị trường, đặc biệt là bất kì một loại dược phẩm nào, các thơng tin về những loại cấu trúc tinh thể có thể hình thành, độ bền của từng cấu trúc, quá trình chuyển đổi giữa các cấu trúc và các thơng số kết tinh để có thể đạt được cấu trúc mong muốn cần được hiểu rõ.
Đối với các dược phẩm có độ hịa tan tốt thì dạng bền vẫn ưu tiên được tạo thành với những tính chất ổn định. Tuy nhiên, nhiều dược phẩm với độ hịa tan trong nước thấp thì dạng kém bền với độ hịa tan cao hơn lại là sản phẩm có tính ứng dụng cao. Khi đó, các điều kiện kết tinh để có thể đạt được cấu trúc kém bền và cơ chế chuyển cấu trúc của dạng kém bền này phải được nghiên cứu kỹ trước khi có thể sản xuất rộng rãi và tránh được những vấn đề phát sinh khi sản phẩm đã có mặt trên thị trường. Có nhiều thơng số kết tinh (độ quá bão hòa, nhiệt độ kết tinh, tốc độ khuấy trộn, tốc độ làm lạnh, ảnh hưởng của dung môi, mầm tinh thể thêm vào, ảnh hưởng của phụ gia hay tạp chất có trong q trình kết tinh,...) có thể ảnh hưởng đến cấu trúc tinh thể hình thành. Do đó, hiện tượng đa cấu trúc trong quá trình kết tinh rất được quan tâm, đặc biệt là trong ngành công nghiệp dược phẩm, khi mà một số lượng rất lớn các chất có dược lực tồn tại hiện tượng này.